细胞信息转导细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。第一节细胞信号转导概述细胞信号转导的基本路线：细胞外信号受体细胞内多分子的浓度、活性、位置变化细胞应答反应一、 细胞外化学信号o 生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。o 化学信号有可溶性的和膜结合型两种形式。 （一） 化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。 单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。包括： 细胞与细胞的直接联系和激素调节（二） 可溶性分子信号作用距离不等根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类： 激素：作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号特点：有特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学成分为：含氮激素如肾上腺素、甲状腺、 促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位 ：胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素 细胞因子：属于旁分泌（paracrine）系统，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。特点由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。例如：生长因子、前列腺素等。 神经递质：作用距离最短的是神经元突触内。特点由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等（三） 细胞表面分子也是重要的细胞外信号细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。 二、受体（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递受体（receptor）：是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂 。受体的作用： 识别外源信号分子，即配体（ligand）； 转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。受体与信号分子结合的特性：高度专一性 高度亲和力可饱和性特定的作用模式（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内受体按照其在细胞内的位置分为：细胞表面受体接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。细胞内受体接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。二、 信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础膜受体介导的信号向细胞内，尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messenger）。构成信号转导通路第二节细胞内信号转导相关分子一、 第二信使细胞内小分子第二信使的特点：在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应; 作为效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。（一） 环核苷酸目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。 核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成a) 腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）b) 鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）磷酸二酯酶：催化环核苷酸水解环核苷酸的作用在细胞内调节蛋白激酶活性ATP(AC)cAMP(PDE) AMPcAMP的作用机理PKA的激活 cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。cGMP的作用机理蛋白激酶G的激活 cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激（cGMP-dependent protein kinase），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。（二）甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3） 由磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解生成；其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C， PLC）；PIP2 PLC(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸) DAG+IP32.IP3 的功能：IP3的靶分子是钙离子通道IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。IP3+IP3受体钙离子通道开放，细胞内该释放细胞内钙离子浓度迅速增加3.DAG的功能：DAG的靶分子是蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），与磷脂酰丝氨酸和钙离子共同作用；PKC属于丝/苏氨酸蛋白激酶，PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。(三)钙离子可以激活信号转导有关的酶类1.钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征：细胞外液游离钙浓度高；细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）。 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。CaM发生构象变化后，作用于Ca2+ /CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。二、蛋白质作为细胞内信号转导分子包括酶分子、调节蛋白和转录因子等，他们构成信号转导通路上的各种开关和接头（一） 蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子1. 蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关2.蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶：蛋白激酶的分类激酶蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组/赖/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶磷酸基团的受体丝氨酸/苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，-氨基巯基酰基3.MAPK级联激活是多种信号通路的中心丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号，并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。4.蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 ；核内PTK：细胞核内存在的PTK。 （二） G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由a、b、g 三个亚基组成。有两种构象：活化型-GTP（催化亚基） + （调节亚基）非活化型-GDP G蛋白通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。第三节各种受体介导的基本信号转导通路受体细胞内受体 离子通道受体细胞膜受体G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体一、 胞内受体位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。1. 功能：多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。2. 配体： 类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D3.核受体结构及作用机制示意图二细胞膜受体存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一） 离子通道受体o 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道o 配体主要为神经递质。乙酰胆碱受体的结构与其功能（二）G蛋白偶联受体GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）G蛋白的活化启动信号转导o 信号转导途径的基本模式 ：信息传递过程中的G蛋白（三）单跨膜受体含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子受体结构特点：1）胞外区为配体结合部位。 2）受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。 3）胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区： 位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。 三、膜受体介导的信息传递 cAMP- 蛋白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子k B途径 TGF-途径 （一）cAMP-蛋白激酶途径组成：胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (AC)， cAMP，蛋白激酶 A (PKA)（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径组成:胞外信息分子，G蛋白磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)钙调蛋白（ CaM ）