信迪利单抗注射液 Sintilimab英文名：Sintilimab Injection汉语拼音：Xin Di Li Dan Kang Zhu She Ye【成分】活性成份：信迪利单抗（重组全人源抗程序性死亡受体 1 单克隆抗体）。本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠（二水、）氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸 橼酸（一水）、注射用水。【性状】本品为澄明至微乳光，无色至淡黄色液体，无异物。【适应症】 本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的 完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的 显著临床获益。【规格】10 ml：100mg【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200 mg，每3周给药一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患 者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品 治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给 药和永久停药的指南，请见表 1 所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。表 1. 推荐的信迪利单抗治疗调整方案亘他免疫相关 性不良反应3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高2级或3级腫腺炎邱心肌炎*2塢或3级首次发生的其他免疫木取性不 良反应暂停用药，直至改善至卜1纸4级濮腺炎我任何级别的复发性慎腺炎3级或4级心肌炎3级或4级脑炎4缰首次发生的其他免疫相关性不良反应永戈停药复发或持续的 不良反应复发性弓级或斗级除外內分泌俟病） 末次给药后口周內卫级或3级不宸反应 未枚善到卜1集 傑外内分泌疚病 末次给药后口周內皮质类固苗未能降至吨天强的松等效剂童永友停药输液反应丄级圍氐滴滦或哲停给药，当症状缓 解后可考虑恢复用苗并密切观察3级或级永灵停药注不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第4.03版（NCI-CTCAE V4.03）*心肌炎经治疗改善到01级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。特殊人群肝功能不全：目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐 使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。肾功能不全：目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐 使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群：尚无本品在 18 岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。老年人群：本品目前在 65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品静脉输注时间应在30-60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下：溶液制备和输液请勿摇晃药瓶。使用前将药瓶恢复至室温（25C或以下）药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下（25C或以下）最长放置24小时。给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡 黄色液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取2瓶本品注射液（200 mg ），转移到含有9 mg/ml （ 0.9% ）氯化钠溶液的静脉输液袋 中，制备终浓度范围为1.55.0 mg/ml。将稀释液轻轻翻转混匀。从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用，不得冷冻。本品稳定性研究表明,2-8C 避光可保存 24 小时，该 24 小时包括 20-25C 室内光照下最多保存 6 小时（6 小时包括给药 时间）。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有 一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2pm ）。输液时间在3060分钟内。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。【不良反应】 本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直 接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结信迪利单抗的安全性总结数据来自于 540 例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床 研究有：CIBI308A101 （ N = 213 ） CIBI308B201 （ ORIENT-1 , N = 96） CIBI308A201 （ ORIENT-2, N = 94）、CIBI308C301（ORIENT-3，N = 109）、CIBI308D201（N = 28）。肿瘤类型包括：非小细胞肺 癌（N二186）食管癌（N二107）经典型霍奇金淋巴瘤（N二96）NK/T细胞淋巴瘤（N二28）神 经内分泌肿瘤（N二24）黑色素瘤（N二22）肝癌（N二19）肠癌（N二16）胃癌（N二16）胆管 癌（N二13）胰腺癌（N = 6）壶腹部肿瘤（N二3）,以及Li-Fraumeni综合症、宫颈癌、食管肉瘤、 肾上腺神经母细胞瘤各 1 例。上述研究中 531 例接受了 200 mg 每 3 周 1 次的信迪利单抗治疗，各 有3例分别接受1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg每2周1次的信迪利单抗治疗。接受信迪利单抗单 药治疗的占 89.8%,接受信迪利单抗联合化疗治疗的占 10.2%。信迪利单抗中位给药时间为 4.0 个月（范 围：0.521.8月），343%的患者接受信迪利单抗治疗6个月,14.3%的患者接受信迪利单抗治疗 12 个月。接受信迪利单抗治疗的 540 例患者中所有级别的不良反应发生率为 86.1%,发生率 10% 的不良 反应包括：发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。3 级及以上不良反应发生率为 30.6%,发生率 1% 的包括：肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板 计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低、低钠血症、Y谷氨酰转移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋 巴细胞计数降低。临床研究中的不良反应经典型霍奇金淋巴瘤：ORIENT-1 （ NCT03114683 ）研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难 治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床试验，评估信迪利单抗单药的安全性 和有效性。总计 96 例患者入组,接受信迪利单抗 200 mg 每 3 周一次静脉给药。中位用药时间为 13.8 月（范围：0.717.9 月）。91.7% 的患者接受信迪利单抗治疗时间超过 6 个月，74.0% 的患者接受信迪 利单抗治疗时间超过 12 个月。本研究中，所有级别的不良反应发生率为99% ,发生率 10%的不良反应为发热、甲状腺功能减退 症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。其中3 级及以上的不良反应发生率为 33.3%， 发生率 2% 的包括：体重增加、贫血、发热、输液反应、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。 与药物相关的严重不良事件（SAE ）发生率21.9%，发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括:肺炎、 肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和输液反应。6 例（6.3%）患者因不良反应永久终止信迪利单抗治疗，分别为肺炎 1 例（2 级）、肝功能异常 1 例 （4 级）、肺炎（3 级）合并血小板计数降低（4 级）1 例、双侧股骨头坏死1 例（1 级）、大疱性皮炎1 例（4 级）、免疫性心肌炎 1 例（3 级）。30 例（31.3%）患者因不良反应暂停信迪利单抗治疗，发生率 2% 导致治疗暂停的不良反应包括:肺炎、肺部感染、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门 冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、感染性肺炎、流行性感冒。该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率 5%）汇总见表 2，实验室检查异常（发 生率 10%）见表 3。表 2. ORIENT-1 研究中发生率 5% 的不良反应*百逸术语+信辿禾厚欣出刈时所育眾别；%却 at (%)t呼唱丼惑盜士11.62.15.40勰御5.23.1so1153.1内分雄垂境疾病甲农田載赢退症20.S05.40比谢和苣养性点病传童增加Id?3 1S3fl雷血虚S 50呼嗾歩蜿.胸部屋乱隔疾病H C2I1.30陵肚及虔下殂螟类篠病H.607.J肾胯R述尿孫擁除病9.40崔曰屎8J0全 沁痪启从绪苒帑业展应43.S3.1寒战5 20心脏器官康馬宾性动过顎5.20雜试tl过速5 20心电區丁盪貝常* J0霸脚病製去醍5.20表3. ORIENT-1研究中发生率 10%的实验室检查异常*倍迪审庠珀N-W）所育皱別r（%）決噪E酣忙化n促甲恆悚母普廿哥MN0勺霰確氧慕转强期丿|高24.a.O诉画申技氓棗務低15.(0:朋剎转移闸临M.fil.fl-夭骨沬腔輒基轻移释升衣L4.e尊u届取升离12.50皿圖蜀祈片高11.50立般嵐曲卅畜11.5.fl血滞規琳巴细胞：+啟腔他L7.74.2H细胞计數降很Lti.71.0U14憑计败降低H.ti2.1中性毡细胞i亠数阴低I4.fi2.1*定义为研究者判断与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的有临床意义的实验室检查异常， 仅除外研究者判断肯定无关的实验室检查异常不良事件。数据截止日期为 2018 年 10 月 16 日十严重程度依据NCI-CTCAE V4.03。特定不良反应描述：本品的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共 540 例受试者的安全性信息。 以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见【注意事项】。免疫相关性肺炎：在接受本品治疗的患者中，共 37 例（6.9%）发生免疫相关性肺炎，其中 1 级为 5 例（0.9%），2 级为 13 例（2.4%），3 级为 14 例（2.6%），4 级为 1 例（0.2%），5 级为 4 例（0.7%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 2.2 个月（范围：0.314.7 月），中位持续时间为 0.9 个月（范 围：0.037.4 月）。有 13 例（2.4%）患者永久停止本品治疗，有 18 例（3.3%）患者暂停本品治疗。37 例中22例（59.5% ）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量 为50 mg/天（范围：10150 mg/天），中位给药持续时间为1.1个月（范围：0.0315.9月）37例 中 21 例（56.8%）患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为 1.0