软胶囊研制手册从配方设计到产品中试1 处方前研究1.1文献检索：a）有关药典：BP、USP均有（光盘）冲国药典（书）b）Physicans Desk Reference（PDR）:药理、临床研究c）Martindale （光盘）d）Merck Index （书）e）Patent evaluation （可浏览各国专利局网站）1.2药物的理化特性1.2.1 BCS 分类归属：分类穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4以恩杂鲁胺（enzalutamide）为例，在pH 1-11的水性介质中几乎不溶，但渗透性很高，属于BCS class II药物。因此，药物的溶出是口服吸收的限速步骤。前期动物实验表明溶液 比悬浮液或者固体制剂的口服生物利用度更高。因而制剂开发的首要目标是将它制成液态剂 型装入胶囊，这样一来，尽管水溶性较差，药物的粒径和形貌也不再是关键质量特征了。药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂（如Labrasol）制成澄明液 体。经鉴定，恩杂鲁胺在Labrasol中的溶解度最高，以此为内容物介质才能保证40 mg剂量 下维持软胶囊大小适中。1.2.2 药物的物理性质1）药物的溶解度a）在植物油中的溶解度b）在矿物油中的溶解度c) 在中链甘油三酯中的溶解度d) 在聚乙二醇(PEG400600)中的溶解度e) 在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度f) 在0.1N HCl (pH 12)和缓冲液(pH4.5, 5.5, 6.5和7.5)中的溶解度g) 在助溶剂中的溶解度测定药物溶解度的温度：h) 4C所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据i) 37C所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据j) 室温(2025C)分析测定的依据2) 药物的多晶型3) 粒度分布4) 疏松密度和压紧密度5) 熔点6) 晶型7) 分配系数8) 解离常数( pKa)9) 潮解性10) 挥发性1.2.3 药物的化学特性1) 药物的鉴别a) 红外b) 紫外c) TLCd) 热分析( DSC)e) 折光系数2) 含量测定(UV和HPLC)3) 异构体测定4) 杂质分析5) 药物的油/水分配系数计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/W）。Po/w=药物在油中的浓度/药物在水中的浓度测定方法：摇瓶法将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置 5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000rmp离心15分钟，然后用适当方法测定药物在 水相中的浓度（Cw）。设定水相中原来药物浓度为C-Cw，分配系数为Po/w=（C-Cw） /Cw HPLC 法由于摇瓶法速度慢，重现性差。因此可选用 HPLC 法。 HPLC 法测定油/水分配系数的原理为：药物的油冰分配系数（P）与容量因子（K）呈线性关系：logP= alogkck=（ t t ） /tR 0 0式中 a 和 c 均为常数， t0 为死时间， tR 为药物的保留时间。选一组已知P值的同系物，测定tR,计算k，就可以建立logP与log k的线性关系方程，从而求得 a 和 c。优点：速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。 TLC 法与HPLC法相似，它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测 定的。LogP= RmlogKRm= log（ 1Rf） /Rf式中k为常数，Rf为比移值。由实验数据建立线性方程后，如测得药物的Rf值，就可以求出P值。为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从1:1降至1:4或1:9, 从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为1:9，分配系数用下式计算： P=（ 10C-Cw） /Cw在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。6）破坏性试验（固态和液态）a） 温度b) 酸(盐酸)c) 碱(氢氧化钠)d) 光(UV)e) 湿度f) 氧( H2O2)1.3分析方法的建立 UV只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。 HPLC观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。2 小试研发2.1内容物(药液)的设计2.1.1 内容物的组成2.1.1.1油溶液1) 常用与水不溶性的油类精练的植物油：包括分馏的可可油(Migylol812和813)和纯化的花生油 常用的植物油如下：a) 分馏的可可油(Migylol812和813)b) 纯化的花生油花生油在10C左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑 这一因素。c) 大豆油大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的 Migylol 812则是中链脂肪酸三甘 油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。d) 玉米油， e) 向日葵子油， f) 橄榄油， g) 棕榈油， h) 菜籽油i) 芝麻油， j) 棉籽油， k) 蓖麻油， l) 薄荷油中级脂肪酸甘油酯常用的合成油：中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。脂肪酸a）油酸，b）亚麻酸，c）亚油酸，d）硬脂酸（18C）, e）月桂酸（12C）f）棕榈酸（16C）, g）葵酸，h）辛酸常用的脂肪酸首选油酸。矿物油油的选择主要取决于药物在油中的溶解度2）与水互溶的溶媒聚乙二醇（ PEG200600）丙二醇（ PG）乙醇（ 99.5）甘油非离子表面活性剂3）油类和表活剂在配方中的常用浓度成分一般适用比较适用最适用能消化的油10 90%2060%2545%亲水性表活剂10 60%25 60%3045%亲油性表活剂560%10 45 %2040%这一配方组成对logP大于2的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除 亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用；或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活 剂，也能增加药物的生物利用度。因此，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成，对生物利用度 的影响和生产成本。二次方程模型logS=B1X1+B2X2+B3X3+B4X4+B5X5+B6X6+ aS=药物在混合液中的溶解度X1=溶剂1的容积百分比X2=溶剂2的容积百分比X3=溶剂3的容积百分比X4=溶剂1和溶剂2的相互作用X5=溶剂1和溶剂3的相互作用X6=溶剂2和溶剂3的相互作用=回归系数a =随机误差计算：用软件包SAS进行逐级回归法计算1）长链脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP5）外, 大多数中等脂溶性药物（logPC4C0.4）将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增 加效果.5）酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀，这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收. 因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油三酯本身 以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加 时，脂解速率下降，可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质.6）浊度点应小于0度，无色无味，对氧化高度稳定.植物油中所含脂肪酸百分比的比较油类C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.330.050.01.60.3橄榄油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.0棕榈油0.21.141.54.343.38.40.30.3菜籽油004.51.254.023.010.00.82.1.1.2共溶剂（助溶剂）：种类：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油、丙二醇和Transcutol。用量：5%25%筛选： 25，10，5，1。2.1.1.3表面活性剂：1）有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的, 在水中的溶解度大。HLB： 13消泡剂HLB： 36W/O 型乳化剂HLB： 79润湿剂HLB： 818O/W 乳化剂HLB： 1518增溶剂2）亲水性表活剂（用量025%）： HLB值大于10大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃 肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易被胃 肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在15%。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取 决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微 乳颗粒直径应约为550毫微米。常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温 80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3）亲油性表活剂（用量530%）： HLB值小于10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提 亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04 (聚氧乙烯月桂酸)、Cithrol 2MS (聚氧乙烯硬脂酸)、聚氧乙烯化玉米油。4) 对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具 有加合性。例如： A 和 B 两种表活剂混合之后的 HLB 值可按下式计算：HLB=(WaX HLB+Wb X HLB)/(Wa+Wb)2.1.1.4生