弥漫性间质性肺病福建省立医院 陈愉生间质性肺病是指许多急、慢性肺间实质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素性渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病。其病理改变可严重影响肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的功能及气体交换，病程终末期出现呼吸衰竭。在正常状态下，肺间质内仅存在少量巨噬细胞、纤维母细胞和肌纤维母细胞，其他成分主要由细胞外基质蛋白组成，如胶原相关性巨分子蛋白和非胶原蛋白（纤维结素和laminin）。在大多数肺间质性病变过程中，肺泡-毛细血管基底膜损伤后通透性增加，导致血浆内容物进入肺泡壁间质和肺泡腔内，从而通过直接损伤、炎性细胞释放炎性或促纤维化细胞因子、以及上皮和内皮细胞表面再生和修复等过程，呈现特征性纤维母细胞增生和过多胶原沉积的间质性肺病的病理表现。自从1935年Hamman和Rich首次描述弥漫性特发性肺间质纤维化以来，目前已发现有200种以上与弥漫性间质性肺病相关的病因（见表1），不仅可引起肺泡壁结构的破坏，而且可导致细小气道管壁和管腔的病理改变，累及肺泡管、呼吸性细支气管和终末细支气管等。表1. 间质性肺病的临床病因分类种类相关疾病风湿免疫病系统硬化症、多发性肌炎-皮肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、混合结缔组织病、强直性脊柱炎治疗或药物相关性疾病抗生素（furantoin, sulfasalazine）、抗心律失常药（amiodarone, tocainide, propranolol）、抗炎药物（金制剂、青霉胺）、抗惊厥药物（dilantin）、化疗药物（丝裂霉素、博莱霉素、susulfan、环磷酰胺、chlorambucil、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、BCNU、procarbazine）、维生素（L-tryptophan）、放疗、氧中毒、paraquat、narcotics职业和环境相关性疾病吸入无机粉尘 吸入有机物颗粒（过敏性肺泡炎）矽肺、石棉肺、重金属肺、煤尘肺、铍尘肺、氧化铝肺、滑石粉肺、铁尘肺、锡尘肺饲鸟者肺、农民肺原发性（未分类型）疾病肿瘤性疾病先天性缺陷 其他肺淋巴管癌病、支气管肺泡癌、肺淋巴瘤、Kaposi肉瘤Gauchers病、Hermansky-Pudlak综合征、Niemann-Pich病、神经纤维瘤病、结节硬化症结节病、嗜酸性粒细胞肉芽肿、淀粉样变、肺血管炎、脂质性肺炎、淋巴管肌瘤病、ARDS、AIDS、骨髓移植、呼吸性细支气管炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、肺泡蛋白沉积症、弥漫性肺泡出血综合征、肺泡微结石症、转移性钙化特发性纤维化性疾病特发性肺间质纤维化、家族性特发性肺间质纤维化、急性间质性肺炎（Hamman-Rich综合征）、脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎（干燥综合征、结缔组织病、AIDS、亚急性甲状腺炎）、自身免疫性肺间质纤维化（炎性肠病、原发性胆管硬化、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血）第一节 临床病理类型目前间质性肺病尚无统一的临床病理分型，在表1和图1中列举的职业性、药物性和风湿免疫病所致的间质性肺病诊断相对容易，而对原发性和特发性间质性肺病仅基于临床表现往往难以作出诊断，不同损伤引起的病理类型也不同，常需依据组织病理表现确诊。职业性药物性原发性免疫病特发性图1. 间质性肺病的主要分类示意图，特发性间质性肺病与其他种类的表现均有一定重叠。一、弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage, DAD）肺泡毛细血管基底膜急性损伤后可发展为DAD，常见于急性呼吸窘迫综合症、急性间质性肺炎（又称Hamman-Rich综合症）、急性放射性肺炎、过敏性肺炎和接受细胞毒性药物治疗、或免疫功能低下患者合并弥漫性感染性肺炎等等。血管内皮和肺泡上皮基底膜损伤后渗透性增强，血清蛋白和红细胞进入肺泡，肺泡上皮细胞坏死脱落、间质水肿，嗜酸性粒细胞碎片、坏死上皮细胞、蛋白和纤维素在肺泡腔内形成透明膜。在DAD修复或机化期，可见II型肺泡上皮细胞增生，透明膜和肺泡壁内渗出的吸收及其与周边组织的融合，同时伴有间质内纤维母细胞增殖和胶原沉积。如呈迁延过程或反复发生肺实质损伤，则可导致不可逆性肺纤维化和蜂窝肺。二、隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia, COP）COP常为特发性，在病理上可见小气道腔内结节样组织增殖和肺泡周围与肺泡管相关的慢性炎症，病变以肺泡管为中心，远端可延伸至肺泡腔，近端主要累及膜性细支气管，在腔内形成“水蛭样”闭塞性细支气管炎。其他病理特征包括：（1）近期病变呈均一性；肺间质淋巴性浆细胞浸润，II型上皮细胞增生；（2）肺泡结构破坏并不十分严重；（3）病变主要位于气腔内，呈灶状分布于细支气管周边；（4）肺泡内常见泡沫样巨噬细胞（可能是继发于细支气管闭塞）；（5）在腔内呈芽生状的结节样组织则由疏松的胶原纤维及其中的纤维母细胞和肌纤维细胞组成，在一个肺泡内的病变经Kohns孔累及相邻的肺泡，形成特征性“蝴蝶样”改变；（6）继发于腔内的结节样组织在形成细支气管阻塞的同时，往往伴随肺泡管和肺泡腔的阻塞；（7）确诊时常无严重纤维化（如蜂窝肺）；（8）巨细胞罕见或缺如，无肉芽肿和血管炎性表现。COP需与进行性阻塞性肺病，即闭塞性细支气管炎或狭窄性细支气管炎相鉴别，后者表现为细支气管中心纤维化呈不可逆过程。机化性肺炎是多种间质性肺疾病导致肺损伤后常见的一种修复过程（表2）。如损伤对治疗无反应，可发展为不可逆性纤维化和蜂窝肺。三、脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia, DIP）DIP的病理表现与字面意义相悖，并非真正呈现上皮细胞脱落，而是表现为弥漫均一的肺泡内巨噬细胞聚集，病变累及整个肺实质，在呼吸性细支气管周围尤为明显，无纤维化征象，仅伴有轻、中度肺泡壁增厚。与普通型间质性肺炎不同，DIP无纤维化性疤痕导致肺结构重塑。肺间质的炎症病变在范围和程度上均表现较轻，主要为淋巴细胞和少量浆细胞浸润。因此有些学者认为特发性DIP应属于一种特殊类型的疾病。巨细胞性间质性肺炎（giant cell interstitial pneumonitis, GIP）曾认为是DIP的一种特殊表现形式，病理可见多核巨细胞伴腔内巨噬细胞聚集，已证实为吸入超硬质合金熔炼烟雾所致的一种重金属性尘肺的病理改变，故现已排除在特发性间质性肺炎这一组疾病之外。四、呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病（respiratory bronchiolitis interstitial lung disease, RBILD）RBILD这一临床综合症常见于吸烟或既往吸烟者，特征性病理表现为呼吸性细支气管腔内可见富含色素的吞噬细胞。在低倍镜下可见病变呈细支气管中心性灶状分布。其中呼吸性细支气管、肺泡管和细支气管周围肺泡内可见呈簇状分布的含棕色颗粒的吞噬细胞，受累的细支气管周围或粘膜下可见散在的淋巴细胞和组织细胞浸润。也可见部分细支气管周围纤维组织增生，并延伸至肺泡间隔，其表面覆盖着增生的II型肺泡上皮细胞和立方样细支气管上皮细胞。因上述所表现的肺泡壁增厚、上皮增生和腔内含色素性吞噬细胞增多等特性，与DIP有相似之处，有学者提出RBILD和DIP是同一疾病的不同时期，但仍有待于临床研究进一步证实。表2. 间质性肺炎的组织病理类型和相关疾病类型相关疾病弥漫性肺泡损伤急性呼吸窘迫综合症、药物性肺损伤（细胞毒性、海洛因、可卡因、百草枯、阿司匹林）、毒性气体吸入、放射治疗、氧中毒、结缔组织病、感染（军团杆菌、支原体、病毒）、急性间质性肺炎闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎特发性、弥漫性肺泡损伤、弥漫性肺泡出血、药物性（乙胺碘呋酮、可卡因）、感染、结缔组织病、过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、Wegener肉芽肿、特发性肺间质纤维化脱屑性间质肺炎特发性、结缔组织病、呼吸性细支气管炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、石棉肺、重金属性尘肺（如钴尘肺）、Gauchers病、Niemann-Pick病、Hermansky-Pudlak综合症、药物性（呋喃妥因、乙胺碘呋酮）非特异性间质性肺炎特发性、结缔组织病、药物性、过敏性肺泡炎、弥漫性肺泡损伤、感染、获得性免疫缺陷综合症（AIDS）普通型间质性肺炎特发性、结缔组织病、石棉肺、过敏性肺泡炎、淋巴细胞性间质性肺炎、慢性吸入性肺炎、慢性放射性肺炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、感染、含铁血黄素沉着症、Hermansky-Pudlak综合症、神经纤维瘤病、肺泡蛋白沉着症蜂窝肺普通型间质性肺炎相关性疾病、结节病、嗜酸性粒细胞性肉芽肿淋巴细胞性间质性肺炎特发性、低球蛋白血症、自身免疫性疾病（包括桥本氏甲状腺炎、红斑狼疮、原发性胆管性肝硬化、干燥综合症、重症肌无力和慢性活动性肝炎）、AIDS、异体骨髓移植嗜酸性粒细胞性肺炎特发性急慢性病变、热带丝虫病嗜酸性粒细胞增多症、寄生虫感染、过敏性支气管肺曲菌病、Churg-Strauss过敏性肉芽肿、高嗜酸性粒细胞综合症、AIDS、L-色氨酸肺泡沉着症肺泡蛋白沉着症、急性矽肺、铝尘肺、AIDS、骨髓异常增生弥漫性肺泡出血 伴毛细血管炎 无毛细血管炎Wegener肉芽肿、显微镜下多发性血管炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬化症、风湿性关节炎、混合结缔组织病、肺移植、药物性（视黄酸、丙硫脲嘧啶、苯妥英钠）、Behcet病、冷球蛋白血症、Henoch-Schnlein紫癜、非免疫介导的肾小球肾炎、免疫复合物性肾小球肾炎特发性肺含铁血黄素沉着症、系统性红斑狼疮、肺肾出血综合症、弥漫性肺泡损伤、肺静脉闭塞病、二尖瓣狭窄、淋巴管平滑肌瘤病淀粉样沉着原发性淀粉样变、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性间质性肺炎肉芽肿结节病、过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、矽肺、静脉性滑石肺、铍肺、淋巴细胞性间质性肺炎、感染五、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonias, NSIP）与普通性间质性肺炎不同，NISP在病理上可见肺间、实质均匀一致的单核细胞浸润或肺间质纤维化，炎性细胞主要由淋巴样浆细胞和间质性巨噬细胞组成，蜂窝肺罕见，常伴有II型上皮细胞呈线性增生，仅在晚期出现纤维母细胞增殖和胶原蛋白沉着。六、普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia）UIP曾被认为是DIP或NSIP（细胞性间质性肺炎，CIP）发展为终末期蜂窝肺的过渡阶段，目前基本认为UIP是一种独立的疾病，是特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的病理表现，此描述容易让人误解为只有IPF才有UIP其组织学以低倍镜下病变部位的不均一性为特征，即正常肺组织、间质性炎症、纤维化和蜂窝样改变等四种形式同时存在。病变以下肺为主，周边和胸膜下肺实质受累更明显。病变以肺间质纤维化为主，病变局部可见胶原明显增多及散在的纤维母细胞增殖灶；肺间质炎性浸润较轻，常呈灶状分布，炎性细胞主要由淋巴样浆细胞组成，并伴II型上皮细胞增生；蜂窝样改变由含气的纤维囊肿组成，其内壁常为细支气管上皮细胞，并充满粘液；同时在纤维化和蜂窝样改变区域内，常见平滑肌纤维增殖。在疾病进展加速期，也可表现为UIP或DAD二者的共同特征。七、淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）LIP与UIP和NSIP不同，表现为肺间质和肺泡腔单一的淋巴细胞或淋巴样浆细胞浸润，并可见淋巴细胞聚集沿淋巴管走行或血管中心性分布，甚或形成生发中心样改变。其他表现可见II型上皮细胞增生、单核细胞间质