药学科普文章1000范文2020新年伊始，新型冠状病毒(SARS-CoV-2 )肺炎疫情席卷全国。此时， 我们不得不面对一个严酷的现实，虽然科学家已经完成了新型冠状病毒的全基因 组测序，并开发了快速检测试剂盒，但是目前尚无抗新型冠状病毒的特效药，而 新药从实验室研发到上市往往需要10年左右的时间。因此，很多科学家都把目 光投向了“老药新用”。“老药新用”到底是什么意思，这种策略真的有用吗？ (注：本文所提及的药物特指小分子化学药)旧壶装新酒”，加速药物研发进程新药发现研究有一句流传至今的名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one ” ，指的是新药发现的最佳之路起始于老药， 简而言之“老药新用”。这是1988年诺贝尔生理学或医学奖获得者苏格兰药理 学家詹姆斯布莱克(James Black )提出的。“老药”是指已上市的药物或正在进行临床试验的药物，“新用”是指发现其新适应症并将其用于疾病治疗1。詹姆斯布莱克开发的两个著名药物：非选 择性P受体拮抗剂普萘洛尔(商品名“心得安”)和第一个组胺H2受体拮抗剂 西咪替丁，也是“老药新用”的典型例子。普萘洛尔本是治疗冠心病和高血压的 经典药物，最近被发现可用于骨质疏松症和黑色素瘤的治疗2；西咪替丁本是 治疗消化性胃溃疡的革命性药物，最近被用于治疗慢性阻塞性肺疾病、HIV病毒 感染等3。图1 : James Black发现的两个著名药物众所周知，新药研发周期长，投入大，风险高，向来是“慢工出细活”、“一 着不慎满盘皆输”的工作。针对具体疾病的药物发现，以化学小分子药物为例， 从体外细胞模型上获得具有活性的苗头化合物，到最终走向临床应用，需要挺过 多层面的活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价、代谢性 能评价等等“九死一生”的艰难历程。而已经挺过重重关卡考验的老药至少可以 迅速满足药物安全性评价和代谢方面的基本条件，因此有望加速新药发现的进程追溯“老药新用”发展历程，临床应用的偶然发现促成了许多成功的案例， 若干老药不只是“二鸣惊人”。本文以阿司匹林和沙利度胺为例介绍“老药”直 接“新用”，以抗真菌药盐酸奈替芬的“非抗生素效应”抗菌开发为例介绍“老 药”间接“新用”，最后浅谈抗新冠病毒肺炎的“老药新用”之候选策略。阿司匹林的新使命三千多年前，古埃及最古老的医学文献埃伯斯纸草文稿记载古埃及人将 柳树皮用于消炎镇痛。中国古人也很早发现了柳树的药用价值，据神农本草经 记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效， 外敷可治牙痛。直到1828年，德国药学家巴克勒(Joseph Buchner)首次从 柳树皮里提纯出活性成分水杨苷，这就是阿司匹林的雏形。经过多年的探索，1899年，乙酰水杨酸的发明专利申请在美国通过，德国拜耳药厂开始正式生产 这种商品名为Aspirin的神药”阿司匹林作为解热镇痛药的应用已有百余年， 是名副其实的百年老药。随着临床研究的不断深入，阿司匹林的许多新功效和新作用逐渐被发现。不 得不谈的是阿司匹林在心血管疾病预防和治疗中的作用。中国心血管病预防指 南（2017）中将阿司匹林作为心血管疾病一级和二级预防的基础药物。低剂 量的阿司匹林可使血小板环氧合酶乙酰化，抑制血小板生成血栓素A2，从而起 到抗血小板聚集，阻止血栓形成 4。近年来，阿司匹林在癌症预防和治疗中的 作用也时有报道，比如美国梅奥诊所的研究人员发现服用阿司匹林的人患胆管癌 的风险显著降低5，但阿司匹林抗肿瘤的机制尚不明确，有待进一步研究。图 2：从柳树皮中偶然发现阿司匹林阿司匹林在“老药新用”中的表现是令人振奋的，研究表明阿司匹林还具有 预防老年痴呆，降血糖，治疗脑血栓、痛经、类风湿性关节炎，防治糖尿病眼底 病变等作用。但阿司匹林不是万能“神药”，治疗不同的病症时，剂量和疗程都 有显著不同。此外，正如古语所言“甲之蜜糖，乙之砒霜”，并非所有人群都适 合使用阿司匹林6。沙利度胺的“起死回生”以“反应停”为商品名，声名狼藉的手性药物沙利度胺(thalidomide )同 样是一个经典的“老药新用”的例子。20 世纪50 年代，在临床安全性证据不足 的情况下，作为镇痛剂和止吐剂的沙利度胺上市，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐。 然而，在短短几年时间里，沙利度胺的使用就造成了全球上万例新生儿海豹肢畸 形7。1960年，研究发现沙利度胺作为一个手性化合物，其R-构型具有抑制 妊娠反应的活性，而S-构型会导致孕妇流产甚至对新生儿有致畸性。1963年沙 利度胺正式退市，“海豹胎事件”也成为了药物史上的悲剧。OO 0O 0NH)=0海釣肢備形儿员(R)-thalidomide(S)-ttiahdomide图 3：海豹肢畸形儿童和沙利度胺路转溪桥忽见”，然而一个偶然的机会，沙利度胺 “起死回生”了。麻风 结节性红斑(ENL )是一种伴随强烈持续性疼痛的急性炎症性疾病。1964年马 塞大学医院收治了一名持续失眠的麻风结节性红斑患者，医生给患者使用沙利度 胺希望能起到镇静的作用，结果意外发现沙利度胺可以有效地减轻麻风性皮肤结 节红斑患者的皮肤症状。直到1991年，研究人员发现沙利度胺能通过抑制肿瘤 坏死因子，从而发挥抗炎作用。1994年又发现它能抑制血管新生，从而具有抗 肿瘤作用。1998 年，沙利度胺被 FDA 批准用于恶性血液肿瘤多发性骨髓瘤 的治疗。如今，沙利度胺以其在免疫、抗炎、抗血管生成等方面的药理作用重回人们 的视野。从臭名昭著的“反应停”到抗癌新药，沙利度胺成为人类药物研发史的 缩影。“超级细菌”的克星可能是“老药”的后代。随着高通量药物筛选和组学技 术的发展，“老药新用”逐步摆脱“意外”发现的困境，走向“有的放矢”的高 速路。对每一个药物靶标（体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子、生物 学通路、疾病表型等），寻找具有令人满意的活性化学小分子的过程，就好比是 面对一把精美绝伦的锁，需要找到一把同样精美绝伦的钥匙，与之紧密契合。新 靶标往往缺乏这样的活性化学小分子，而基于新靶标或表型的老药库筛选有助于 加快发现这样的“钥匙”，实现对新靶标的干预和生物学功能研究。另外，以老 药为骨架开展优化，可以极大缩短苗头化合物发现、先导化合物优化乃至候选药 物的临床前研究周期，同时基于明确的药代动力学性质及安全性等参数，可以有 效降低临床研究失败的风险。抗生素的长期临床使用甚至是滥用导致全球范围内细菌耐药问题的不断 加剧，“超级细菌”的出现更是为人类敲响警钟。有研究预测，若无有效策略对 抗“超级细菌”感染，到2050 年预计将有1500万人丧命于此。更加令人担忧 的是，新型抗生素的研发和应用迟滞不前，人类即将面临步入“后抗生素时代” 的风险，即目前已有的抗生素全部失效的时代。不过，“超级细菌”也有希望被 “老药”的后代拿下。金黄色葡萄球菌可引起致死性的感染，其分泌的金黄色色素被称为金黄色 葡萄球菌的“盔甲”，是决定其感染致病能力的一个重要因子。中科院与高校的 科学家合作，对由上千个老药分子组成的化学小分子库进行表型筛选，发现抗真菌老药“盐酸萘替芬”具有竞争性抑制脱氢鲨烯去饱和酶(CrtN )功能，抑制金黄色“盔甲”的合成，进而有效抑制临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(例如Mu50和USA300/USA400等“超级细菌”)对实验小鼠 的感染与致病的能力8。这种“降低病原细菌感染能力”的抗菌策略与经典抗 生素“杀死细菌”的方法完全不同，可以最大限度的保护人体微生物，也可能解 决由于杀菌而导致的广谱耐药的问题。在此基础上，基于萘替芬化学结构进行多 轮的合成优化，成功获得了更佳的抗金黄色葡萄球菌感染候选药物分子，目前正 在开展深入的临床前研究。N蔡替芬高致病力金黄色 葡萄球菌U低致病力金黄色 匍甸球困图 4：老药盐酸萘替芬抗菌感染是不同于经典抗生素的新机，抗新型冠状病 毒的药物在哪里？在这次新型冠状病毒肺炎疫情中，“老药新用”也发挥了重要 的作用(1)没有特效药？从现有的抗病毒药物寻找治疗药物是最快速的策略。 导致本次疫情的SARS-CoV-2是第7个可感染人的冠状病毒，其中2种引发重 大疫情而广为人知的冠状病毒是SARS和MERS。SARS-CoV-2与它们都是P属 的冠状病毒，目前没有确认有效的抗 SARS-CoV-2 病毒治疗方法9。冠状病毒的致病过程包括：吸附进入细胞脱壳基因表达核酸复制组装释放，这与大部分病毒的致病过程非常类似，如图 5 所示。针对以上几个致病环节，能阻断或抑制病毒的药物都可能对新型冠状病毒有效。Tro恤1如Entry曰日Snioetli-wlledl veklrSubgcBiorriic (丼门儼忖阳 r l_o r l_-_f_r ti r 1*B9W*iWh U LJ 口Subgenamk #)RNA&b- AAAR酣砂昌Receptor ,；EndosmjIAssembly:rraftslHii-frsnfrartE 匚 iript】qn|GeriDmict-jRNA%门 ERGICGenDnntc i(+lR.N?sReplicationAAAClaplasmNudiffusDouble mennbranc vehiclespp 1b andpp labhJdcle-ocapsEclProteolysis： 6。口 oOKpli ca-lriiicri ptii&e compfei/Genomi-c (KNArQ图 5：冠状病毒的致病过程10目前已上市的抗病毒药物包括：阻止病毒在细胞表面吸附的代表药物，例如丙种球蛋白，多糖类；阻止病毒穿入的代表药物，例如金刚烷胺；抑制病毒核酸复制的代表药物，例如阿昔洛韦；抑制病毒蛋白质成熟的代表药物，例如洛匹那韦/利托那韦；抑制病毒释放的代表药物例如奥司他韦（达菲）。