氣喘之呼吸道重模組化林口長庚兒童醫院兒童過敏氣喘風濕科葉國偉醫師在過去數十年來氣喘一直被認為是一種可逆性的呼吸道過度反應，也就是縱然發作時肺功能受影響但發作後其肺功能仍會恢復正常狀態。在1960年代，氣喘被認為只是呼吸道的收縮所造成的疾病，因此在使用的藥物上著重於支氣管擴張劑或茶鹼類的藥物。而在對氣喘的致病機轉有更多的了解後，發現其本質乃是一種發炎的反應，因此直到現今，吸入性的類固醇仍是目前治療的主流，主要是基本解決因呼吸道發炎而導致的氣喘臨床症狀。然而在哥本哈根的一項研究中發現有6.25%的氣喘病人在15年的長期追蹤後，其肺功能有明顯的逐漸下降的趨勢1。有些病人即使用長期的吸入性類固醇治療，其呼吸道仍呈現持續性的過度敏感表現。Osward et al.亦提出報告說明在兒童期便開始有反覆且持續性的氣喘症狀的病人，直到中年其肺功能仍未能恢復正常2。由這些報告顯示氣喘似乎有其不可逆的本質。因此氣喘應不只是呼吸道收縮或發炎而已，近幾年呼吸道重模組化的觀念也漸漸被提出討論，而且在造成氣喘的病理生理學上扮演著一定的角色，也是未來在治療氣喘上需注重的現象。重模組化 所謂的重模組化是指在一破壞的過程後重新組織恢復原貌或者不完全回復原狀。在呼吸道則表現在發炎反應後或同時，基質(matrix)生成或破壞之間的一種動態平衡，也就是呼吸道組織正常的重建或是病理上的修補。在病理學上的變化上氣喘的呼吸道重模組化則表現出表皮細胞下層纖維化(subepithelial fibrosis)，杯狀細胞增殖( goblet cell metaplasia)，呼吸道平滑肌肥厚(smooth muscle hypertrophy)，肌纖維母細胞增生(myofibroblast hyperplasia)，結締組織沉積，血管增生等等。這些過程可能是各種過敏原或非過敏原的刺激後導致發炎反應繼而重模組化。然而也可能是刺激後同時引起發炎及重模組化的反應。兩者之間的因果關係仍不清楚。重模組化與臨床相關 研究發現呼吸道管壁的厚度與氣喘嚴重程度及呼吸道阻塞程度呈正相關。重模組化於臨床上後可引起氣管壁增厚，而氣管壁增厚的表現亦見於各種不同嚴重程度的氣喘病人3。Chetta et al.發現在輕，中及重度的氣喘其氣管表皮細胞下的結締組織亦有不同程度的沉積4。利用高解析度電腦斷層(high-resolution computed tomography)的檢查在兒童氣喘也可發現有氣管壁增厚，肺氣腫及肺塌陷的現象，也間接證明兒童期氣喘亦有重模組化的表現5。也就是氣管的網狀基底膜(reticular basement membrane)與重模組化及臨床表現的確有關係。重模組化的介質 整個重模組化的過程有許多介質的參與，各種介質彼此牽制的動態平衡造成最後的病理變化。然而畢竟是一新的觀念，因此仍未有一清楚而完整的機轉來解釋整個過程。另一困難在於氣管組織切片並不易得，以及在時間點的選擇上亦是需考量的因素。更遑論氣喘兒童的組織切片更是不易獲得。Transforming growth factor-(TGF-) 在氣喘重模組化是一重要因子，其可刺激纖維母細胞生長但抑制表皮細胞增生6。基底膜厚度越厚，纖維母細胞越多，疾病嚴重度越厲害，則TGF-的表現也越明顯7。Epidermal growth factor(EGF) 也可刺激呼吸道平滑肌及表皮細胞增生，也可增加fibronectin的合成。對氣管壁的組織切片利用免疫組織化學染色可發現EGF及其接受體epidermal growth factor receptor (EGFR)在表皮細胞，基底膜，氣管線體細胞上有非常明顯的呈色表現，亦表示其對重模組化有一定程度的參與8。而EGFR亦可在氣喘病人因病而被破壞的表皮細胞及型態完整的表皮細胞上有明顯的表現，而表現的程度與基底膜下的結締組織的厚度有正相關9,10。在實驗室中利用人工方式將培養的單層表皮細胞破壞，可發現EGF加速細胞修復；而加入EGFR的抑制劑則抑制EGF的修補作用，此情況下TGF-的數量也發現增加9。 另外matrix metalloproteinase (MMP)及matrix matalloproteinase inhibitor (TIMP)之間的動態平衡也是纖維化過程的重要因素。在重模組化的過程中MMP可以破壞基底膜及細胞外基質(extracellular matrix)，相反的，TIMP幾乎可以抑制所有MMP的活性。在氣喘急性發作時，病人的氣管沖洗液中可發現大量的MMP-911，同時在氣管組織切片中發現MMP也和表皮組織下的纖維化及FEV1下降有關12。MMP與TIMP之間的不平衡便會造成呼吸道結構的改變。另外也發現些氣喘病人血清中的MMP-9/TIMP的比值若低則對類固醇的反應不佳，也顯示氣管的纖維化是明顯的13。 Elastase及1-antitrypsin 則是另一組介質來維持細胞外基質的平衡。對氣喘病人做誘發痰液試驗可測到兩者的數值皆增高。而且elastase的程度越高則氣道狹窄程度越明顯14。當然文獻上仍有許多介質可能參與重模組化的過程，也證明此過程的複雜性。重模組化與發炎反應 多年來氣喘一直被認為是一種可逆性的症狀，然而有一部分的病人雖然臨床上無症狀，但是的確仍有證據顯示其呼吸道是狹窄的。氣喘發作時造成呼吸道表皮細胞剝落及一連串發炎反應。但也同時引起修復及重模組化的過程15。Laprise et al.提出氣管有過度敏感反應但無臨床氣喘症狀的病人氣管切片便有表皮下纖維化的現象，但後來才真正發生氣喘16。另外在新診斷為氣喘病人及患有氣喘多年的兩組病人的氣管切片發現事實上二者表皮下纖維化的程度是差不多的17。由於氣喘兒童的氣管切片極難獲得，在幼兒僅有的的切片報告也發現將來發展為氣喘的兒童，在幼兒時便有表皮下纖維化的現象，噬伊紅性細胞的染色也較多18。這些證據也表示重模組化也許早已發生。 重模組化與類固醇吸入性類固醇仍是目前治療氣喘的主流藥物。許多的研究都證明其在病理上可減低發炎反應，臨床上也改善症狀。越早使用吸入性類固醇治療愈後也越好19。但其是否能改變氣管重模組化的現象至目前則未有定論。有研究顯示吸入性類固醇可減低表皮下節締組織的沉積及基質的增厚20,21。另外的研究報告則表示不能減低基質的厚度22,23。總結氣管壁厚度的增加，細胞外基質的改變的確會造成氣管的過度敏感反應。但也不是所有的重模組化的病理變化都一定會有臨床上的意義。對於氣喘之重模組化是否可逆？多早會發生？哪一類氣喘病人會表現出重模組化？是否有一檢查能代表重模組化的程度？仍有太多空間也仍需時間進一步釐清這些觀念，也才能更進步了解影響人類生活甚劇的氣喘，而提出更有效的治療方式。References1. Lange, P, Parner, J, Vestbo, J, Schnohr, P, Jensen, G. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 339:1194-1200, 19982. Oswald H, Phelan P, Lanigan A, et al. Childhood asthma and lung function in mid-adult life. Ped Pulmonl 23:14-20, 19973. Niimi A., Matsumoto H., Amitani R. et al. Airway wall thickness in asthma assessed by computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 162:1518-23, 20004. Chetta A, Foresi A, Del Donno M, Bertorelli G, Pesci A, Olivieri D. Airway remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease. Chest 111:852-7, 1997 5. Carnimeo N, Mappa L, Guidi G, Nigro A, Silletti M. Computed lung tomography in pediatric asthma. Chest 118:198s, 20006. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, Gafliardo R, Bonsignore G, Bousquet J. Growth factors in the remodeling of asthma. Allergy Clini Immunol Int 10:149-53, 19987. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, Merendino A, Pace E, Rizzo A. la Rocca AM, Bellia V, Bonsignore G, Bousquet J. Transforming growth factor-beta expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine. 156:591-9, 19978. Amishima M, Munakata M, Nasuhara Y, Sato A, Takahashi T, Homma Y, Kawasaki Y. Expression of epidermal growth factor and epidermal growth factor receptor immunoreactivity in the asthmatic human airway. Am J Respir Crit Care Med 157:1907-12, 19989. Puddicombe SM. Polosa R. Richter A. Krishna MT. Howarth PH. Holgate ST. Davies DE. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB Journal. 14:1362-74, 2000 Jul10. Davies D, Polosa R, Puddicombe S, Richter A, Holgate S. The epidermal growth factor receptor and its ligand family: their potential role in repair and remodeling in asthma. Allergy 54:771-83, 199911. Mautino G, Henriquet C, Jaaffuel D, Bouequet J, Capony F. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels in BAL fluid from asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 160:324-30, 199912. Hoshino M, Nakamura Y, Sim J, Shimojo J, Isogai S. Bronchial