第三章 解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常， 并能缓解疼痛的药物。 其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。 非甾体抗炎药也兼有退热止痛作用， 但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。背景知识炎症： 具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。 炎症， 就是平时人们所说的 “发炎” ，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。从炎症的主要的组织变化可分类如下：1变质性炎症2增生性炎症3渗出性炎症浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等4特异性炎症结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等1、抗炎药有两大类： 1一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。 2 另一类是非甾体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。 非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物， 此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。 每天全世界约有3 千万人使用， 每年的处方量达 5 亿。 40使用者年龄超过40 岁。近年研究说明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素PG 的合成和释放均有增加。3、前列腺素 PG存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。 最早发现存在于人的精液中， 当时以为这一物质是由前列腺释放的， 因而定名为前列腺素。 现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。 PG 是产生炎症的介质， PGE2 有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。4、作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：通过抑制 PG 合成酶，使PG 的合成和释放减少，到达解热镇痛效果。服用解热镇痛药和非管体抗炎药，不良反应是，不可逆的抑制了环氧化酶的合成，使得花生四烯酸的代谢转向脂氧化酶途径，导致过敏反应类的物质增多，易诱发哮喘。另外使胃黏膜产生的PGI2减少，而PGI2具有抗胃酸分泌、保护胃黏膜和防止溃疡形成的作用，所以服 用阿司匹林易造成胃溃疡以至胃出血。第一节解热镇痛药1、解热镇痛药是一类常用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等外周慢性钝 痛治疗的药物，兼具有退热作用。除苯胺类药物外，大多还具有抗炎、抗风湿作用。解热镇痛类药物也可选择性作用于体温调节中枢，降低其异常兴奋性，通过神经调节使皮肤血管扩张，排汗增加，呼吸加快，增加散热，同时稳定白细胞内的溶酶体膜，阻碍白细胞内 致热原的释放，使体温恢复到正常水平。解热镇痛药与镇痛药的区别：解热镇痛药镇痛药作用部位外周神经系统中枢神经系统作用靶点环氧化酶阿片受体临床应用钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等抑制剧烈疼痛、麻醉前给药副作用无成瘾性成瘾解热镇痛药特点：不能代替吗啡类使用；它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、 神经痛、肌肉痛、关节痛 ；无成瘾性2、解热镇痛药通过抑制 PG的合成，使发热患者体温下降到正常，但不影响正常体温，缓 解中等程度疼痛，对中等钝痛效果好，但对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。3、分类：水杨酸类、苯胺类、口比口坐酮类一、水杨酸类一发现1、1838年从柳树皮中发现水杨酸。2、1875年水杨酸钠作为解热镇痛药和抗炎抗风湿药水杨酸钠邻羟基苯甲酸钠3、1898年乙酰水杨酸（阿司匹林）开始代替水杨酸钠，故又叫醋柳酸。到目前为止，阿司匹 林已应用百年，成为西药史上经典药物之一。乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林是一个优良的解热镇痛药，并具有抗炎抗风湿、 防止血栓形成的作用， 又对胆道蛔虫有一定疗效。二氟尼柳：水杨酸的竣基对位引入2,4-二氟苯基可抑制环氧化酶，但不造成不可逆的抑制，因而对血小板功能影响小，镇痛作用长达8-12小时，兼有排尿酸作用，对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨性关节炎、术后和肿瘤引起的疼痛都有较好的疗效，对胃肠道刺激小。、典型药物：阿司匹林化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸 曾用名：乙酰基水杨酸1 .理化性质性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭味，味微酸。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醍中 溶解,在水中或无水乙醍中微溶.2 .弱酸性和水解性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解 ，但同时分解。阿司匹林固体遇湿气即 缓慢水解.阿司匹林极易水解的原因：a.酚羟基氧的孤对电子与苯环共轲，降低了酯玻基碳的电子云密度，更有利于 OH-的进攻。b.邻位竣基的影响，即邻基参与作用：酯类分子中，邻位同 时存在亲核基团时，引起了分子内催化， 增大了水解速度，而且随着亲核性的提高，使水解速度加快。3 .水解产物水杨酸易被氧化（酚羟基的复原性）：在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色。水溶液变化更快，碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应，分子中的酚羟 基被氧化成醍型有色物质.4 .鉴别反应：Aspirin的水溶液加热，放冷后,与三氯化铁溶液反应一紫堇色Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应一白色沉淀和醋酸臭气.5、乙酰水杨酸的合成水杨酸（邻羟基苯甲酸）+醋酸酎+醋酸或硫酸。由于分子内氢键的作用，水杨酸与醋酸酎直接反应需在150160 c才能生成乙酰水杨酸。COOI1COCHLi.ICH式醋酸或硫酸的存在， 使反应在较低的温度下（低于90C）就可以进行，而且可以大大减少副产 物。合成反应中加入酸醋酸或硫酸等的目的：主要是破坏氢键。水杨酸是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是竣酸基。羟基和竣酸基都会发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。实验室里加浓硫酸催化，可在较低温度50-60 C下进行乙酰化反应，反应时间较短30分钟，但硫酸根离子不易洗脱， 工业上常用醋酸代替硫酸， 但反应温度需升高70-80C， 反应时间也相应延长8小时。如在制备阿司匹林时，原料水杨酸不纯或没有反应完全，反应剩余的催化剂硫酸、乙酰化试剂醋酎、副反应产物醋酸，水解产物水杨酸和醋酸及水解产物水杨酸氧化成醍型有色物质等， 都会成为成品药中的杂质。阿司匹林成药中杂质的来源、苯胺类发现1、1875年发现苯胺有强的解热镇痛作用，但副作用是破坏血红素产生高铁血红蛋白而无药 用价值。,毒性下降，曾用于临床，但在体内水解2、将苯胺的氨基乙酰化得到的乙酰苯胺退热冰 后生成苯胺，仍不安全，现已很少使用。二典型药物：对乙酰氨基酚1.以硝基苯为原料，经催化复原、转位、乙酰化工艺;2.以苯酚为原料经亚硝化、复原、乙酰化工艺;OHNaNO 2-50 C1. Na 2S,3050 C2. H +NHCOCH化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 曾用名：扑热息痛1 .理化性质性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦.在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在冷水中略溶.2 .稳定性：在空气中稳定.水溶液的稳定性与 pH值有关.pH=6时最稳定在酸碱性条件下,稳定T差,易水解3 .鉴别反应： 其水溶液与三氯化铁溶液反应一蓝紫色其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后 ，与碱性的 伊蔡酚反应一红色对氨基酚的重氮偶合反应4 .合成路线：常用的有三种收率较高成本较低工艺3.以对氯硝基苯为原料，经水解、铁粉复原、乙酰化工艺。5.临床用途：具有良好的解热镇痛作用再与碘甲烷反应得到具有解热作用的安替比林。.临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等解热镇痛作用与阿司匹林相当，但无抗炎作用Paracetamol只能抑制中枢神经系统的 PG合成，对外周的PG合成无影响.服用注意事项：对乙酰氨基酚在体内可直接与活性硫酸基或葡萄糖醛酸结合排泄，在治疗剂量下毒性小，是适合对阿司匹林过敏患者使用的解热镇痛药，尤其是儿童，可防止诱发哮喘等症状。但是超剂量时易引起肝坏死，所以不可大量使用。因为对乙酰氨基酚在体内少量的羟化代谢产物在正常情况下可与肝内谷胱甘肽结合而解毒，超剂量时，谷胱甘肽贮存被消耗以后便与干细胞大分子结合，是肝细胞坏死。贝诺酯扑炎痛苯乐来，在体内水解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，解热镇痛作用增强，又具有 抗炎作用，对胃刺激性下降。制成酯 （阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯 ），适宜儿童解热.三、口比陛酮类一发展因已知奎宁有解热作用，所以欲从其分解产物唾咻中寻找解热药。以苯肿和乙酰乙酸乙酯为原料反应没有得到预期的四氢唾咻衍生物，得到了毗陛酮衍生物,CH3IX安替比林是一种有效的解热镇痛药。在1884年应用于临床。具有很强的解热镇痛作用，但是毒性很大。以3-口比陛酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在安替比林分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林。氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982 年予以淘汰。现复方仍在使用。如复方氨基比林针，即安痛定针。安痛定： 复方氨林巴比妥注射液成分：氨基比林，安替比林，巴比妥适应症：主要用于急性高热时的紧急退热，对发热时的头痛症状也有缓解作用。复方制剂，是相对于单方制剂而言。一般来说，化学药品：含两种/两种以上药物成分的制剂，称为复方制剂。中成药：由两种/ 两种以上药材组方而成的制剂，称为复方制剂。生物制剂无单方、复方的区别。含一种成分/一种药材的制剂为单方制剂。因复方氨基比林的毒性， 所以安痛定复方有待于进一步调整。 国外使用毒性较低的异丙基氨基比林。为了增加氨基比林的水溶性， 在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠， 得到了安乃近， 又名罗瓦尔精。该品水溶性大，解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用。化学名：2, 3-二氢-1, 5-二甲基-3-氧代-2-苯基-1H-口比哇-4-基甲氨基甲烷磺酸钠， 1 作用： 具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起效快而强， 特别适用于儿童的退热。 2 副反应：较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。 3 可引起粒细胞缺乏症。故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。第二节 非甾体抗炎药大体来讲： 解热镇痛药和抗炎药的区别是前者解热镇痛效果好， 抗炎作用差， 后者是抗炎作用好，解热镇痛作用差。非甾体抗炎药的作用机制：抑制 PG 的合成酶 , 从而抑制 PG 的生物合成.临床用途：主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。非甾体抗炎药的结构类型：3,5-吡唑烷二酮类吡唑酮类:羟布宗邻氨基苯甲酸类灭酸类:甲芬钠酸吲哚乙酸类:吲哚美辛芳基丙酸类: 布洛芬1,2-苯并噻嗪类:吡罗昔康3,5-吡唑烷二酮类1946年，发现保太松具有很好的消炎镇痛作用，用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎，但对肝脏和造血系统有毒害，应用日益减少。但它具有较好