附件一指导原则编号：吸入制剂质量控制研究技术指导原则宇文皓月IH】GPH91吸入制剂质量控制研究技术指导原则一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道 和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸 入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可防止 肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依 从性，同时可减轻或防止部分药物不良反应。因而近年来越来越为 药物研发者所关注。吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定 性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、平 安性与有效性发生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入 制剂的临床前乃至临床研究重点之一。本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结 合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与平安有效性 和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入 制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者 和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究 工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。其 他一般性要求拜见国家食品药品监督管理局公布的相关指导原则。由于新制剂技术的不竭涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制 剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一 个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问 题具体分析，需要时根据实际情况采取其他有效的方法和手段进行研究。本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。二、吸入制剂的分类根据处方、制剂工艺的分歧，吸入制剂表示出多种制剂形式， 目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，晦 气于药物研发和评价。为此，本指导原则从分类的科学性出发，同 时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾 剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。需要说明 的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定 量吸入制剂为对象。气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同 分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力 将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一 般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用 时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制 剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装置等组成。粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形 式，采取特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道 或肺部的制剂。三、质量控制研究（一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数 根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂 和粉雾剂的质量控制指标 /参数主要有药物 /雾滴的粒度和粒度分 布、喷射模式、每揿主药含量 /每喷主药含量 /每吸主药含量、每瓶 总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质 量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研 究。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的 粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。（二）气雾剂1、处方基本组成 气雾剂依照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型气雾 剂。根据处方中辅料的分歧，大致可分为四种： 1）药物、抛射剂 系统；2）药物、助溶剂、抛射剂系统；3）药物、概况活性剂、抛 射剂系统；4）药物、概况活性剂、助溶剂、抛射剂系统。2、处方工艺研究气雾剂处方工艺研究包含对原料药和辅料的考察、处方的设计 和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响等研究工作。处 方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至平安性和有效性密切 相关，是制剂质量研究的基础。2.1 原料药主药的理化性质对制剂性能有重大影响，因此首先应对其有清 晰的了解和认识。影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、 密度、粒度分布、粉末概况特征、粉末形状、晶型、水分、溶解 度、溶剂化/或水合状态等。对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎 或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变更而影响疗效。此外，也应考 察原料药的残留溶剂、杂质限度等。关于原料药的质量研究、杂质 检查以及残留溶剂检查详见有关指导原则。2.2 辅料气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒 性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定， 但以尽量少加为宜。2.2.1 抛射剂抛射剂系气雾剂中的驱动力。经常使用的抛射剂有氢氟烷烃类 （HFA ）如四氟乙烷（HFA134a ）和七氟丙烷（HFA227 ）。在处 方中罕见一种或几种抛射剂联合使用，以达到理想的抛射动力和稳 定性。原来尚有氯氟烷烃类（CFC氟里昂）抛射剂，但由于其对臭 氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所 取代。2.2.2 其它辅料 气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、概况活性剂等其 他辅料。在处方研究时，应对这些辅料的种类和用量进行筛选确 定，以排除对药品质量的影响。如处方中加入过量的吐温 80 可能 会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变更 而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的 残留量增加等。这些将直接导致给药剂量的禁绝确，影响药物的平 安性和疗效。2.3 原辅料的平安性评价对于未在国内外上市的原料药 /辅料或改变给药途径的原料药 / 辅料，以及用量超出惯例限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸 入途径的平安性系统研究，不克不及简单以其他给药途径的平安性 资料作为代替。例如可采取合适的细胞模型，通过观察细胞形态学 变更、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的平安性。2.4药物的粒度及微粉化工艺根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部 位，药物的粒度通常在7pm以下。粒度过大（大于10pm ）或过小 （小于0.5pm ）可能会使药物不克不及有效沉积，疗效降低。对于 混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾 剂，在处方筛选过程中，要求将药物粉碎在 7pm 以下，控制微粉 化药物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布数据。经常使用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）、喷雾干 燥法以及结晶法。在微粉化工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、 空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温 降解情况以及可能的微生物污染等）应该进行系统的研究；特别对 于多晶型的药物，如晶型对药物的疗效有明确影响，则在使用研磨 法进行微粉化处理时，应对药物晶型的变更进行详细的考察和研 究。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理，需要注意无定型物的发 生，同时对于此过程可能发生的水分或其他有机溶剂也需要在处方 筛选时严加控制。此外，也应对微粉化后的粉末的粒度分布、流动 性、堆密度、概况电荷、粉末概况的形态等粉体学特性有需要的了 解。2.5 水分和环境湿度的控制处方中的水分含量较高可能对气雾剂性能（例如化学稳定性、 物理稳定性、可吸入性）有潜在影响。产品中水分的来源主要有： 1 ）原料和辅料中带入； 2 ）生产环境引入； 3）容器和生产用具带 入。所以在处方筛选过程中，应严格控制原料药和辅料的水分，也 要防止生产环境以及生产用具、容器中水分的带进，以最大限度地 防止水分带来的影响。2.6药物的聚集混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的聚集和微晶的增 长。作为混悬液，药物和分散溶媒存在密度差，必定会在一定时间 内造成聚集并发生沉降。如果这种沉降现象不克不及在振摇条件下 分散均匀，势必严重影响药品的使用。2.7 抛射剂配比如果单一抛射剂不克不及满足临床使用要求，可能需要分歧蒸 汽压的抛射剂混合使用。当两种抛射剂混合使用时，则应该依照每 种抛射剂的蒸汽压以及所占的摩尔分数，计算混合后的蒸汽压。通 过调节抛射剂的比例以达到适宜的蒸汽压。2.8灌装工艺灌装是气雾剂生产工艺的重要步调，灌装工艺的分歧直接影响 产品的质量。经常使用的灌装工艺有一步冷冻灌装、两步压力灌 装、一步压力灌装以及盖下灌装四种方法，每一种灌装工艺都应该 结合具体的处方进行考虑和筛选，同时灌装前应去除溶液型气雾剂 中不溶性微粒。需要说明的是，由于气雾剂在使用和贮藏条件下，可能存在以 下现象：1 ）多次使用后，部分药液由于抛射剂的压力降低而残留 在容器中；2）药物吸附在容器壁和阀门系统，造成部分药物无法 随抛射剂喷出，特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易发生；3） 喷射出的药液附着在喷嘴，没有完全被患者吸入；4）由于阀门系 统的密封性欠好，导致抛射剂在贮藏条件下的泄漏，使部分药物残 留在容器中而无法使用。因此气雾剂在使用过程中，可能导致实际 喷出的药量低于从阀门系统给出的剂量。更进一步的，当药物喷入 口腔时，也会因药物沉积于口腔等部位而导致进入有效部位的剂量 进一步降低。基于此，在处方筛选和研究时应该综合质量研究以及 临床研究的结果，全面分析分歧因素导致的损失，适当增加装量。2.9其他应对气雾剂的生产过程中的装量差别、含量、水分、杂质、溶 液型气雾剂的渗透压、阀门系统的测定、密封性等进行在线控制。 通过关键工艺和参数对气雾剂质量的研究，建立合理的工艺控制指 标，这为包管产品质量的一致性以及良好的重现性提供数据支持。 相应要求可拜见化学药物制剂研究基本技术指导原则。3、质量研究和质量尺度3.1 研究项目的确定气雾剂的质量研究既应该体现出处方研究的结果，又能为制备 工艺的过程控制提供技术参数，同时又应该反映出产品的内在质量 并为制定质量尺度提供依据。在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对气雾剂的质量情 况应当有全面和清晰的了解。3.2主要研究内容气雾剂的质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装 置相关的研究两部分。制剂内容物的特性研究包含药液性状、鉴别、检查和含量测 定，相关要求可参照相关技术指导原则进行。以下列出气雾剂的质 量研究关键项目。3.2.1 最低装量气雾剂在制备过程中应该对产品的最低装量进行在线检查和验 证，在检查最低装量的同时，气雾剂的含量均匀性和喷出后的药物 粒度或雾滴粒度也应该符合要求。3.2.2 泄漏率泄漏率是体现气雾剂密封性的重要指标。泄漏率对每揿主药含 量、含量均匀性、喷出药物/雾滴的粒径密切相关。泄漏率是稳定性 实验重要检查项目。在相同的实验条件以及容器和阀门系统一定的 情况下，药品在有效期内的泄漏率与装量直接相关。因而在稳定性 实验中检查药品的泄漏率非常需要。泄漏率的具体测定方法以及评 判尺度可以参考现行版中国药典的有关内容。3.2.3每揿主药含量由于每揿主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系 统质量的体现，因而该项是气雾剂重要的过程控制和终点控制项目 之一。通过对批间和批内每揿主药含量的测定，可以有效的控制产 品的质量，包管临床给药的一致性，确保临床疗效。每揿主药含量 的测定方法可以参考现行版中国药典或其它文献方法。3.2.4含量均一性 除进行每揿主药含量检查外，建议在确定的最佳检查条件下进 行含量均一性(Spray Content Uniformity , SCU )检查，评估同一 容器初始和后期多揿的药物含量的一致性，及容器之间和批次之间 的均一性，该项研究可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、给药 装置等因素变更对给药剂量的影响。每揿含量均一性测定应当在标 示喷次的初始和终末检查。3.2.5每瓶总揿数为包管每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每 瓶总揿数的测定。每瓶总揿数