动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则2015年校正版（征采建议稿）一、前言本指导原则旨在指导注册申请人/制造商对动物源性医疗器械的注册申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物本源的资料，这些资料是多种多样的，能够组成该器械的主要部件（比方牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血资料等）、涂层也许浸渗剂（比方肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助资料（比方牛脂等）。动物组织及其衍生物的使用可能会比非动物本源的资料（比方金属、塑料以及织物等）使医疗器械拥有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒流传和免疫原性等方面的安全风险。因此，关于动物源性医疗器械安全性的议论，需要考虑比老例医疗器械更多方面的内容。若是注册申请人/制造商在准备医疗器械注册申报资料时有这方面的考虑，将有助于更加充分、科学地议论医疗器械产品的风险受益比，进而提高产品注册申报的效率。本指导原则是在注册申报资料中相关的技术性文件（研究资料、风险解析资料、产品技术要求及产品说明书）满足1一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关注和增加阐述的内容要求。关于其他注册申报资料的要求，申请者/制造商应依照医疗器械注册管理方法的相关要求并参照医疗器械说明书和标签管理规定、关于含有牛、羊源性资料医疗器械注册相关事宜的通知（国食药监械2006407号）、关于宣告医疗器械注册申报资料要求和赞同证明文件格式的通知（总局通知2014年第43号）、YY/T0771.1-2009/ISO22442-1:2007动物源医疗器械第1部分：风险管理应用、YY/T0771.2-2009/ISO22442-2:2007动物源医疗器械第2部分：本源、收集与办理的控制、YY/T0771.3-2009/ISO22442-3:2007动物源医疗器械第3部分：病毒和流传性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认等其他相关文件的要求。注册申请人 /制造商应依照详细产品的特点对注册申报资料的内容进行充分和细化。注册申请人/制造商还应当依照详细产品的特点确定其中的详细内容可否合用。若不合用，应详细阐述其原因及相应的科学依照。本指导原则是对注册申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规逼迫执行。若是有能够满足相关法规要求的其他方法，也能够采用，但是应供应详细的研究资料和考据资料。应在依照相关法规的前提下使用本指导原则。2本指导原则是在现行法规和标准系统以及当前认知水平下拟定的，随着法规和标准的不断完满，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行合时的调整。二、合用范围本指导原则合用于全部或部分采用无生命动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械产品（体外诊断用医疗器械除外）的注册申报。本指导原则同样合用于采用动物组织衍生物或由动物体自然获得物质（比方：牛奶、羊毛等）制成的医疗器械产品注册申报。三、基本要求（一）动物源性医疗器械产品注册申报资料要求动物源性医疗器械的产品注册申报资料在满足一般性要求的基础上，还需增加下述内容：1. 研究资料关于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加涉及控制病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。基于不同样种类和不同样数量的病毒和传染性病原体感染人体的概率不尽同样，而不同样动物种类易感生病毒和传染性病原体的种类和程度也千差万别，因此动物种类的确定关于动物源性医疗器械的风险议论起重视要作用。其他，动物的3地理本源、年龄、取材部位的不同样也直接影响着动物源性资料所拥有风险的高低。关于感生病毒和传染性病原体的风险控制需最少从源泉控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源泉控制或仅依靠病毒灭活都无法保证风险降至最低。为保证风险的可控性，企业需建立起一套追想系统，以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采用措施以防范近似不良事件的再次发生。其他，定点饲养、定点采买、定点屠杀，以及依照国家相关规定进行动物防疫、检疫，都是降低病毒和传染性病原体流传风险的必要手段。为降低动物源性资料的免疫原性风险，一般需在生产工艺中采用相应办理措施以降低其免疫原性，如脱细胞办理、提纯，以及采用其他物理或化学方法对拥有潜藏免疫原性的物质（如核酸、蛋白、多糖、脂质、-Gal抗原和其他小分子物质等）进行去除或对其抗原表位进行除掉/隐蔽。生产企业需对其降低资料免疫原性的有效性进行考据。但是，这些办理措施以及灭活和去除病毒和或传染性病原体的办理步骤有可能是以牺牲资料自己的使用性能或增加新的风险为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最后能够安全有效地使用。因此，产品技术报告最少需增加以下内容：动物的种属（若风险与品系相关还需明确品系）、地4理本源（关于无法确定地理本源的种属，宜供应本源动物生计时期的鉴别与追想信息）、年龄（与风险相关时合用，例如动物对自然发生的流传性海绵状脑病的易感性）、取材部位（组织的种类和解剖本源）、动物及取材组织健康情况的详细描述；关于老例定点饲养的动物种类（如牛、羊、猪、马、鸡等），供应制造商与动物定点饲养单位（或两方分别与中间商）签订的长远供货协议及饲养单位的资质证明；若是涉及中间商（如动物源性资料供应商），需供应全部中间商的相关资质证明；关于老例定点屠宰的动物种类，供应制造商（或动物源性资料供应商）与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；关于所取材动物的检疫/防疫证明性资料,在我国一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；制造商对保存每一批动物可追想性文件（该文件中最少需包括：该产品所用动物的地理本源、取材部位、动物的可追想性表记、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺；注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。5对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及有效性考据数据或相关资料（详细内容可拜会本章第（二）节）；对除掉（或降低）动物源性资料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验（例如按照GB/T16886.20/ISO10993-20进行的免疫毒理学试验，参照YY/T0606.25进行的残留DNA检测及-Gal抗原的检测，或经过其他物理的或化学的试验间接地证明产品免疫原性可获得有效控制）数据或相关资料。注：在依照GB/T16886.20/ISO10993-20进行动物试验的免疫毒理学议论时宜充分考虑到动物种属对动物源性生物质料/医疗器械免疫反响的敏感性和特异性。如：-Gal抗原是一种引起人体超急性或慢性免疫排斥反响的主要靶抗原，其广泛存在于除古世纪猴、类人猿、狒狒之外的低等动物体内。因此，使用老例的野生型动物不能够充分地议论-Gal抗原残留可能给人体带来的免疫排斥反响风险。国内外均已研发出-Gal抗原缺失的小动物模型，如-Gal抗原缺失小鼠。建议使用特其他模式动物，如：-Gal抗原缺失的模式动物进行动物源性生物质料/医疗器械可能带来的不希望的免疫反响议论。2. 风险解析资料关于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加对病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险的解析、控制以及节余风险的解析。基于使用动物源性资料所带来的潜藏风险，申请者/制造商需详细说明在所申报的医疗器械中使用动物源性资料同使用非动物源性资料对照拥有哪些优势，以便充分议论使用6动物源性资料的风险/受益比。关于不同样的动物源性医疗器械，其免疫原性风险也会因取材动物的种类、取材部位的不同样而不同样，因此需在充分解析免疫原性风险的基础上再对其进行有效地控制。对感生病毒和/或传染性病原体的风险解析需包括动物的饲养、运输、屠宰，动物源性资料的取材、加工办理，以及动物源性医疗器械在人体的使用等各个环节。因此，产品风险解析报告需最少增加以下内容：使用动物源性资料的原因，关于所用动物源性资料可否用其他资料取代，以及动物源性资料与其他资料的比较解析；对动物在饲养过程中可能感生病毒和/或传染性病原体的风险解析（包括饲养方式、饲养条件、动物源性蛋白质饲料的使用情况、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施（若附有外国官方或第三方出具的证明性文件，需提交原件或公证件）；对取材和加工办理等过程中产品可能感生病毒和/或传染性病原体的风险解析和相应的控制措施（若附有外国官方或第三方出具的证明性文件，需提交原件或公证件）；对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感7生病毒和/或传染性病原体的风险解析和相应的控制措施；对产品使用过程中人体可能由于接触动物源性资料而产生的免疫原性方面的风险解析和相应的控制措施。注：该项内容可依照YY/T0771/ISO22442供应。3. 产品技术要求当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，需在产品技术要求中拟定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。这些控制指标一般是经过体外试验测定的能够间接地反响产品免疫原性可获得有效控制的产品技术指标（比方残留细胞数量、残留DNA含量、残留-Gal抗原表位含量、残留杂蛋白含量等）。产品性能研究资料中需给出拟定这些详细指标及检测方法的科学依照以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。注：可结合-Gal抗原缺失小动物模型的免疫学议论拟定产品免疫原性可获得有效控制的技术指标和可接受范围，如残留DNA含量及残留-Gal抗原表位含量的技术指标。4. 产品说明书出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。（二）病毒灭活有效性考据资料为了提高动物源性医疗器械的安全性，生产过程中需有特定的灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺。因此，在8动物源性医疗器械产品注册申报资料中需增加对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体工艺过程的描述及有效性考据数据或相关