内蒙古农业大学教案【动物医学专业】周 次第89 周， 年 月 日章 节名 称第十章 肝功能不全hepatic insufficiency授课方式理论课（）；实践课（）；实习（）教学时数3 教学目的及要求1要求学生明确肝功能不全的概念及其分类；2要求学生掌握肝功能不全的发生原因、发生机理、对机体的主要影响；3要求学生掌握肝性脑病的发生机理及对机体的主要影响。教学 主 要内容时间分配1肝功能不全的概念和分类；2肝功能不全的发生原因、发生机理、对机体的主要影响（肝性脑病、肝性水肿等）。0.52.5教学重点与难点教学重点是：1肝功能不全的概念；2肝功能不全的发生机理。教学难点是：肝功能不全的概念及其发生机理。教学手段1采用启发式和互动式的教学方法，注意联系肝脏的解剖、生理问题，循序渐进、深入浅出地讲明肝功能不全的概念及发生机理；2利用教学课件，并结合实验教学录像中动物肝功能不全的表现，分析其发生机理等，帮助学生掌握本章重点和化解难点。思考题1何谓肝功能不全，简述肝功能不全对机体的主要影响。2请你结合生理学、病理生理学的知识，谈一谈肝性脑病的发生机理及治疗原则。参考资料1陈怀涛、许乐仁主编，马学恩、赵德明、潘耀谦、郑世民、龙塔副主编兽医病理学，北京：中国农业出版社，2005：5185212陈主初主编，王树人副主编病理生理学北京：人民卫生出版社，2002：3373643Martha J.Miller. Pathophysiology, principle of disease. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1983:45546第十章 肝功能不全 hepatic insufficiency肝脏具有多种生理机能：例如物质代谢功能（如糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢）、合成分泌功能（如合成分泌白蛋白，胆汁，细胞因子，凝血因子，某些抗凝物质，某些激素如血管紧张素原、EPO）、生物转化功能（如药物代谢、解毒）、免疫调节功能(如枯否氏细胞Kupffer cell，抗原提呈，将非特异性免疫和特异性免疫联系起来)，据估计其机能至少有500多种以上；同时肝脏也具有强大的适应代偿能力和再生能力。只有当病因的损伤作用超过肝脏的适应代偿能力时，才会发生肝功能不全，而且会对机体造成多方面的影响。一、概念和分类各种致病因素使肝实质细胞（肝细胞）和肝非实质细胞（如窦状隙内皮细胞、枯否氏细胞、贮脂细胞等）发生严重损害，引起明显的物质代谢、合成分泌、生物转化和免疫调节功能障碍，机体发生水肿、黄疸、出血、继发感染、肝性脑病等一系列症状。这一病理过程称为肝功能不全（hepatic insufficiency）。肝功能不全的晚期可发展为肝功能衰竭(hepatic failure)。按病情经过可分为急性肝功能不全和慢性肝功能不全。二、原因（一）感染：细菌（沙门氏菌、坏死杆菌、化脓菌、钩端螺旋体），病毒（犬传染性肝炎病毒、鸡包涵体肝炎病毒、雏鸭肝炎病毒），霉菌（黄曲霉、烟曲霉），寄生虫（猪蛔虫幼虫、肝片形吸虫的幼虫、组织滴虫、血吸虫卵）感染等，都能损伤肝脏。肝片形吸虫的生活史：肝片形吸虫的成虫寄生在牛羊胆管内卵 外界毛蚴进入椎实螺体内（中间宿主）胞蚴、雷蚴、尾蚴囊蚴附在水生植物上牛羊采食受到感染肠内逸出童虫穿过肠壁进入腹腔进入肝在肝内进入肝管发育为成虫。（二）中毒：外源性毒物如四氯化碳、氯仿、黄曲霉毒素；内源性毒物如腐胺（鸟氨酸脱羧生成）、尸胺（赖氨酸脱羧生成）、酚类。（三）血液循环障碍：右心心功能不全，可引起肝淤血、缺氧，肝细胞变性、坏死、结缔组织增生，甚至发生淤血性肝硬变（cirrhosis of liver）。（四）胆通阻塞：胆道阻塞致胆汁淤积，肝细胞淤胆、坏死而发生胆汁性肝硬变（biliary cirrhosis）。（五）肝细胞广泛性严重变性：如严重的脂肪变性引起的脂肪肝。（六）肝脏肿瘤：如见于牛、马、羊、猪、鸭的肝癌。三、对机体的主要影响（一）物质代谢和蛋白质合成1低糖血症：肝细胞损伤使肝内糖原储备减少；肝细胞滑面内质网膜上葡萄糖-6-磷酸酶减少（葡萄糖-6-磷酸酶使葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖），使肝糖原不能水解为葡萄糖而进入血液。结果造成低糖血症。2低白蛋白血症：肝细胞损伤使合成白蛋白减少；此时A/G比降低。3低钾血症：肝功不全对醛固酮灭活作用减弱（保Na+排K+）；腹水形成， 有效循环血量减少 通过肾素-血管紧张素系统作用导致醛固酮分泌增多。醛固酮过多可使钾排出过多。4低钠血症：肝对ADH灭活作用减弱 水潴留；腹水形成 有效循环血量减少，经容量感受器 ADH分泌增多 尿量减少，水潴留。水潴留引起稀释性低钠血症。（二）胆汁分泌和排泄胆汁分泌和排泄障碍导致高胆红素血症（hyperbilirubinemia），引起黄疸。胆汁排泄障碍可导致肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis），引发肝细胞变性、坏死。（三）凝血与纤溶肝脏几乎合成全部凝血因子（因子IV即钙离子除外）；肝脏可清除多种激活的凝血因子（如IXa、Xa、Xla）；肝脏制造纤溶酶原；肝脏可清除纤溶酶原激活物。故肝功能不全可引起凝血与纤维蛋白溶解障碍，发生出血和出血倾向。（四）生物转化（药物代谢、激素灭活、内源性毒物转化）药物代谢障碍：使药物在血液中的半衰期（half-life）延长。激素灭活（如醛固酮、ADH、胰岛素）障碍。内源性有毒物质（如胺、氨）转化障碍。（五）免疫功能正常时门静脉中细菌的99%被肝脏枯否氏细胞吞噬，且枯否氏细胞还能有效清除肠道内来的G-菌释放的内毒素。肝功能不全时可引起肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia）、菌血症和细菌感染。轻者导致肝细胞损伤、炎性细胞浸润，重者引起肝严重坏死、肝硬化、急性肝功能衰竭。（六）血清酶肝细胞内酶的含量极丰富。肝脏受损可引起血清酶的改变。通过临床检测血清酶的变化，有助于判断肝细胞的损害程度或胆道系统的阻塞情况。1有些血清酶含量升高在肝细胞内合成并参与代谢的酶，当肝细胞变性、坏死时可释放入血，使血清中含量升高。如GPT（glutamic-pyruvic transaminase，谷丙转氨酶）、GOT（glutamic-oxaloacetic transaminase，谷草转氨酶）、LDH（lactate dehydrogenase，乳酸脱氢酶）、SD（sorbite dehydrogenase，山梨醇脱氢酶）。而AKP（alkaline phosphatase，碱性磷酸酶）在胆道阻塞时逆流入血，同时肝细胞合成也增多，造成血清中含量升高；类似情况还有GGT（-glutamyltransferase，-谷氨酰转移酶）、LAP（leucine aminopeptidase，亮氨酸氨基肽酶）等。2有些血清酶含量降低胆碱酯酶（choline esterase，ChE）在肝细胞内合成后释放入血，因肝细胞受损此酶在血清中含量降低。（七）肝性水肿（hepatic edema）严重肝功能不全，特别是肝硬变时，发生全身性水肿，同时伴有大量的腹水（ascites）形成。这一病理过程称为肝性水肿。发生机理1低白蛋白血症导致血浆胶渗压降低；2肝对醛固酮、ADH灭活作用减弱，引发水、钠潴留；3肝硬变致门静脉高压，腹腔器官毛细血管内血压升高；4肝硬变时淋巴液淤积可通过肝被膜渗入腹腔内。（八）肝性脑病（hepatic encephalopathy）肝功能不全时不能有效地清除血液中的有毒代谢产物，使其进入体循环和中枢神经系统，动物出现一系列以神经症状为主要表现的综合征，称为肝性脑病。肝性脑病的最后阶段可引起肝性昏迷（hepatic coma）。发病机理1氨中毒学说（ammonia intoxication hypothesis）肝功能不全时，肝内鸟氨酸循环发生障碍，使氨的清除不足；同时消化道淤血、水肿，饲料消化、吸收、排空障碍，使氨生成增多。结果造成血氨水平升高。增高的血氨通过血脑屏障可进入脑组织。 氨干扰脑组织的能量代谢：NH3+-酮戊二酸 谷氨酸+ N H3 谷氨酰胺干扰三羧酸循环消耗能量这样使脑细胞内ATP生成减少。 脑内神经介质发生改变：脑氨增多可能使脑内兴奋性神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱等）减少，抑制性神经递质（-氨基丁酸、谷氨酰胺等）增多。 氨对神经细胞膜的抑制作用：氨可干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，从而干扰兴奋性和神经传导的活动。2假性神经递质学说（false neurotransmitter hypothesis）肝功能不全时，肠内产生的胺类（如酪胺、苯乙胺）在肝内得不到分解清除，通过体循环进入中枢神经系统。这些胺类在脑细胞非特异性-羟化酶作用下被羟化，生成羟苯乙醇胺（鳞胺，octopamine）和苯乙醇胺（phenylethanolamine），在化学结构上，与真性神经递质去甲肾上腺素、多巴胺相似。但它们传递信息的生理功能很弱，故称为假性神经递质。假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，取代真性神经递质，使网状结构上行激动系统功能失常，因而发生意识障碍、昏迷。 肠道细菌脱羧酶 -羟化酶 HO CH2CHNH2COOH 酪胺 HO CHCH2NH2酪氨酸（对羟苯丙氨酸） 羟苯乙醇胺（假）OH 肠道细菌脱羧酶 -羟化酶 CH2CHNH2COOH 苯乙胺 CHCH2NH2 OH 苯丙氨酸 苯乙醇胺（假）HO HOHO CHCH2NH2 HO CHCH2NH2 OH 去甲肾上腺素（真） 多巴胺 （真） 3血浆氨基酸失衡学说 （amino acid imbalances hypothesis）肝功能不全时对胰岛素的灭活作用减弱，形成高胰岛素血症，过多的胰岛素可增强骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸（BCAA, branched chain amino acid，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，均不带有苯环）的摄取和分解，故血浆中BCAA水平下降。而芳香族氨基酸（AAA, aryl amino acid, 如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸）的分解代谢只能在肝内进行，故肝功能不全时血浆AAA