氰基合成：伯酰胺脱水法的工艺案例伯酰胺脱水法制备氰基，有两个关键点，一是伯酰胺的获得；二 是脱水试剂的选择。伯酰胺的制备 主要有胺酯交换和酸胺缩合两种。具体见链接： 伯酰胺制备：胺酯交换法的工艺案例 伯酰胺制备：酸胺缩合法的工艺案例 脱水剂的选择主要取决于底物中相关官能团的耐受性。常用的脱 水剂有：三氯氧磷、氯化亚砜、五氧化二磷等，但是这些脱水剂比较 剧烈，不耐酸的底物对它们很敏感。更加温和、几乎中性的试剂，例 如：酸酐/吡啶、Burgess reage nt、Vilsmeier试剂等。接下来，我们 一起看案例。案例一沙格列汀中间体合成hlHBocICMNHBoc jEtOAcTFAA, ethyl Dicatiiiate碱的选择从脱水可行性、三氟乙酸酐相容性、致突变性三个角度进行评估研究，试验数据如下：basesuccessful dehydmiojiTTAAcomp aliblecommentsIcrtiary aminesyesnoredox react!o口 with n7AArpclasfiiuin tfificrocekiLcyesyesno tolerance of excess I FA Aphosphatesnoyesheteroeneous conditions2- or 4-alky pyridinesnanoacylation of alkyl pyridine3- nr 3.5-alkyl pyridinesv&syesodcr concerns;2,2J-bipyridiacAyesmiAenqiinol-ineNAycjgnmagndirncLiiy lam i nopyridi nenoyesLouz reaction ennverion-aceioxypyridinenoyespoor rtaciion convcrs-ionji-cyancrpyridifienoyespoor read! cm convcrs-ian3-meihuxypjriciineyesyessome lots had strong odcrftJhtvl nirntinfllEi的Lxccdlm imtirirv Hhli从上表可以看出：烟酸乙酯相对最好，低毒性、TFAA相容性好，成功脱水。试验条件底物5 ( 415mol),乙酸乙酯为溶剂，烟酸乙酯(198 kg, 1.3 kmol)，冷却到-10C。滴加三氟乙酸駅165 kg，788 mol)，控制内 温不过10C，大约30min加完，再继续搅拌30min，HPLC监控。案例二TFAA. Py. Toluene-1213勃林格殷格翰案例, 20kg 规模NHVitdagliptin (2)合成路线先由化合物 11 制备酰氯 12 ，然后和氨气反应，得到伯酰胺13 ， 三氟乙酸酐和吡啶作用下，伯酰胺脱水得到氰基5。脱水条件底物13，甲苯为溶剂，2eq.吡啶在0C下，加入体系中；然后滴 加1.6eq.三氟乙酸酐，控制温度10-15C，加毕，保温20C搅拌 30min，HPLC监控。案例三诺华公司维格列汀合成一Vilsmeier试剂脱水Cl.、Tiismeier_、(S)-G(SJ-5rf_ - 一瓷. :.案例四辉瑞Paxlovid合成，Burgess试剂脱水HNNHNH1 Bnress ReagetiL DCM可讷TBE:EQAi2 （9里5）75%*T1 Q口 削占丁口匸 n. nlm sife2.5eq.的Burgess试剂在DCM溶剂中，T18室温完成脱水反应。碳酸氢钠溶液淬灭后，萃取，置换溶剂，乙酸乙酯和MTBE结晶。案例五亚硫酰胺为氮源，加热脱水。实验条件：i) SOCl2, toluene,DMF, 60 C;ii) SO(NH2)2, sulfolane, 120 C具体操作，见链接Verinurad :商业化合成路线和晶型控制案例六CNBogNHBdcNHBmNHOHIT3Pr DIPEAM hHz F pTsOH M 91rT3P, DIPEA. ELOAc,Y- C50 心i.Chen T3P, =Cf NHylE1OAca 50 =CBocNH.丽;0, PfldiriBGSK的地格列汀合成，规模100kg以上。研究初期，化合物4和 化合物9的酸胺缩合反应在缩合剂T3P作用下完成，得到酰胺10，然 后伯酰胺基团在甲磺酸酐/吡啶作用下脱水得到氰基化合物11。实验后期发现，采用 T3P 缩合后，直接加热就可以得到脱水产物 11。收率89%。其他条件叔丁酰胺也可当作伯酰胺的替代品，在二氯亚砜，三氯氧磷或草 酰氯作用下脱叔丁基脱水为氰基，因此有时在制备伯酰胺不容易时， 做成相应的叔丁酰胺转化为腈也不失为一个好的方法。参考文献Orga nic Process Research & Developme nt 2009, 13, 11691176Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 142-71434Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 55-1554DOI: 10.1126/science.abl4784https:/doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00284Orga nic Process Research & Developme nt 2009, 13, 9006