石河子大学药物合成反应论文简谈致幻剂一、致幻剂简介致幻剂是指影响人的中枢神经系统、可引起感觉和情绪上的变化、对时间和空间产生错觉、幻觉直至导致自我歪曲、妄想和思维分裂的天然或人工合成的一类精神药品。二、代表药品及其历史麦角酸二乙酰胺(LSD)是致幻剂的代表.它是麦角酸的一种衍生物，是天然麦角生物碱的一种化学成分。麦角是从麦角菌这样一种自然农作物菌中提取，一此种真菌能在某些谷物如黑麦和小麦中生存。最早记录来自早期基督教雏形的宗教仪式，1935年瑞士化学家从麦角菌中提取了麦角酸。1943年艾伯特 霍夫曼在实验室首次发现麦角酸二乙酰胺。因其是第25个麦角酸衍生物，故又称之为LSD-25。一个偶然的机会，霍夫曼意外地服用了少量LSD-25，使他经历了约两个小时的非常奇异的梦幻状态，并对这与精神病类似的表现作了具体的描述。LSD呈白色无味，其有效剂量为微克水平，以致肉眼很难察觉，因此常以其他物质掺入赋形为各种片剂、胶囊或将其水溶后滴于一片吸水纸上。LSD常以口服方式摄入，10微克就可产生明显欣快，50-200微克时便可出现幻觉。LSD 是一种很难预料的药物，使用得的感受可以从感知增强到出现一种心醉神迷的离奇幻觉，感觉歪曲常被描述为一种假性幻觉，因为体验者自己也能意识到此时的感觉是失真的;时间、空间以及体像和界限认识也产生错乱，并且伴有联觉(如听到某种声音而产生看见某种颜色的感觉)或不同感觉道融合(如光和声);多数的感觉体验都被增强，情绪变化起伏无常，对他人的反应或是冷淡或是出现偏执行为;思维奔逸，注意力不集中，近期记忆丧失，远期记忆时常浮现。源于上述作用，用药者确信他们正在经历着某种变幻莫测、无边无际的奇异体验。由于思维奔逸、各种稀奇古怪和富有想象力的念头都会出现，并且这些念头常常与死亡、转生和赋于灵魂新的肉体等相联系。这些体验是在服药后30-40分钟出现，2-3小时达高峰，12小时内作用强度起伏不定并逐渐趋于缓和。用药者需要和不要的药物作用相互之间变化是很微妙的，既没有明确的界线分清哪些会是奇妙的享受，哪些会迅速变为恐惧和离奇的幻觉或叫恶性经历。服用致幻剂的另一危害则是突发的、危险的、荒谬的强迫行为。因为在恶性经历时，用药者具有严重判断错误，常常采取某些出人意料的行动，这种行动可以发生在有人陪同时，独处时更为常见，对自己和他人都有可能造成严重的事故和意外，描述。在LSD作用期间可能出现侵犯行为，包括对他人的攻击和自残或自杀，庆幸的是这类事件较为少见。LSD还可导致诸如反射亢进、震颤、共济失调、痉挛性瘫痪等。LSD还可以间接影响植物神经系统的活动，包括瞳孔明显扩大、高热、高血糖和心动过速等表现，可使血压下降和呼吸抑制。三、毒性与成瘾致幻剂一般被认为是一类在生理上安全的化合物，其主要作用是改变使用者的意识状态，而这些效应是在对组织器官不产生毒性的剂量下发生的。到目前为止，没有证据表明经典致幻剂会对人体器官造成损害。致幻剂不会引起危及生命的心血管、肾脏或肝脏功能的改变，主要原因在于致幻剂对于介导主要生命体征的受体都没有亲和力。如前所述，与其它多数滥用的物质不同，致幻剂不产生依赖性或者成瘾，一般认为不具有强化效应，许多长期使用致幻剂的人在停用后并无渴求现象。在有良好监护条件的临床试验中，反复多次使用致幻剂是否产生不良反应仍有争议，但即使有长期的不良反应，也很微弱或无临床意义。使用致幻剂后其中的一个不良后果就是 闪回。所谓闪回就是待药效消失一段时间后，使用者在体内不存在致幻剂的情况下又体验到了致幻剂所引起的某些感觉效应。这些效应多数是视幻觉，有时可以持续数月甚至数年，而且致幻剂使用的频率与闪回的发生频率并无关系。应强调指出，如果在无人监护的环境中仅出于娱乐目的使用致幻剂，尽管致幻剂本身不会因服用过量而引起死亡，但使用者在药物控制下，确实会产生致命后果。例如因致幻剂损害了判断力而相信自己具有超能力，从而做出一些异常行为，这会造成严重后果:相信自己会飞而从楼上跳下，相信自己不怕冷而在冰柜中冻死，长时间直视太阳而导致视网膜的不可逆损害等都曾有报道。如果在一个人不知道的情况下对其施用致幻剂，则精神反应的危险会更大。在Albert Hofmann所著的LSD: my problem child中提到了两个特别的事例可作例证。苏黎世大学精神病诊所在对LSD初期的研究中所发生了一件事。那是在发现LSD后不久，人们还没有意识到开这种玩笑的危险，同事们开玩笑地把LSD暗中加进一位年轻医生的咖啡中，于是这位年轻人想要在摄氏零下20度时游跨苏黎世湖，人们不得不强行把他阻止。当LSD导致的迷醉状态表现为抑郁而不是躁狂的特点时，危险也是不一样的。在这样的LSD实验过程中，恐怖的视觉、死亡的困扰或惧怕发疯的心态都能导致严重的精神崩溃甚至自杀。这样的LSD经历就成了一种恐怖的旅行(bad trip)。有一位Olson博士的死亡，就是因为在美国军队的药物实验中，他在没有被告知的情况下就被施用了LSD，他随后从窗户上跳出去自杀了，此事引起了很大的轰动。他的家人不明白这么一位安静的、能自控的人为什么会产生这种行为。直到15年后，在关于这个实验的秘密报告被发表后，他们才知道真象，美国总统公开向家属道了歉。服用致幻剂最重要的危险显然是其精神效应，在正常人引起认知功能的改变，人格解体，会促发精神病或抑郁症的发病，有时会导致患者自杀。当然，与出于娱乐的目的服用过LSD(最常被使用的致幻剂)的人群相比，这种事例相对少见。对Pubmed进行检索发现，截至2006年7月，过去20多年中因服用LSD而引起的精神病个例报道仅有3例。尽管相对少见，这种危险仍不容忽视。尽管上世纪六十年代的致幻剂滥用热潮已经退去，但致幻剂滥用者总数仍很可观。2004年美国SAMHSA调查显示，一生中曾经服用过传统致幻剂的人群为1644万，与2003年调查数字基本持平，其中25岁以下人群占总数的64%。许多公众人物对于自身致幻剂体验的刻意夸大，直接影响到公众对于致幻剂的认识。比如一些艺术家声称致幻剂能够激发自己的创作灵感，著名的英国甲壳虫乐队声称是服用LSD之后的灵感促使他们创作出了传世名作Lucy in the Sky with Diamonds，就连1993年诺贝尔化学奖得主Kary Mullis 也声称他发明聚合酶链反应(PCR)是在服用LSD之后的灵光一现，并在其最新的自传小说心灵裸舞中对此加以肯定。这些不恰当的表述会使公众误认为致幻剂并无大害，不妨一试。尤其是对于乐于接受新鲜事物的年轻人，对此更缺乏判断力和免疫力。随着互联网的蓬勃发展，毒品销售商们似乎在以前传统的麻醉药品和精神药品的层层分销的非法销售渠道之外找到了一条更新更安全的途径。全世界成百上千的网络商店提供化学合成的致幻剂或者含致幻剂的植物以供娱乐使用。网络的特殊性使得这种隐匿的地下加工厂的铲除更为困难。许多网站提供详细的有关各类致幻剂详细的化学合成方法，个人体验，相关的医学研究资料等信息，甚至直接向会员销售各种包括致幻剂在内的违禁药品，这使得所有接触网络的普通人都成为潜在的滥用者。荷兰，美国，英国，澳大利亚等都发现许多年轻人是通过网络首次认识并接触滥用物质;根据网上资料，中国台湾，香港等地也有为数不少的狂热爱好致幻剂的年轻人利用网络互相交流信息，包括服用致幻剂之后的体验等，这种新动向值得关注。四、临床研究概况1938年Albert Hofmann合成了LSD，这是继他致力于麦角碱研究数年来合成的第25个化合物，因此称为LSD-25，以前合成的数个药物已经在临床上使用，包括methergine用于产科止血，hydergine用于治疗偏头痛。开始Hofmann是想合成一个呼吸兴奋剂，但是动物实验发现LSD-25没有呼吸兴奋作用，因此没有对此进行进一步研究。1943年在一次合成LSD-25的实验后，Hofmann有了一次不同寻常的精神体验，他认为这可能是由于实验过程中吸入或接触到了微量的LSD所致，因此于4月19日进行了著名的自体实验，证实250微克LSD确实引起了非常明显的精神效应，且持续数小时。这是人类历史上第一次发现了一种药效如此强大的能够显著改变人的意识的药物。此后，Sandoz公司向全世界许多实验室提供LSD进行研究。基于LSD在精神方面的作用，许多精神学家使用LSD进行精神辅助治疗。整个上世纪五十年代到六十年代中期，全世界发表了超过1000篇临床研究论文，涉及40000多名患者，出版了数十本书，并召开过6次有关致幻剂精神治疗的国际会议，治疗的疾病包括酒瘾，强迫症，儿童自闭症等。还有一些研究涉及晚期癌症患者，发现LSD能够减少患者镇痛药的用量，患者对死亡的恐惧明显减少，在平静中死去。然而，伴随着对致幻剂医疗用途的探索，致幻剂在特定人群中出现了以娱乐为目的的使用，尤其是五十年代西方社会嬉皮士运动的兴起，为以LSD为代表的致幻剂的滥用推波助澜。到了六十年代初，LSD的滥用波及了西方社会的各个阶层，在教会间开始流行，随之而来的是有关因在无医学监督的环境中随意使用致幻剂而死亡的报道。LSD实验还成为探索宗教和神秘体验本质的新动力。研究宗教的学者和哲学家们在讨论是否在LSD迷醉期间常被发现的宗教和神秘体验是真实的，即与自发的神秘宗教启蒙是否是一样的。在这种背景下，各国政府纷纷将LSD列为管制药，宣布持有和使用该药为非法，并不再资助此类医学研究。迫于压力，Sandoz公司也于1965年发表声明，停止提供LSD进行研究。这一系列措施的结果是科学家发现有关致幻剂的研究获得审批以及经费越来越困难，有关前述精神治疗的研究也多无定论。这样，致幻剂临床研究的热潮慢慢退去。整个七十年代初到九十年代末的30年间，仅有零星的使用致幻剂进行精神治疗的报道，也多数是LSD之外新出现而未被管制的药物，如DPT。目前，全世界仅有几个小组在进行致幻剂研究，主要分布在瑞士和美国。一篇论文发表于2006年8月期的psychopharmacology杂志上，通过在教堂是实验数据分析，约翰霍普金斯大学的Roland Griffiths发现致幻剂psilocybin单次使用能够在具有宗教信仰的人产生宗教体验，且对使用者的影响持续长达2个月。这一报道引起极大轰动，杂志主编专门邀请了4名专家对此进行评论，许多国家的媒体对此进行了报道。与此相呼应的是，2006年1月份，在瑞士Albert Hofmann的家乡举办了庆祝Hofmann 100周岁的国际会议，会上Hofmann本人及许多领域内的专家呼吁政府应考虑放开被禁锢了三十年的致幻剂人体研究，以进一步探索致幻剂用于临床精神治疗的可能性。值得注意的是，Griffiths的研究1999年就已开始，其后为获得政府相关部门的审批耗费了大量时间，使得这一研究在6年以后才最终完成并公开发表。欧美国家是否因此会将有关的政策会进行松动，仍是一个未知数。五、展望尽管致幻剂研究在过去五十年内取得了很大的进展，但仍有许多未解之谜有待研究。随着神经科学的发展，结合心理学，脑成像技术，药理学，精神病学等多学科，科学家可以进一步了解人类的认知功能、意识和知觉的生物学基础等重大基础课题，这有利于人了解人类自身，并进而探索多种神经精神疾病新的治疗方法，在这些方面，致幻剂因其独特的药理学作用，可能会是一个重要的工具。通过科学的实验设计，严格临床监督，开展致幻剂精神药理学有关的临床试验可能是未来神经精神药理学领域的一个科学高峰。当然，政府的相关政策会直接影响到这个领域的发展。同样，致幻剂的基础研究也仍有许多余地。因为LSD在人体能够引起精神病样症状，科学家将大鼠的LSD辨别作为一个筛选抗精神病药物的动物模型，认为能够拮抗LSD辨别刺激的药物可能具有抗精神病的潜力。这一假设以及随后多年的研究使得数个药物走上临床，最著名的当属非典型抗精神病药物利培酮。现在，致幻剂DOI引起的小鼠甩头反应已经成为筛选抗精神病药物的公认模型。中国的致幻剂研究几乎一片空白，主要原因可能在于致幻剂不是中国传统