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癌症的中西医对比与结合天文系 091210016 蒙延智摘要:当前,随着医疗条件的发展与经济水平的发展,人们的寿命明显增加。但由于不合理的饮食方式以及生活环 境,使得人们又面临着新的疾病的挑战。而癌症就成为了当今社会人人谈之色变的人类的头号杀手。而对于癌症, 当前仍没有有效的治疗方法, 只能延长患者的 生存期。 本文通过癌症的西方生物学体系从三个例子分析深入了解 了放疗与化疗的原理, 同时又从中国传统医学的体系分析了癌症的原理, 并通过用中药结合放疗与化疗治疗的例 子阐 明了中西方医学的结合,并由此在最后分析和对比了中西方的医学体系。关键词:癌症DNA甲基化 抗血管生成药甲状旁腺肿瘤 体阴用阳整体相关性一癌症的西方生物学体系分析1. 基本原理:癌症是指在物理与化学的致癌因子的作用下, 原癌基因被激活而使细胞变成不受机体 控制的、能够无限增 殖的癌细胞的组合。2. 治疗方法通过药物对原癌基因的表达进行抑制,或者通过药物抑制癌细胞的转移,也可以通过直接用物理与化学的 方法杀死癌细胞。3肿瘤的治疗方法实例(1)DNA甲基化与癌症发生的关系以及由此的应用【1】概念:DNA甲基化是真核细胞正常的修饰方式,由DNA甲基化酶催化发生,DNA甲基化后核苷酸顺序不 变,但基因的表达受到抑制。特点:分布位置:DNA甲基化通常是结合在胞嘧啶5-C位上,而大概每100个核酸 就有一个发生甲基 化。另外,几乎所有的甲基化的胞嘧啶都出现在对称序列的5-GC-3核苷酸上,且这个序列集中在GC富含 “岛”(CpG岛)上。CpG岛常位于转录调控区或其附近。(2)DNA中的甲基化水平是在变化的:在受精卵最初几次分裂时期,去甲基化清除DNA上几乎所有从 亲代遗传下来的甲基化标志;在胚胎植入子宫时,甲基化酶重新构建一个新的甲基化模式,并通过维持性 甲基化酶将新的甲基化模式传递到每个细胞的DNA上;DNA建立的甲基化模式是有区域特异性的,并非所有 位点的甲基化敏 感度都一样。CpG甲基化的基因组多伴有此区域基因失活,反之,CpG位点非甲基化的基因组则伴有此区域基因活跃表达。机制可能有3种:DNA甲基化直接干扰特异转录因子与各自启动子的识别位置结合;通过在甲基化DNA上结合特异的转录阻遏物(甲基-CpG结合蛋白)而起作用;通过影响染色体结构而实现。与癌症发生的关系:基因组总体甲基化水平降低导致染色体的不稳定,易发生突变。细胞周期调控基因、DNA 修复基因、血管形成基因及细胞凋亡基因相应的 CpG 岛发生甲基化,使得这些基因的转录与表达失活, 进而促 进了肿瘤细胞的形成(即经典的肿瘤抑制基因p16lNK4a5和BRCA1等因甲基化而失活,其细胞增殖负调控不能发 挥) 。具体实例: p16INK4a5 是一种细胞周期调控蛋白, 通过与细胞周期蛋白依赖激酶 CDK4及CDK6结合而抑制后者的蛋白激酶活性,从而抑制细胞的增殖。而p16iNK4a基因启动子5端的CpG岛甲基化或外显子1 a的CpG甲基化可导致p16表达缺失,从而导致该基因的失活,促进了癌症的形成,这一基因的灭活立要与胃癌的发生相关。BRCA1启动子区域的甲基化导致的失活则主要与乳腺癌的发生相关。基因hMLH 1则是一种DNA错位修复基因,它由于甲基化而表达降低会增加受损伤细胞中 DNA 的突变频率,不仅导致致癌基 因与抑癌基因的突变率 增高,还可导致微卫星不稳定性(指 DNA 中基因以外的核苷酸重复 序列发生突变,导致这些核苷酸重复序列的长 度改变。 )的发生频率增高。从而促进了癌症 的形成。 上皮粘钙素是一种重要的钙依赖性短粘附分子, 在上 皮细胞之间起着同质性粘 附及维持组织结构完整性的作用, 从而可以抑制肿瘤的浸润与转移。 它的甲基化会与前 面的 物质有同样的机制与结果,主要作用于胃癌。另外,MAGE基因、抗凋亡基困bcl-2也有 同样的机理;而原癌基因 k-ras 的甲基化则主要与肺癌、结肠癌相关。应用:因为肿瘤是由于相关基因异常甲基化而失活引起的,我们可以使用甲基化抑制剂来治疗肿瘤:如5 氮杂脱氧胞苷是 DNA 甲基转移酶抑制剂, 可以部分去除肿瘤细胞的 甲基化并抑制组蛋白脱乙酰酶的活性,从而重 新激活甲基化的基因。可以把高甲基化的CpG当作肿瘤的标记,通过检测肿瘤抑制基因启动子的甲基化状态,并 且对 DNA 甲基化的 抑制范围进行定量检测, 从而能够比较准确地了解肿瘤的状况与阶段, 从而为制定预防策略、 早期诊断和跟踪肿瘤预后提供了指标。检测方法:DNA甲基化非特异性分析,即只是分析基因组水平的5mC (甲基化胞嘧啶)的比例,而不特异性地分析特定基因或序列位点甲基化的技术,包括高效液相色谱、高 效毛细管电泳、薄层层 析、M.Sssl甲基转移酶分析、去水乙缩氯醛反应、5mC免疫学抗体技术等。不依赖于重亚硫酸盐修饰的特异性检测技术:主要有肼反应、高锰酸反应和限制性内切酶技术, 前两者过于复杂, 很少采用; 后者的原理是基于甲基化敏感限制性内切酶和 甲基化不敏感限制性 内切酶的单酶切/组合酶切和随后的 Southern 杂交(将酶切后的片段经电泳分离后转移到尼龙膜上, 然后用与目的片段特异结后的探针进行杂交, 经显影后即可分 析待检片段的甲基化 状态)或PCR (用引物和DNA聚合酶进行体外扩增特定的DNA区域的一种技术,过程由变性-退火-延伸三个基本反应步骤构成:模板DNA的变性:模板DNA经加热至93 C左 右一定时间后,使模板DNA双链或经PCR扩增形成的双链DNA解离,使之成为单链,以便它与引物结合,为下轮反应作准备;模板DNA与引物的退火(复性):模板DNA经加热变性成单链后,温度降至55 C左右,引物与模板DNA单链的互补序列配对结合;引物的延伸:DNA模板-引物结合物在TagDNA聚合酶的作用下,以dNTP为反应原料,靶序列为模板,按碱基互补配对与半保留复制原理,合成一条新的与模板DNA链互 补的半保留复制链, 重复循环变性 -退火 -延伸三过程就可获 得更多的 “半保留复制链 ”,而且这种新链又可 成为下次循环的模板。)检测酶切产物属性而确定DNA甲基化状态和模式。过程为用甲基化敏感和非敏感的 核酸内切酶酶切以后的基因组DNA为模板,用待检甲基化位点外侧序列为引物进行 PCR扩增。甲基化敏感内切 酶酶切后的DNA若存在甲基化,则会扩增出包含有甲基化CpG位点的片段,若不存在甲基化则不会有任何片段 扩增出。当用甲基化非敏感内切酶酶切后的DNA为模板时,不论该部位是否甲基化都没有片段扩增出。PCR技术的引入不仅大大节约了DNA的用量,同时还可对甲基化DNA进行定量分析,方法有固相定量引物延伸方法、竞争性引物结合位点技术、连接物引导PCR 和单核苷引物延伸反应等。依赖于重亚硫酸盐修饰的特异性检测技术:是指利用重亚硫酸盐对胞嘧啶和5mC修饰的差异而达到鉴别 二者的一类技术,重亚硫酸盐修饰后胞嘧啶被变成尿嘧啶,而5mC 则在修饰前后保持不变。主要有:重亚硫酸盐测序、甲基化特异性 PCR (最常用) , 、甲基化特异性单核苷引物延伸(可同 时分析多个特定 CpG 位点的甲基化状态)、重亚硫酸盐限制酶组合分析、甲基化敏感差异展示分析(基于此原理的 过量克隆清除式甲基化敏感差异展示分析方法可分离出单拷贝的甲基化DNA序列)和甲基化敏感单链构象分析(可对甲基化DNA进行快速的半定量分析)等。经典的甲基化DNA分析研究主要是集中于已知基因序列的甲基化分析,而在基因组水平上分 析未知序列 的甲基化水平并找出与之相关的新基因是目前DNA甲基化分析研究的热点。总体而言,这些技术都是根据CpG岛 特有属性而发展起来的寻找基因组中新的甲基化序列的技术,主要有限制 性标记基因组扫描、甲基化敏感任意引发 PCR、甲基化CpG岛扩增、MBD柱层析/SPM技术和DNA 甲基化微阵列技术等。 【 2】利用抗血管生成药治疗肝细胞癌【3】原理:-)钟瘤生长必须依赖特续和广泛的血管生成。血管生成需要内皮组织、有丝分裂、管道形成和基底膜的形成; 整个血管生成过程包括(l) 最初的血管反应。其间血管扩张,渗透性增加,内皮细胞收缩,内皮连接松驰。内皮细胞呈现再激活。 (2)由于各种蛋白酶 (血浆激酶、胶原酶 IV 及其它 )的激活,基底膜 溶解。 (3)内皮细胞从血管壁通过周围连接组织和基质,向血管生成激活物移动。(4)内皮细胞在第一排移动到的细胞后面复制。 (5)邻近的血管新芽吻合成袢,形成细的管。 (6)血管袢和新芽进一步发展,而后开放形成腔 道。这些新生血管进一步生长和分化,含有IV型胶原、Laminin和Proteoglycans的基底膜形成。(7)周皮细胞 和成纤维细胞移动到毛细血管袢的位置,这些细胞与毛细血管的成熟有关。(8)根据血管生成刺激物的持续存在或缺少,这些新形成的血管进一步再建、退化或再排列。由于有成纤维细胞和肌纤 维细胞,血 管便可收缩。肿瘤可产生多种血管生成因子,如成纤维细胞生长因子、血管生长素、转移生长因子、肿瘤坏死因子、血小板来源的内皮细胞生长因子、 TNF 等。可通过抑制血管生成来阻止肿瘤生长。肝细胞癌治疗方法:阻断血管生成因子的作用:可用酪氨酸激酶抑制剂PTK787来抑制 种植性PLC/5及 Hep3B的生长,从而显著降低了肿瘤微血管密度;还可通过肝动脉结扎造 成缺氧,来联合PTK787来减少肝癌细 胞和内皮细胞中血管内皮生成因子和它的受体表达来 治疗;还可用索拉非尼来治疗。直接抑制内皮细胞扩增:可 用烟曲霉模拟物TNP-470 和沙立度胺抑制内皮细胞扩增来治疗。预防细胞外基质和血管基底膜降解:可用PlgK1-4和PlgK1-5来治疗。 甲状旁腺肿瘤的外科治疗【4】原理:甲状旁腺良性肿瘤主要为囊肿、增生及腺瘤,原发恶性肿瘤除腺癌外临床未见报道。甲状旁腺肿瘤在黄种 人较为少见, 其中约 80%为甲状旁腺腺瘤, 约 15%一 20%为甲状旁腺增生, 0.5%为甲状旁腺癌。 手术指征:甲状旁腺肿一旦出现甲状旁腺功能亢进症状,如肾结石、骨质疏松、骨痛 等便需手术治疗。无症状增生和腺瘤的手术指征为:白蛋白矫正后 的血清钙较正常值上限 高出0.25mmol/L以上:24h尿钙400mg;肾肌酐清除率减少30%;任何部位 的骨密度T评分V-2.5;年龄V50岁。若病因明确,如因慢性肾功能衰竭而出现甲状旁腺增生甚至腺 瘤形成则为K/LOQI指南,手术适应证为严重的继发性甲状旁腺功能亢进,表现为持续性血浆全段甲状旁 腺激素800ng/L,伴有内科治疗抵抗的高钙和(或)高磷血症。绝对手术指征为:骨的高代谢倒转,X线摄片见纤维性骨炎;严重的临床症状;进行性的异位骨化;钙化防御:进行性骨丢失; 红细胞生成素治疗无效的贫血。 手术方式 : 双侧颈部探查术 (探查相对全面,适用于所有类型的甲状旁腺肿瘤, 但创伤大、手术时间长、术中喉返神经损伤的机会增多,而且广泛探查可能影响正常甲状旁腺的血运,从而可导致术后甲状 旁腺功能低下 ;同时术后组织豁连严重,一旦症状复发二次手术发生上述情况的概率大大增加)、单侧颈部探查术(减 少了不必要的创伤,术后甲状旁腺功能减退发生减少)、小切口直接甲状旁腺切除术 (主要方式)、放射引导下微创 甲状旁腺切除术、内镜下甲状旁腺切除术(瘫痕小、美观,痛苦小,术后恢复快,误伤的可能性减少)、甲状旁腺射频 消融 术、介入治疗(用超声引导无水乙醇瘤体内注射,使腺瘤坏死达到治愈的目的) 。 预后:甲状旁腺囊肿手术切除预后良好,临床未见有复发报道。甲状旁腺良性肿瘤特别是单发腺 瘤
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