第第37章章 胰岛素及降血糖药胰岛素及降血糖药Insulin and Oral hypoglycemic drugs Tel: 81340203 (O)Tel: 81340203 (O)主讲：李悦山主讲：李悦山 病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等， 胰岛素分泌缺乏和或作用障碍。 分类： 1 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)以糖代谢紊乱为主要病症的代谢性疾病。以糖代谢紊乱为主要病症的代谢性疾病。1 型糖尿病型糖尿病 (IDDM 10% 自身免疫性自身免疫性 B细胞破坏，分泌绝对缺乏，细胞破坏，分泌绝对缺乏， 胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。2 型糖尿病型糖尿病 NIDDM 90% B细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏，细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏， 局部需胰岛素治疗，口服降血糖药有效。局部需胰岛素治疗，口服降血糖药有效。临床表现及预后：临床表现及预后：1.代谢紊乱综合症：代谢紊乱综合症：metabolic disorder syndrome 胰岛素胰岛素 高血糖高血糖 多饮多饮, 多尿多尿, 多食多食, 体重减少。体重减少。2. 急性并发症：急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒。高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒。3. 慢性并发症：慢性并发症： 动脉粥样硬化动脉粥样硬化：心，脑，肾，肢体。心，脑，肾，肢体。 视网膜病变。视网膜病变。 肺结核，肺结核，皮肤化脓感染，皮肤化脓感染，真菌感染。真菌感染。 胰岛素类胰岛素类 insulin insulin 口服降血糖药口服降血糖药oral hypoglycemic oral hypoglycemic 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 餐后血糖调节药餐后血糖调节药 新型降糖药新型降糖药 v用途：糖尿病。v来源：猪、牛胰岛素单组分胰岛素，v 人工合成人胰岛素，1972年v 基因工程重组人胰岛素，1982年，v 注射剂，v 雾化吸入剂，2006年，FDA批准。人胰岛素分子一级结构COOCOOPhPhe eVaVal lAsAsn nGlGln nHiHis sLeLeu uCyCys sGlGly ySeSer rHiHis sLeLeu uVaVal lGlGlu uAlAla aLeLeu uTyTyr rLeLeu uVaVal lCyCys sGlGly yGlGlu uArArg gGlGly yPhPhe ePhPhe eTyTyr rThThr rPrPro oLyLys sThThr rGlGly yIleIleVaVal lGlGlu uGlGln nCyCys sCyCys sThThr rSeSer rIleIleCyCys sSeSer rLeLeu uTyTyr rGlGln nLeLeu uGlGlu uAsAsn nTyTyr rCyCys sAsAsn n3030252520201919151510107 71 11 16 67 71 11 18 89 9101015152 21 1NHNH+3NHNH+3OOCOOCA链链B链链v糖代谢：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原分解、抑制糖异生；加速葡萄糖氧化、使葡萄糖利用增加。v脂肪代谢：促进合成、抑制分解；减少游离脂肪酸和丙酮的生成。v蛋白质代谢：促进合成、抑制分解。v促进糖原合成促进K+内流 血K+ 。 胰岛素与靶细胞膜受体结合，激活Tyr，产生一系列的生物效应。insulin胰岛素受体糖蛋白：胰岛素受体糖蛋白： 肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等。肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等。胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子IGF受体：受体： IGF-1、IGF-2受体。受体。Injection insulin ：注射胰岛素：注射胰岛素 1. 口服无效。提取，单组分胰岛素；口服无效。提取，单组分胰岛素； 2. 加锌、加加锌、加珠蛋白、精蛋白珠蛋白、精蛋白珠蛋白、精蛋白珠蛋白、精蛋白 溶解度溶解度，稳定，稳定 延缓吸收延缓吸收 中或长效制剂中或长效制剂 ； 3. 室温或室温或4冷藏保存。冷藏保存。冷冻冷冻可致活性下降。可致活性下降。Breathe insulin: 吸入胰岛素，吸入胰岛素， 2006年，年，FDA 三三. Insulin preparation 制剂制剂短效：速效胰岛素 6-8h， 静脉、皮下中效：低精蛋白锌胰岛素 18-24h， 皮下 珠蛋白锌胰岛素 12-18h， 皮下长效：精蛋白锌胰岛素 24-36h， 皮下 甘精胰岛素 22- 皮下insulin分类分类 制剂制剂 维持时间维持时间 给药途径给药途径 给药时间：给药时间： 餐前给药。餐前给药。胰岛素制剂分类及作用时间胰岛素制剂分类及作用时间皮皮下下注注射射与受体结合与受体结合发挥作用发挥作用蛋白水解酶蛋白水解酶短肽或短肽或短肽或短肽或氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸肾胰岛素酶水解肾胰岛素酶水解insulin特点：口服易破坏，特点：口服易破坏，皮下注射，皮下注射， 急需时可静脉滴注。急需时可静脉滴注。 代谢快、半衰期短，皮下代谢快、半衰期短，皮下t1/2：10min。 四四. 体内过程体内过程1.重症糖尿病IDDM ，1型2.非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM，2 型3. 饮食、用药综合治疗。分级。4.3. 糖尿病并发症：5. 酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷。4. 应激：应激： 重度感染、消耗性疾病、重度感染、消耗性疾病、 高热、妊娠、手术等。高热、妊娠、手术等。5. 补钾：补钾： 急性高钾血症、细胞内钾缺乏。急性高钾血症、细胞内钾缺乏。6. 极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾 防治心肌堵塞后心律失常。防治心肌堵塞后心律失常。v 过敏反响：重组人胰岛素少见。v 低血糖症： 胰岛素过量。快、常见。v 血糖 200U，但生物效应明显降低。 机制：胰岛素抗体， 受体下调， 膜葡萄糖转运蛋白异常。 【drug interaction】1. 噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌；噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌；2. 糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用；糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用；3. -受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反响，受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反响， 掩盖早期低血糖病症，可致严重低血糖。掩盖早期低血糖病症，可致严重低血糖。4. 保泰松：加强胰岛素作用。保泰松：加强胰岛素作用。5.乙醇：乙醇： 抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放，抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放， 应用胰岛素，大量饮酒应用胰岛素，大量饮酒 严重低血糖，至死亡。严重低血糖，至死亡。 第二节第二节 口服降血糖药物口服降血糖药物 oral hypoglycemic agent 增加对胰岛素的敏感性，增加对胰岛素的敏感性，促进胰岛促进胰岛 B 细胞释放胰岛素，细胞释放胰岛素，保存胰岛保存胰岛 B 细胞功能，细胞功能，减少血糖的来源。减少血糖的来源。作用：作用：Insulin增敏药增敏药 罗格列酮罗格列酮、环格列酮环格列酮磺酰脲类磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲双胍类双胍类 甲福明、苯乙福明甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖阿卡波糖、伏格列波糖伏格列波糖餐后血糖调节药餐后血糖调节药 瑞格列奈瑞格列奈 一一. 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂insulin-sensitizing drugs 针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性 2 型糖尿病治疗型糖尿病治疗 噻唑烷酮类化合物：噻唑烷酮类化合物：TZD 罗格列酮罗格列酮rosiglitazone 吡格列酮吡格列酮pioglitazone 曲格列酮曲格列酮troglitazone 环格列酮，恩格列酮环格列酮，恩格列酮1. 降血糖作用降血糖作用: 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 机制：机制： 激活过氧化物酶增殖体受体激活过氧化物酶增殖体受体( PPAR)， 调节胰岛素反响性基因转录：调节胰岛素反响性基因转录： 增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性；增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性； 改善胰岛改善胰岛B细胞功能；细胞功能； 脂肪细胞瘦素脂肪细胞瘦素leptin 、TNF。【药理作用】【药理作用】Insulin 增敏药增敏药 2. 促进葡萄糖转运促进葡萄糖转运3. 改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱: 降低甘油三酯，增加降低甘油三酯，增加HDL-C，抗，抗AS。4. 抑制血小板聚集、炎症反响，抑制血小板聚集、炎症反响，5. 改善肾小球病变。改善肾小球病变。 临床应用：临床应用： 2型糖尿病，胰岛素抵抗者。型糖尿病，胰岛素抵抗者。 与磺酰脲类或胰岛素联合应用。与磺酰脲类或胰岛素联合应用。不良反响：不良反响： 嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等 曲格列酮肝毒性大。曲格列酮肝毒性大。 甲苯磺丁脲tolbutamid，D860，甲糖宁氯磺丙脲chlorpropamide，P-607二代： 格列本脲glibenclamide，优降糖 格列吡嗪glipizide，吡磺环已脲 格列齐特gliclazide，达美康 格列喹酮gliquidone，糖适平达峰达峰达峰达峰时间时间t t1/21/2维维持持持持时间时间甲苯磺丁甲苯磺丁脲3 35h5h8h8h6 612h12h格列本格列本脲2 26h6h101016h16h161624h24h格列吡格列吡嗪1 12h2h2 26h6h6 610h10h格列格列齐特特2 26h6h101012h12h121224h24h磺酰脲类药动学参数比较磺酰脲类药动学参数比较特点：特点：口服吸收快，血浆蛋白结合率口服吸收快，血浆蛋白结合率90%以上。以上。 第二代：作用时间长，发生低血糖少。第二代：作用时间长，发生低血糖少。 第三代：抗血小板作用。第三代：抗血小板作用。v 降血糖作用： 使正常人血糖，二代 一代，200倍 对胰岛功能低下，提高B细胞功能。 改善胰岛素抵抗。 v 抗利尿作用： 氯磺丙脲、格列本脲， 促进 ADH 分泌。【药理作用】【药理作用】 作用机制：作用机制： 1. B细胞膜磺酰脲细胞膜磺酰脲-受体受体 Ca2+内流内流， 促进促进Insulin释放。释放。 2. Insulin受体上调，受体上调， 提高敏感性。提高敏感性。 3. 抑制胰高血糖素。抑制胰高血糖素。【临床应用】 糖尿病 : 2 型NIDDM，饮食控制无效。 对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。 对1型和胰腺切除者无效。 尿崩症：氯磺丙脲、格列本脲。【不良反响】【不良反响】 (1) 胃肠不适反响：胃肠不适反响： (2) 严重低血糖：发生率高，时间长，易严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡。死亡。 (3) 肝损害：肝损害： 氯磺丙脲氯磺丙脲 胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。 CNS病症：病症： 氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济失调等。共济失调等。 过敏反响：皮疹，药热，红斑。过敏反响：皮疹，药热，红斑。 二甲双胍metformin，甲福明 苯乙双胍phenformine，苯乙福明 作用: 促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解， 减少肠道吸收，抑制糖异生。 应用: 轻症糖尿病，伴肥胖者。 降血糖作用明显。 不良反响：乳酸性酸血症、酮血症，FDA禁用 四四. . - -葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖阿卡波糖acarbose，拜唐苹：降糖新药，拜唐苹：降糖新药伏格列波糖伏格列波糖voglibose 机制：抑制小肠机制：抑制小肠-糖苷酶，降低葡萄糖水解速度，糖苷酶，降低葡萄糖水解速度，减缓葡萄糖吸收。减缓葡萄糖吸收。 应用：应用： IDDM、 NIDDM，单独或与其它降糖药合用。，单独或与其它降糖药合用。瑞格列奈repaglinide，1998年机制：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素作用特点： 降低餐后血糖，快、较强、短。 应用： 2型糖尿病，老年糖尿病。第三节第三节 新型降血糖药物新型降血糖药物一一. 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1GLP-1靶点药物靶点药物 GLP-1：肠黏膜肠黏膜L细胞表达，细胞表达，作用：作用：葡萄糖依赖性促进葡萄糖依赖性促进B细胞分泌，细胞分泌， 刺激刺激B细胞增殖分化，细胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。依克那肽依克那肽exenatide ： GLP-1受体冲动药受体冲动药 2006年，年，FDASitagliptin Phosphate ：抑制：抑制GLP-1的分解，的分解， 2006年，年，FDA 二二. 胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽醋酸普兰林肽 pramlintide acetate 特点：特点： 延缓葡萄糖的吸收，延缓葡萄糖的吸收， 抑制胰高血抑制胰高血 糖素的分泌，糖素的分泌， 减少肝糖生成和释放，减少肝糖生成和释放， 降低降低 糖尿病血糖波动，糖尿病血糖波动， 1型、型、2型辅助治疗，型辅助治疗， 改善总体血糖控制的作用。改善总体血糖控制的作用。 l 降血糖药分类及代表药物？降血糖药分类及代表药物？l 胰岛素、磺酰脲类及胰岛素增敏药的药理作用、临胰岛素、磺酰脲类及胰岛素增敏药的药理作用、临床应用和不良反响？床应用和不良反响？l -葡萄糖苷酶抑制药、双胍类降血糖作用特点？葡萄糖苷酶抑制药、双胍类降血糖作用特点？复习思考复习思考