2021年咳嗽在支气管哮喘中的发生和评估（全文）摘要支气管哮喘（哮喘）作为呼吸病学临床常见疾病，随着认识的不断深入 逐渐意识到除去喘息、胸闷等典型症状，咳嗽堤哮喘一个不容忽视 的临床症状，甚至有时咳嗽的诊治水平能决定哮喘诊治的成败。因此 本文就咳嗽在哮喘的发生和评估进行文献回顾和总结，为下一步临 床诊治和科学硏究提供帮助。支气管哮喘（哮喘）是一种临床病程和表现复杂的综合征，目前全球约 有3亿人患有哮喘1。自上世纪中期随着全球工业化进程哮喘的发病 率逐年上升。哮喘的临床典型症状以气短、胸闷、喘息和咳嗽为主要 表现，目前临床用于评估哮喘的手段如哮喘控制评分反应的是哮喘患 者喘息、胸闷症状，即通过评估患者喘息、胸闷的症状来判断哮喘控 制水平，可见在临床工作中咳嗽在哮喘患者病程、发病中的价值并没 有被重视，也就是说对于哮喘患者咳嗽在疾病临床中的意义往往被我 们忽视。但是，近年来国内外相关大型流调硏究结果显示，哮喘患者 的咳嗽是临床诸多症状中最麻烦和棘手的问题，而且表现出慢性咳嗽、 咳痰的哮喘患者往往提示患者病情较重、预后差2,3。因此，咳嗽是 哮喘诊治过程中一个不容忽视的临床及科硏问题。1哮喘咳嗽的常见原因在临床工作中有些哮喘患者使用抗炎治疗后，即使喘息、胸闷等症状 被控制，但仍表现出一个长期、慢性咳嗽症状，这往往与很多重症哮 喘患者支气管上皮过度表达辣椒素相关电离子通道受体有关，即咳嗽 高敏感综合征(cough hypersensitivity syndrome ，CHS)。另一常见 原因，即咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma ，CVA)又称为咳嗽 性哮喘，其唯一或主要临床表现为多发生在夜间或凌晨的慢性咳嗽； 以刺激性咳嗽最常见；无明显呼吸困难或喘息不适，但气道高反应性 (airway hyper reactivity ，AHR)阳性。1979 年 Corrao 等4最早在 硏究慢性咳嗽时发现有部分慢性咳嗽患者支气管激发试验阳性，使用 支气管舒张剂治疗有效，因此将这些患者定义为变异型哮喘，是一种 非典型哮喘。这部分患者既往常被误诊为支气管炎。近年来CVA引起 了国内外许多学者的重视，在我国引起慢性咳嗽的病因中居第2位。这类慢性咳嗽患者往往缺乏肺部阳性体征；抗生素治疗无效，以 AHR可逆气流受限、气道慢性非特异性炎症、对支气管扩张剂及糖皮 质激素有效为特征；如不及时治疗约有1/3患者会进展为典型哮喘 ；CVA占哮喘28%7。第三类常见原因即哮喘合并过敏性鼻炎和 慢性鼻-鼻窦炎，合并有过敏性鼻炎和/或慢性鼻-鼻窦炎的哮喘患者， 因鼻腔分泌物倒流咽部或引起咽部咳嗽敏感性增高等原因使哮喘患者 长期表现为慢性咳嗽8，即上呼吸道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome ,UACS）。值得注意的是过敏性鼻炎和慢性鼻-鼻窦 炎往往被认为是哮喘发展的潜在危险因素，慢性鼻-鼻窦炎还是重症哮 喘的危险因子9。2 CHS的发生和评估CHS是所有慢性咳嗽患者的共同特征，引起慢性咳嗽的各种病因可看 作为CHS的不同临床表型或触发因素，CHS主要表现为慢性刺激性 干咳周），对一种或多种咳嗽激发物如冷空气、讲话及气味等敏感， 咽喉部存在咳嗽冲动，并严重影响患者生活质量，其中咳嗽敏感性增 高堤CHS最主要的特征10。评估CHS的工具分为主观评估和客观评估10，咳嗽症状积分、咳嗽 生活质量评估和莱切斯特咳嗽量表是目前主要的主观评估方法，优点 在于能量化反映咳嗽患者咳嗽的严重程度或对患者生活质量影响的评 价，在咳嗽硏究和临床工作中做出了显著贡献，其缺点是不能有效反 映患者咳嗽敏感性。客观的评估方式是我们较为熟悉的辣椒素、柠檬 酸等化学刺激法和机械刺激法，机械刺激法有气道压迫试验、气管牵 张试验和气管音叉试验。其中化学刺激法有标准的测量方法，安全、 重复性好、不良反应少是其显著优点，但其测定结果变异范围大，难 于确定阳性判断标准；机械刺激法操作简单但敏感性低，阳性率低。作为咳嗽的评估目前硏究得到认可的主要有辣椒素咳嗽敏感性试验和Hull 气道反流问卷(hull airway reflux questionnaire ，HARQ)评分 量表，两者均可检测咳嗽敏感性，但意义有所差别。辣椒素咳嗽激发 试验主要体现为估测咳嗽感受器的兴奋性，代表咳嗽的易感性，并不 反映咳嗽真正发生的频率和强度。HARQ可作为确定有无气道反流或 咳嗽高敏感性的诊断性工具，主要评估饮食、体位、语言、睡眠、伴 随的咽喉部和消化道症状等因素在咳嗽诱发中的作用和地位，能较准 确测量患者主观感觉到的咳嗽实际受影响程度。HARQ能有效评估区 分CHS且具有良好的重复性和治疗反应性，具备作为CHS评估工具的条件。两者存在一定相关性，但相关程度不大，可相互补充，却不 能相互替代。3 CVA的发生和评估3.1 CVA与典型哮喘异同CVA是以咳嗽为主要表现的非典型哮喘，CVA的病理生理学特征与典 型哮喘有许多相似，如特应性、一定程度的气道重塑、嗜酸粒细胞性 气道炎症及AHR，但是不表现为喘息症状。目前对于 CVA的发病机 制尚未有明确的认识，但学者认为与典型哮喘发病机制较为相同。而其他方面的因素还在于：(1)气道病理发生改变，由于病毒的出现，感染导致机体损伤，增加了胆碱神经敏感性，气道在受到刺激后会增加 支气管平滑肌的反射，导致咳嗽反射。（2）肺炎支原体是导致哮喘急性 发作的主要病原体，且肺炎支原体感染会生成特异性抗体，并释放大 量化学介质，导致气道炎症使患者不断加重，并难以治愈。（3）CVA患 者喘息时需要的乙酰胆碱浓度，相比典型哮喘患者浓度较高，因此出 现喘息的阈值增高，导致气道出现高反应性程度低于典型哮喘11。3.2 CVA的评估CVA病理生理特征决定了 CVA诊断手段和治疗原则与典型哮喘相似。 早期检测肺功能并注意询问病史中与特应原、症状的昼夜节律性和季 节性相关的特点，通过支气管激发试验、支气管舒张剂治疗反应等方 法结合气道嗜酸粒细胞炎症标志物或呼出气一氧化氮（fraction of exhaled nitric oxide ，FeNO），有助于 CVA 的评估。3.2.1 AHR指气道对多种刺激因素呈现的高度敏感状态，是哮喘的一个重要特征， 是CVA患者进行疾病治疗的重要指标。CVA患者肺功能下降程度不 如典型哮喘明显，大部分患者肺通气功能完全正常，而气道反应性的 测定和支气管舒张试验是筛查和诊断 CVA的重要手段12。吸入糖皮 质激素的早期充分治疗可以有效降低 AHR，并抑制CVA患者的气道 炎症。3.2.2 FeNO通过无创性炎症标志物来有效评估哮喘病情严重程度及调整治疗方案 是哮喘治疗及管理的重要环节13。1991年Lars Gustafsson首次报 道从人呼出气中检测出一氧化氮。2006年全球哮喘防治创议(Global INitiative for Asthma ，GINA)14指南指出：FeNO 可作为哮喘气道 炎症的无创标志物。2017年GINA15首次对FeNO在哮喘诊治中的 价值进行了基于询证医学的评价及推荐，而2018年GINA16再次明 确把高水平FeNO作为哮喘诊断的支持性证据及吸入糖皮质激素治疗 反应性的重要的预测指标。作为一种无创和简便的临床检查手段逐渐 成为临床医师的硏究热点。2017年Karrasch等17发表于Thorax 杂志的一篇系统评价结果提示FeNO作为检测手段，其特异性高于敏 感性，表明了诊断哮喘的辅助手段除了支气管舒张试验和支气管激发 试验以外，FeNO也可作为其诊断的一种方式并有助于诊断准确性的 提高。Ricciardolo等18从病理生理学的角度分析了 FeNO在哮喘 中的意义，作为异质性疾病，可通过包括 FeNO在内的特定生物标志 物区别哮喘表型/内型的差异，并有助于预测哮喘人群选择治疗的反 应。Schneider等19和Gruffydd-Jones等20都在各自的硏究中提 到FeNO的检测有助于诊断哮喘，特别是嗜酸粒细胞性哮喘。国内外多项硏究发现，FeNO的检测结果升高的同时多伴随有呼气流量峰值 第1秒用力呼气容积以及FVC降低，当患者有哮喘相关临床症状时， 如同时FeNO指标在50 ppb以上时多可诊断为哮喘。3.2.3 诱导痰细胞学分析诱导痰细胞学行痰细胞分类和痰内可溶性物质检测，反映气道分泌物 的情况。而作为一种非侵入性的、可靠的检测方法诱导痰细胞学计数 不仅可用于评估CVA患者气道炎症的存在、类型和程度，更能识别出 有可能对靶向治疗作出反应的患者群体（如吸入激素治疗等），指导抗 炎治疗，协助临床管理。咳嗽变异型哮喘患者因其没有典型哮喘的临 床表现（如喘息或哮鸣音），很难做出正确诊断，常常被漏诊或误诊为 呼吸道感染性疾病，越来越多的硏究表明诱导痰可以为 CVA提供诊断 方向、指导治疗。Yoo等21硏究中观察到96.0%的CVA患者有嗜酸 粒细胞增高,Yoo等21在他们的硏究中也发现了 87.5%的重症CVA 患者有嗜酸粒细胞增高。诱导痰中嗜酸粒细胞的变化可预测CVA发展 成典型哮喘22。许多学者认为诱导痰细胞学测定在不明原因的慢性 咳嗽，排除其他原因时，痰嗜酸粒细胞计数超过2.5%，有助于CVA诊断23。4哮喘合并过敏性鼻炎和慢性鼻-鼻窦炎的发生过敏性鼻炎-哮喘综合征属跨学科类疾病，哮喘合并过敏性鼻炎呼吸道 炎症的一致性和相关性硏究已受到国内外学者的高度重视，近年来硏 究表明，70%90%的哮喘病患者伴有过敏性鼻炎；40%50%的过 敏性鼻炎患者伴发哮喘，过敏性鼻炎不仅可以引发哮喘，也常使哮喘 难以控制和管理24。世界变态反应组织于2004年正式提出了过敏 性鼻炎-哮喘综合征这一新的医学诊断术语25。过敏性鼻炎-哮喘综 合征分为3个阶段：（1）过敏性鼻炎无支气管高反应或哮喘；（2）过敏 性鼻炎有支气管高反应，但无哮喘。（3）过敏性鼻炎伴有哮喘。3个阶 段可能只是反映综合征的不同严重程度。过敏性鼻炎与CVA和哮喘之 间存在着交叉重叠关系，见图1。ARCVABASBL CVA、呃、BA三三=铲注：AR为过敏性鼻炎；CVA为咳嗽变异性哮喘；BA为哮喘；CARAS为过敏性鼻炎哮喘综合征图1 CVA、AR、BA三者之间的关系慢性鼻-鼻窦炎其临床症状主要表现为长期的鼻塞、流脓涕以及头部和 鼻窦部的闷痛感，由于长期的炎症刺激可导致患者鼻腔内正常的解剖 结构改变，异常新生物以及肥大的鼻甲可阻滞药物作用于病变部位， 同时也有利于致病菌的局部播散，部分患者在患病后会伴发一定程度 的嗅觉减退。因此作为一种常见的疾病，其对人们的生活质量造成了 严重的威胁。病因主要归纳为3大类：宿主的系统性因素（变态反应、 先天性黏液纤毛功能障碍、免疫功能低下和神经内分泌性失调）、局部性因素（获得性黏液纤毛功能障碍、鼻内结构异常和增生物）和环境性 因素（病原微生物、环境污染物、药物和创伤）。而这些因素与哮喘的 诱发也有着紧密的联系。鼻-鼻窦炎主要表现为鼻腔及鼻窦黏膜的炎 症，以鼻黏膜嗜酸粒细胞或中性粒细胞浸润增多为主，哮喘以嗜酸粒 细胞增多或中粒细胞增多为主要表现26。两者的统一性表现在炎症 的连续性和呼吸道的整体性27,28,29。哮喘合并过敏性鼻炎和慢性鼻-鼻窦炎评估：过敏性鼻炎和慢性鼻-鼻 窦炎患者因鼻腔、鼻窦、咽部炎症状态下分泌物从鼻腔、咽部倒流入 喉部甚至进入气道，刺激分布于鼻、咽、喉部咳嗽感受器引起咳嗽， 即UACS30 , UACS非常容易漏诊、误诊。为提高诊治率可参考以 下程序进行，仔细询问病史：除咳嗽外要注意有无鼻部症状，同时 要注意有无个人或家族过敏性疾病史，有无咯血、喘息、恶心、呕吐、 烧心等呼吸和消