新药物治疗心衰 临床4班 李冉 金星星 柏露 顾航宇 朱怡 潘凌霄目前绝大多数的针对心衰的药理研究和临床治疗都主要集中在细胞表面受体或者细胞内盐皮质激素受体上。细胞内信号通路关键靶点为心衰的药物发展提供了新的方向。最近DNA微型阵列和蛋白组学技术可以探测心肌细胞基因表达和蛋白质合成的改变，因此也被大规模应用于试验和临床心衰的研究。一、心肌细胞靶点左心室重构是心肌细胞对于负荷改变而产生应答的核心步骤。特别地，心室重构包括容积、几何构型、大小以及外形的改变。随着重构的发展，会最终导致心衰并且重构的程度与临床预后相关。心室重构包括一系列细胞和生化过程，包括肥大，纤维变性，收缩偶联的兴奋性、凋亡，细胞代谢以及异常的电生理。这些改变中的任何一个都可以作为治疗的靶点并在很多情况下衍生出新的治疗方法，如实验性的转基因，基因敲除以及药理方法等已经在研究中。心肌肥大 在心肌细胞损伤到心衰的过程中，心肌细胞也经历了对室壁压增大而肥大代偿到最终的失代偿的过程。从心肌细胞的水平上看，最初的应答是心肌细胞宽度变宽，随之是长度的变长，导致长度和宽度比例不合适，并且还有复杂的信号通路的改变而造成肥大。心肌肥大最关键的刺激包括血管紧张素II和去甲肾上腺素，所以就很好理解使用RAAS和肾上腺能神经系统拮抗剂的作用。虽然小分子的抑制剂对于一些其他造成心肌细胞肥大的信号通路有效，但是这类药物因为它们对心肌细胞的阻滞缺乏选择性和药物毒性使其应用有限。例如，使用环胞霉素A抑制钙调神经磷酸酶，以及使用雷帕霉素会造成纤维变性。对微小差别的细致了解可以使得特别针对促心肌肥大的治疗得到发展，虽然它们的功效尚待评价。心肌细胞纤维变性和基质重构 在心肌肥大的发展过程中，人们已经认识到细胞外基质结构的改变。特别是胶原和心肌纤维的合成导致舒张紧张度增加，并伴有在细胞外基质金属蛋白酶的作用下造成的细胞外基质降解。病理性的纤维变性一直作为药物治疗心衰的关键靶点。心衰公认的治疗方法中，RAAS阻滞剂如ACEI、ARB，以及特别是醛固酮受体拮抗剂，都证明可以间接通过改变血流动力学和直接作用于胶原合成而减轻病理性的纤维变性。类似地，受体阻滞剂也被证实在一些条件有对抗纤维变性的作用。 许多促纤维变性作用受到其他生长因子和细胞因子的作用，如TGF，IFN和TGF。最近一些新的抗纤维变性药物也在迅速发展，如曲尼司特（tranilast）。曲尼司特在PERSTO对防止经皮冠状动脉球囊成型手术再狭窄的研究中并不满意。然而，曲尼司特在一些动物模型中被证明确有抗纤维变性的作用，包括在Ren-2糖尿病心肌病模型和结扎造成心室后壁梗死的模型。在这一类动物模型中，减少纤维变性能够改善心室功能。其他抗纤维变性的方法现在也正在研究中，如伊马替尼（imatinib），它能阻滞酪氨酸激酶通路受体。对这类药物的考虑主要基于其可以抑制与心室重构有关的TGF和结缔组织生长因子信号通路。然而，最近的结果显示伊马替尼因阻滞c-ABL造成心肌病。 诸如p30 MAP激酶和蛋白激酶C（PKC）等一类激酶能够调控一些促炎细胞因子的作用。P38的抑制剂RWJ-67657被证实在结扎造成心肌梗死的小鼠模型中有减轻心肌重构和病理性纤维变性的作用。事实上，此类药物同时在非心血管疾病（如类风湿性关节炎和Crohns disease）和心血管疾病（如动脉粥样硬化）的患者中进行临床试验。一些针对关键的循环神经激素的治疗方法是基于对MMP的抑制可以很好的控制心脏重构，这其中蛋白激酶C（PKC）是一个诱人的方向。然而，尽管在动物模型中效果不错，但是最近对心肌梗死病人口服MMP抑制剂PG-116800的大规模试验表明，这并不能阻止左心室重构。细胞因子、炎症与心力衰竭：在心衰过程中，一系列的炎症细胞因子的浓度都发生了变化，包括TNF、多种白细胞介素和其它如C反应蛋白等许多促炎状态的标记物。虽然证实血浆TNF和心衰的严重程度相关，而且在严重的扩张性心肌病中有心肌特异性的TNF过表达，但是试验表明TNF的拮抗剂在治疗心衰上是不理想的。尽管如此，在慢性心衰的治疗中利用免疫调节的策略仍在持续进行。一种策略是要想有效对抗心衰，治疗需要更广泛地抑制心衰过程中促炎免疫的激活。这样，静脉内免疫球蛋白（IVIG）提供了缓冲对抗免疫激活的丰富来源。试验证明利用IVIG治疗的心衰患者心肌的射血分数相对于安慰剂组有所提高。然而一个对新近发作的扩张性心肌病患者的研究又否定了这种效应。另有研究将血液暴露于体外氧化应激然后回输，循环中也就诱导出了抗炎细胞因子，但其对于能否延长运动时间的二期临床试验没有达到预期结果。心肌收缩力：心肌收缩力降低是衰竭心肌的核心特征，异常的细胞内钙调节是导致收缩力降低的一个主要因素。其关键原因一是蛋白激酶A介导的Ryanodine受体的高磷酸化，它导致舒张期钙的渗漏。最近，一个1，4-苯并二氮卓衍生物，JTV519，被证实能稳定Ryanodine受体，能提高收缩力并能防止收缩期钙的渗漏。二是肌浆网Ca2+-ATP酶的表达减少和其抑制因子受磷蛋白表达的相对上调，它导致肌浆网对钙重摄取的障碍。为提高细胞内钙浓度可采取两种策略，第一，利用钙增敏剂，如左西孟坦（levosimendan）, levosimendan结合钙后能够稳定肌动蛋白C的分子结构，另外，它还具有扩血管作用，其在急性失代偿性心衰的治疗过程中能改善血液动力学，虽然其对死亡率的影响还有争议；第二，利用心肌动蛋白激动剂，它能在不改变细胞内钙浓度的情况下提高心肌收缩力，在期试验中已证明其能增加健康志愿者的心功能。心肌代谢：此类药物适用于由心肌代谢障碍引起的心功能不全。左室心功能不全时，心肌缺血抑制了脂肪酸和糖类的氧化，从而糖通过无氧酵解产生ATP的比例增大，且高浓度的脂肪酸进一步抑制了糖的有氧氧化。心肌代谢类药物将代谢中的脂肪酸氧化转化为糖的氧化，从而增强了肌动蛋白-肌球蛋白的收缩性。此类药物包括冠心宁（perhexline）和曲美他嗪（trimetazidine），最近发现这两种药物能增强左室功能，trimetazidine还能恢复心肌高能磷酸盐的浓度。还有研究表明雷诺嗪（Ranolazine）能抑制心肌晚期钠流，在心衰的实验模型上取得良好效果。氧化应激：临床和实验研究都证明心衰过程中氧化应激有所提高。暴露于活性氧自由基（ROS）会损害心肌收缩力，且会通过对离子通道的修饰改变心肌的电生理特性。ROS可来源于心肌细胞的线粒体，黄嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶和NO合酶。近期研究的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇（allopurinol）和oxypurinol被证实能增强心功能，但还未在临床试验中得到证实。HMG-CoA还原酶抑制剂：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）对心衰患者有积极作用，它有着强大的抗炎作用，它能降低血浆中TNF、IL-6的水平和它们在单核细胞中的基因表达。但是，它对心衰患者又具有负面作用，它能降低血中LDL浓度，而LDL能减少某些促炎细胞因子的激活。他汀类还能耗竭辅酶Q，这在左室衰竭中可能起重要作用。综合这两方面的作用，目前认为积极作用占主导。近期试验还表明此类药物有抗心肌重塑的功能，大量临床试验还在进行之中。二、神经激素靶点肾素肾素是RAAS的上游底物，一些抑制肾素原转变为肾素的药物已经被开发了，其中最先进的当属“Novartis compound aliskiren”.另外，一种具有很高生物利用度的来源于actelion的肾素抑制物也要进入临床发展阶段。尽管aliskiren生物利用度低，有关它的研究已经显示血液动力学参数的改善，而且aliskiren已经快要进入广泛的心衰的临床治疗。 在药物研发过程中，主要要考虑的问题是肾素阻滞剂是否比其他的RAAS的神经激素阻滞剂，像ACEI,血管紧张素受体阻滞剂，醛固酮受体拮抗剂等更有治疗效果。直接的肾素阻滞剂由于阻滞了RAAS的上游底物，因此可能比那些阻滞下游底物的药物疗效要好。由于阻断了这些神经激素，这样就无法反馈性地激活或抑制肾素，血管紧张素，血管紧张素。另一方面，血管紧张素受体亚型AT2具有扩张血管和抑制增殖的功能，而肾素阻滞剂由于阻滞了RAAS的上游底物，AT2的功能有可能要消失。因此，肾素阻滞剂从整体上来说是否有助于治疗心衰仍有待验证，但现在对它的进一步研究仍在进行。 血管紧张素血管紧张素被用于心衰的治疗已经广为人知。血管紧张素系统包括主要介导血管收缩的V1A受体和抑制aquaresis?的V2受体。阻滞其中一种或阻滞这两种受体的药物已经被研发出来了，但这两种药物的疗效哪种更胜一筹至今仍不清楚。很多这种药物，像tolvaptant和conivaptant（选择性V2受体阻滞剂）正在尝试被用于心衰的治疗。 这些药一开始主要是被用于那些体液过量的急性失代偿的病人。早期的研究已经显示这些药有显著的利尿效果，并能改善临床症状，尤其是那些伴有低钠血症的心衰患者。尿紧张素尿紧张素是一个具有11个氨基酸的多肽。在一些血管床，它是至今为止最有效的缩血管药。这个多肽在不同的血管床有不同的药理作用，包括缩血管，扩血管和对血管无作用。在心衰中，心肌中的配体和受体的基因表达升高。尿紧张素使一些心衰病人的皮肤血管收缩，但却使正常人的皮肤血管舒张。因此，尿紧张素可能对心衰有治疗作用。此外，已发现有些心衰患者的血浆中尿紧张素升高。选择性阻断尿紧张素受体的拮抗剂已经被研发出来了，他们现在已进入糖尿病性肾病的临床治疗尝试。尿紧张素受体的拮抗剂是治疗心衰的另一个可能的方向。肾髓素肾髓素是一个有52个氨基酸的多肽，它因具有扩血管和抑制纤维性增生的作用而成为一个具有潜力的治疗药物。将扩血管药和血管收缩抑制剂合用有可能是最理想的。但这仍需进一步的研究来证明。尿道扩张素尿道扩张素是在肾脏合成的能调节钠和水分泌的内源性肽。在急性失代偿的心衰患者中，已观察到它能降低肺血管高压，有排钠利尿作用，且不会造成低血压。心衰心衰经常和许多疾病并发，如高血压，心房纤颤，糖尿病，贫血，肾功能减退等。且这些疾病都使心衰预后不良。住院期间肾功能丧失的程度可作为心衰及并发症的预报因子。同样，糖尿病和心房纤颤都使得心衰的发病危险升高很多。因此，寻找治疗这些疾病的药物，也是寻找治疗心衰的药物的一个考虑方向。增强心衰患者肾功能的药物腺苷酸A1受体激动剂减少肾入球小动脉的压力，增加尿流量和使钠分泌增多。通过在肾小管中抑制钠的重吸收来实现利尿效果已经实现。但在充血性心衰的治疗中，最重要的是能找到在利尿的同时，使得肾小球滤过率也得到改善的药。这些药目前正处于临床研发阶段。促红细胞生成素在心衰治疗中的作用心衰患者常呈现细胞形态正长的贫血，流行病学调查显示，低血红蛋白常导致低整存率。而且贫血的程度和心衰的严重程度成正比。心衰会导致贫血的机制至今未明。一些因子可能在其中起作用。首先，慢性心衰患者中内源性促红细胞生成素相对不足，这有可能是铁供应不足导致促红细胞生成素合成减少。另外，血液稀释也可能在其中起作用，尽管对于因血液稀释而导致贫血的病人占的百分数仍有争议。促红细胞生成素在心衰治疗中最引人注目的是: 它改善心室功能的作用与它改善外周血液动力学或改善外周肌肉系统的氧气输送功能是独立的。对于促红细胞生成素是怎样直接作用于心脏的研究方面，目前已经做了大量的工作。其中的药理作用为：抑制心肌细胞凋亡，内皮祖细胞的松动诱导血管生成，在缺血和再灌注情况下减少损伤。心衰的动物模型实验显示促红细胞生成素能使毛细血管密度增加，毛细血管心肌细胞比增加。这个结果实支持以上的理论的。基于以上的这些理论，一些有关促红细胞生成素治疗心衰的替代疗法的研究也颇受人关注，在约有150心衰病人的研究中发现，darbepoetin-能使病人在六分钟的步行过程中症状和总体评价改善。糖尿病心衰常伴有糖尿病的