难治性哮喘的定义、诊断及治疗Tags:, , ,1哮喘(Asthma)的定义GINA2006版达成的共识是：哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。由 许多种炎症、结构细胞和细胞组分参与发病机制。与慢性炎症相关的气道高反应性可导致 气道广泛、多变的可逆性梗阻，这种梗阻可白行或通过治疗缓解。临床表现为反复喘息、 气促、胸闷和咳嗽。这种发作尤其在清晨或夜间为重。但难治性哮喘(difficul t-t o-treat asthma，DTA)的定义及诊断标准，至今尚未完全统一。 哮喘本身就难治，我国古代中医 早就指出它是顽疾。医学发展至今也仍认为该病是能但并非易控制的，并难以(或不能)根 治。2006版GINA诊治哮喘的目标，也只是控制哮喘。通过规范诊治来达到哮喘的长期控制。 我国学者认为儿童哮喘可以争取达到临床痊愈。GOAL的研究结果显示，哮喘是可以控制的, 按照为期1年的研究所示，完全控制+良好控制可达80左右。但也仍有一部分至今医学水 平仍不能达到控制标准的哮喘，该部分属DTA。咳喘是一种综合征，可由多种原因引成。诊断、鉴别诊断及给予相应的治疗本身就不易，达什么情况称难治，认识不同。英国胸科 协会(BTS)认为，每日吸人丙酸倍氯米松(BDP)或布地奈德(BUD)800 ug,或氟替卡松 (FP)500 ug,不管临床有无症状，只要每天须要这样量的吸人型糖皮质激素者，就称DTA。 而欧洲呼吸协会则认为：儿童每日吸入800 ug、成人每日吸人2000 ug的BDP，或是相 当剂量的其它吸人型糖皮质激素(ICS )而仍有频繁症状、须要用营救性的支气管扩张剂每周 在3次以上者为DTA。因为定义或称诊断标准的不全相同，DTA的患病率亦高低不同，有报 导DTA占哮喘的5%、有的则10%、甚至高达15%。2006版GINA对DTA的定义是：经第4 级治疗(即大剂量ICS+吸人型长效B2-受体激动剂LABA的联合治疗)仍要加另一种控制药 如缓释茶碱或白三烯调节剂，症状仍未得到适当控制者(即第4级药物正规治疗仍出现2级轻度或3级中度症状者）称DTA。美国胸科协会（ATS）认为DTA由严重哮喘引起。现认为按规 范治疗不能控制即是DTA。 2诊断DTA的诊断目前是以激素治疗后临床反应作为主要指 标，至今还没有一项特异性的实验室指标可提供应用oATS认为DTA由严重哮喘引起，诊断 标准是：一条主要标准加二条次要标准即可诊断。主要标准是：（1）连续或接近连续的（每 年250%的时间）用口服皮质激素；（2）需用大剂量的ICS治疗（儿童BDP、BUD800 ug, FP500 ug；成人BDP2000 ug,BUD1600 ug,FP1000 ug）。而治疗后症状仍维持在轻到 中度哮喘状态。次要标准有7条，它们是：（1）每日要添加另外的控制药（如LABA、茶碱或白三烯调节剂等）；（2）每日或接近每日需应用短效B2-受体激动剂（SABA）； （3）持续性气 道阻塞（FEVl80%预计值、最大呼气流速PEF的变异率30%）； （4）每年因哮喘发作而采 用急救措施次数1次；（5）每年用3次或3次以上的口服糖皮质激素冲击治疗；（6）在减少 口服或吸人糖皮质激素量的25%时，病情会加重；（7）既往有过接近威胁生命的发作史。在GINA2006版中，有关什么是DTA的章节指出:约有5%儿童哮喘，尽管给大剂量的ICS（BDP 800 ug/d,或其他等效激素）结合其它哮喘药物仍不能控制的哮喘，被认为是DTAo指出分 二类：（1）难以控制的喘与哮喘的严重性无关；难以控制的喘与哮喘的严重性相关。实 际上前者首先要考虑哮喘的诊断是否正确。在婴幼儿及小年龄组儿童中，由非哮喘引起的及喉软骨发育不良症。表1非辱喘原因引起的儿童喘息和咳嗽苇虑可能怖離病进0后或唱吐后喀息.嗯气/呼噪的端鸣件看吧固难 吸气/呼吸时喈唯反规的严血的呼吸道感染帥rr解巴结艸丈胃聽诅反扳或掘人吒裁独窄或纵編肿魏 免疫缺陥济毛爪动综台征闭塞性毛细支气營炎喘息原因很多，注意鉴别。见表1。 表1以外最常见的非哮喘引起的难治性喘有气道异物实验室检查项目GINA内采纳的除肺功能及支气管激发试验测定气道高反应程度外，认为能 反映儿童哮喘气道炎症的检测指标有三项：（1）诱导痰中嗜酸性粒细胞（EC ）增高有关，但 也有一部分患者非嗜酸性粒细胞增多，称非嗜酸性细胞哮喘。正常儿童诱导痰中EC在 0.3%1.8%。1.8%表示增高。DTA者诱导痰中有大量中性粒细胞。（2）测定呼出气体 N0,认为它的升高与气道炎症、过敏体质及气道高反应水平相关，其影响因素很多如呼气 流速、饮食、吸烟（儿童的被动吸烟）等，它与疾病严重度的相关性报道不一致、有争议。 对DTA的诊断也非决定性检查。（3）呼出气体的凝结物是最近刚发现的用于哮喘炎症检测 方法，其优点是小年龄组即能检测、成功率高、安全性好，但仪器设备、操作、费用、时 间皆有较高要求。对DTA的诊断还无定性价值。 所以至今DTA的诊断还是靠临床。如有 持续的日间或夜间咳嗽；须频繁地使用SABA（每24h大于4喷）；每年有2次的严重发作； 有肺功能低下者，即须考虑DTA的诊断。 儿童DTA的临床类型有4类：（1）急性重症哮喘； （3）脆性哮喘；（3）致死性哮喘；（4）慢性DTA。 2.1急性重症哮喘即以往的哮喘持续状态 （持续在24h以上），现不强调喘了多长时间。只要在规范治疗下、喘息等症状仍不缓解， 时间不一定很长即是。临床特征：焦虑、阵阵烦躁、强迫体位呈端坐呼吸、可大汗淋漓、 说话不成句。体征有呼气延长、三凹征、如喘鸣音不响则表示痉挛或分泌物堵塞严重，是 濒死的表现，比喘鸣音响者更为严重。血气分析有低氧血症及二氧化碳潴留。 2.2脆性 哮喘是一类相对罕见的、严重的、发病凶险的哮喘。由于其症状与其他哮喘的表现有很大 差异，1977年提出此为一种特定类型的哮喘。脆性（britte）意思是病情变化快（干脆）病情 重（脆弱）二方面的内容。它又分为2种。2.2.1 I型脆性哮喘临床特征通常以患者对常 规哮喘治疗的反应性和每日PEF变异率作为指标进行判断。吸足量ICS+LABA；足量的全身 使用糖皮质激素和反复吸人SABA,病情仍不能控制，症状依然反复发作，PEF变异率持续 增高，诊断I型脆性哮喘除症状外，必须具备以下二个指标：每日的PEF变异率在40% 以上；每周或每月PEF变异率40%的天数要超过一半（即每周要超过4d，每个月要超过 16d）。这二点是诊断依据，也是临床特征。I型脆性哮喘女性男性，约4:1,年龄通常在 1555岁。2.2.2 II型脆性哮喘II脆性哮喘的的临床特征为突然发生严重哮喘的发作， 在哮喘控制良好症状平稳情况下，在数分钟内突然急性发作，病情可重到危及生命； 发作期间有意识障碍或意识丧失。但此型哮喘发病虽然可很凶猛，但病情缓解好转也可很 快。男女比例无特殊。 根据以上分型和诊断指标，峰流速的测定检测及计算其变异率是 非常重要的。危重度哮喘并不都符合脆性哮喘的诊断标准，而脆性哮喘皆是危重度哮喘。2.3致死性哮喘致死性哮喘是指可导致死亡的极其严重的哮喘。可见于已明确为中度或 重度哮喘患者某次急性发作时，但也有可发生在轻度或甚至从来未诊断有哮喘的患者。临 床表现一般有上述重症哮喘的表现外，还存在有需要气管插管的呼吸衰竭；有呼吸性 酸中毒；病史中有在长期口服皮质激素仍因哮喘发作住院史2次以上；有过哮喘并发 症如纵隔气肿或气胸；病史中病情恶化进展速度存在明显个体差异，临床分2种类型。2.3. 1致死性哮喘I型（缓发持续型）占致死性哮喘70%，常有哮喘控制很差病史，对常 规治疗效果不佳，长时间处于哮喘状态不能缓解，或低感知呈现自觉症状不重，耐受性强， 导致患儿家长和医师低估病情严重性B2-受体激动剂的反应差，须大剂量静脉注射糖皮 质激素，治疗的反应也较缓慢。往往须较长时间的机械通气或肺泡灌洗。 2.3.2致死性 哮喘II型（特发激进型）较少见，发作前，哮喘症状似乎轻微，由于气道高反应引起支气管 痉挛重，症状发生数小时，甚至仅数分钟就很快恶化到呼吸停止。此类患者气道炎症不明 显，所以支气管扩张剂效果良好，支气管痉挛可较快缓解。即使使用机械通气，在短期（1 2d）内即能拔管。2.4难治性哮喘的诊断首先要明确患儿是否确定是支气管哮喘；所表 现的严重症状是否能得到合理的解释；治疗情况；有无与哮喘密切相关疾病情况；先从常 见的原因着手调查，再调查少见的有无皮质激素抵抗等，以证实或否定是否是哮喘，是否 属难治，诊断步骤如下。 2.4.1 详细了解病吏，明确是否确实是支气管哮喘，寻找诊断 依据，并使临床所表现的严重症状，得到合理的解答。许多家长不愿意承认孩子有哮喘， 往往说以往只有肺炎、支气管炎，或说感冒后喉部有痰，呼噜噜。看以往病史记录，寻找 病史中有无喘鸣音或哮鸣音记录非常重要，不少病史，已多次记录肺部听诊闻喘鸣、哮鸣 但仍反反复复诊断喘支、喘肺。延误诊断导致抗炎治疗的延误，反反复复行抗生素的抗感 染，而未抗炎症治疗，导致哮喘的“难治”在目前是较常见的。也要想到，在以往“无明 确哮喘史”或只有轻的“咳嗽感冒”，患儿可以以重症“难治”来就诊。另外要注意有无 精神因素、心理原因，这种难治性哮喘，不解决心理因素，按常规治疗确实非常难治。 2.4.2 详细了解以往治疗情况，特别注意用什么方法来解痉，有无反复长期应用B2-受体激动剂 的病史；是否得到抗炎治疗。家长及以往医生是否知道及接受全球统一的哮喘防治方案？ 是每次发病给静点抗生素、地塞米松、氨茶碱，还是在缓解期给予抗炎治疗?家长是否愿意 接受?现在很多家长甚至是医生有激素恐惧症是不罕见的，结果导致激素应用不规范（应用 不及时，用量不足，表现起始剂量就不足，时间不够，太早减量，太快停用等）延误治疗时 机，使哮喘反反复复得到控制迁延成“难治”，有此病史诊断成立。 2.4.3 如果已及时 诊断，也已及时给予抗炎治疗，就须检查治疗是否到位，特别是吸入疗法，操作是否正确 药物是否真的吸人，如找到原因则诊断就明确。 2.5 在病史分析中有些症状很难用哮喘 单一来解释时，须作必要的实验室检查以助诊断及鉴别诊断。 2.5.1 如患儿咳嗽“喘” 以早晨起床为主或入睡体位改变时咳，呈阵发性很重，有呼呼“喘”，痰不易排出，但半 夜不咳，早上咳后可半天、一天不咳。而病史记录中却只有干罗音，呼吸音粗，这种病史 不符合哮喘的咳嗽，哮喘的咳嗽先以夜咳喘为先，往往先半夜咳有点喘而不是晨起或体位 改变时咳。也不会久咳几个月，医生始终未能闻及喘鸣，此时应该想到有无鼻窦炎，应该 作有关检查，请五官科会诊，摄X线片，最好作鼻窦位CT可明显诊断。咽后壁有无滤泡增 生是一重要体征，如能见咽后壁滤泡肿大排列似鹅卵石征，则是一特征性体征、有助诊断 但并非所有的副鼻窦炎患儿皆 100有此症。副鼻窦位压痛体征在儿童亦较少见 2.5.2 病 史中有夜间腹痛及哮喘发作，有上脘区胃部不适胸骨后隐痛又有长期应用氨茶碱或口服皮 质激素史者，要高度注意有无胃食道反流（GERO）。诊断胃食道反流的依据如下。（1）有典型 的GERD症状：上腹灼热，胸骨后疼痛，夜腹痛，喘等。（2）诊断性治疗：用质子泵抑制剂 试验，如奥美拉唑10mgX7g，患儿症状明显减轻或消失，提示有明显的酸相关疾病，有助 GERD的诊断。有可能最好作钡餐，以除外胃十二指肠球部溃疡则更妥。胃镜检查：可发 现食道黏膜充血、糜烂或溃疡等病理改变。（4）动力诊断依据：根据食管24hpH监测的有关 参数测算胃酸反流计分，15分为阴性。1550分为轻度GERD，51100分为中度，大于 100分为重度。4项诊断依据中具备1、2项。可临床诊断为GERD；具备1、3或1、4项则 可确诊为GEED。在儿科中，病史的详细讯问，必要时诊断性治疗，比做胃镜及食逾H监测 更为重要，也更实用。有条件则作食