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请仔细阅读说明书并在医师指导下使用利伐沙班片批准文号:进口药品注册证号H20090269汉语拼音:LiFaShaBa nPian利伐沙班本品为红色薄膜衣片。功能主治:用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。规格/中西药品:10mg*5s*1 板用法用量:1推荐剂量为口服利伐沙班10mg,每日1次。如伤口已止血,首次用药时间应于 手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的 风险而定,即由患者所接受的骨科手术类型而定。2对于接受髋关节大手术的患 者,推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者,推荐一个治疗 疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药,患者应立即服用利伐沙班,并于次日 继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班,也可以单独服用。不良反应:在三项皿期研究中评价了利伐沙班10mg的安全性,这三项研究中接受下肢骨科 大手术(全髋关节置换术或全膝关节置换术)的患者共有4571例接受了最长39天 的利伐沙班治疗。接受治疗的患者中,共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和 转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。由于其药理学作用方式,利 伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高,可能导致出血后贫 血。由于出血部位、程度或范围不同,出血的体征、症状和严重程度(包括可能的 致死性结果)将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高,例如没有控制的重 度动脉高血压患者禾/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。出血性并发症 可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此,在评估使用 抗凝药的患者时,应考虑出血可能性。下面的表1中依照系统器官分类(MedDRA )和发生频率列出了三项皿期研究的不良反应。频率定义如下:常见:A1/100 至 1/10 少见:1/1,000 至 1/100 罕见:1/10,000 至1/1,000未知:无法根据现有数据做出估计。利伐沙班禁用于下述患者:1对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2有临床 明显活动性出血的患者。3具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。4孕妇 及哺乳期妇女。注意事项:1出血风险:如下详述,一些亚群的患者的出血风险较高。治疗开始后,要对这些 患者实施密切监测,观察是否有出血并发症征象。这可以通过定期对患者进行体格 检查,对外科伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来实现。对于任何不 明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。2肾损害:在重度肾损害(肌酐 清除率药物相互作用:CYP3A4和P-gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑(400mg,每日一次od)或利托那韦 (600mg,每日两次bid)合用时,利伐沙班的平均AUC升高了 2.6 倍/2.5倍,利 伐沙班的平均Cmax升高了 1.7 倍/1.6倍伺时药效显著提高,可能导致出血风险 升高。因此,不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康 唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小,可以谨慎地 合并用药。作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P-gp)的强效抑制剂将 使利伐沙班的血药浓度轻度升高,例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp 抑制剂的克拉霉素(500mg,每日两次)使利伐沙班的平均AUC 升高了 1.5倍,使 Cmax升高了 1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。中度抑制CYP3A4和 P-gp的红霉素(500mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax 升高了 1.3 倍。以上升高并不视为具有临床相关性。抗凝血药合用依诺肝素(40mg,单次给 药)和利伐沙班(10mg,单次给药),在抗因子Xa活性上有相加作用,而对凝血试 验(PT , aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患 者同时接受任何其它抗凝血药治疗,由于出血风险升高,应该特别谨慎。非甾体抗 炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和500mg萘普生合用,未观察到出血时间有 临床意义的延长。尽管如此,某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙 班与500mg乙酰水杨酸合用,并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相 互作用。氯吡格雷(300mg负荷剂量,随后75mg维持剂量)并未显示出药代动力 学相互作用,但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长,它与血小 板聚集、P选择蛋白或GPHb/ma受体水平无关。当使用利伐沙班的患者合用非 甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时,应小心使用,因为这些药物 通常会提高出血风险。CYP3A4诱导剂合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福 平,使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其 它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用,也可 能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时,应谨慎。其它药理毒理:1药理作用(1)利伐沙班是一种高选择性,直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制凝血酶的产生和血栓形 成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子口),也并未证明其对于血小板有影响。(2 )在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。利伐 沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系,若用NeopLastin进行含量测 定,则与血浆浓度密切相关(相关系数为0.98)。使用其它试剂会出现不同的结果。 读取PT应在数秒内完成,因为国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验 证,不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中,服用片剂后2-4小时(作 用最强时),5/95 (百分位数)的PT为(NeopLastin)13 - 25秒(手术前的基线 值为12 15秒)。(3)活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也具有 剂量依赖性;但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性 也有影响,然而,目前尚无校准的标准。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝 血参数。2毒理研究(1)基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传 毒性研究,非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察到的 效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。在大鼠中,在有临床意义的血 药浓度水平下,观察到IgG和IgA血药浓度升高。(2)动物研究显示了生殖毒性 与利伐沙班的药理学作用机制相关(例如出血并发症)。在有临床意义的血药浓度 下,观察到胚胎-胎儿毒性(植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点)和 常见畸形发生率升高以及胎盘改变。在对大鼠进行的出生前和出生后研究中,在对 母体有毒性的剂量下,观察到后代生存力降低。药代动力学:1吸收:10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80%-100%)。利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC 或Cmax无明显影响,因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限 制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性,直至达至哟每日一次15mg剂量。更高 剂量时,利伐沙班显示出溶出限制性吸收,生物利用度和吸收随着剂量增高而下 降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异 性中等,个体间变异性(CV%)范围是30%40%,但在手术当日和术后第一天暴 露中变异性高(70%)。2分布:利伐沙班与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合 率较高,在人体中约为92% - 95%。分布容积中等,稳态下分布容积约为50升。 3代谢和消除:(1)在利伐沙班用药剂量中,约有2/3通过代谢降解,然后其中 一半通过肾脏排出,另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原 型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄,主要是通过肾脏主动分泌的方式。(2 )利 伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降 解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明,利伐沙班是转运蛋白 P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp俘U腺癌耐药蛋白)的底物。(3 )利伐沙班原型是人体血浆 内最重要的化合物,尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清 除率约为10L/h,为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制,平均消除半衰期 为711小时。4老年用药(65岁)/性别:老年患者的血药浓度比年轻患者 高,其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍,主要是由于老年患者总清除率和肾脏 清除率(明显)降低。无需调整剂量。药代动力学和药效学无性别差异。5体重差 异:极端体重(50kg或120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(小于25%),无需调整剂量。6种族差异:在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中,未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间 差异。妊娠期妇女及哺乳期妇女用药:孕妇:尚无利伐沙班用于妊娠期妇女的充分数据。动物研究显示有生殖毒性。由于 潜在的生殖毒性、固有的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘,因此,利伐沙班禁 用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。哺乳期:尚无哺乳期 妇女使用利伐沙班的资料。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙 班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。儿童用药:由于缺乏安全性和疗效方面的数据,不推荐将利伐沙班用于18岁以下的青少年或 儿童。老年患者用药:对老年患者(65岁)无需调整剂量。药物过量:1由于利伐沙班的药效学性质,用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班 药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量,可以考虑使用活性炭来减少吸 收。如果发生出血,对出血的处理采取以下步骤:(1)推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为711小时。(2)适当的对 症治疗,例如:机械性地压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血。2如果采用上述措施无法控制危及生命的出血,可以考虑 给予重组因子Wa。但是,目前尚无将重组因子Wa用于服用利伐沙班的患者的经 验。上述建议是基于有限的非临床数据。应考虑重组因子亚重复给药,并根据出 血改善情况进行滴定。3硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。 对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂的获益或经验缺乏科学依据,(如:去氨加压 素、抑肽酶、氨甲环酸、氨基己酸)。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高,因此 利伐沙班是不可透析的。贮藏:常温(10-30弋)密封保存,存放在孩子不能触及之地方。包装:铝塑水泡眼包装。5片/板,1板/盒。有效期:36个月执行标准:进口药品注册标准JX20080077企业名称Bayer Healthcare AG
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