乳腺癌肝转移的特点及内科治疗肝脏的生理特点药物代谢（在决定抗肿瘤疗效及控制毒性方面具有促进及解毒等作用）肝脏是系统调节营养及激素的重要器官，与生理节律和免疫功能密切相关肝脏为多个恶性肿瘤（乳腺、肺、肠、前列腺、大脑等）远处转移易发生的靶器官1.乳腺癌肝转移的概况及预后2.乳腺癌肝转移的内科治疗概况-乳腺癌首发转移特点肝转移7.3%肺转移22.4%骨转移41.1%其他18.9%脑转移7.3%7.3%Abigail T. Berman,1 Arpi D. Thukral,et al. Incidence and Patterns of Distant Metastases for Patients With Early-Stage Breast Cancer After Breast Conservation Treatment.Clinical Breast Cancer,2013, 13(2):88-94.概况肺/胸膜骨肝淋巴结71%74%80%55%概况 - 特点1）年轻的乳腺癌患者（50岁）更容易发生肝转移，并且 常常伴随着其他部位的复发转移。2）手术切除原发灶的乳腺癌患者更容易发生肝转移，其原 因可能是手术切除原发灶一定程度上促进了肿瘤的微 转移与血管形成。3）对比乳腺癌原发灶与肝转移灶，肿瘤细胞的表型改变。 ER与PR的改变更为明显（下调为主）。概况 转移途径和临床症状乳腺癌转移至肝脏的途径包括血行转移和淋巴转移，以血行转移为主。血行转移包括经肝动脉转移，这种方式占血行转移的58%-65%；经静脉系统转移；经淋巴道转移的方式较少见。 早期的乳腺癌肝转移可以不表现任何临床不适症状，随着病情进展，可能会出现肝脏受损的非特异症状：发热、乏力、纳差、腹胀、体重下降等，继而出现腹水、黄疸、肝大等临床症状和体征。预后 Factors adversely affecting prognosis of breast cancer liver metastasis include: jaundice1 deranged liver function tests2 ascites, palpable hepatomegaly 3, poor performance status and disease confined to the liver2,31.Hoe AL, et al,(1991) Breast liver metastases Incidence,diagnosis and outcome.J R Soc Med 84:714 7162.Zinser JW, et al, (1987)Clinical course of breast cancer patients with liver metastases.J Clin Oncol5:773 782.3. OReilly SM, et al,(1990) Liver metastases from breast cancer: the relationship between clinical, biochemical and pathological features and survival. Eur J Cancer26:574 577Biochemical test(normal range+units)Median survival ifnormal (months)Median survival ifabnormal (months)ALT 50(Up to 50 IU)6.0 (0.16 51) n-872.6 (0.16 25)*n-49Alkaline phosphatase 1000(Up to 300iu)5.13 (0.16 51)n-1131.1 (0.16 25)*n-22Alkaline phosphatase 500(Up to 300 IU)6.96 (0.17 51) n-891.58 (0.16 31)*n-46Albumin 35(35 45 g l1)7.0 (0.27 51) n-822.0 (0.16 27.2)*n-51Albumin 50(o18mmol l1)4.9(0.16-51)n-1310.6(0.16-1.57)*n-6Bilirubin 20(o18mmol l1)5.1(0.16-51)n-1171.38(0.16-25)*n-18GGT 250(Up to 50 IU)6.0(0.16-51)n-902.67(0.16-31)*n-44CEA 1000(Up to 10 ng ml1)4.9(0.16-51)n-1271.035(0.4-5.1)*n-8CEA10(Up to 10 ng ml1)5.26(0.16-32)n-704.0(0.16-51)NSn-65CA15-3 35(Up to 35Uml1)6(0.4-32)n-264.2(0.16-51)NSn-110（* P50%的患者接受3次治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(N=724)依西美坦25mg/d+依维莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否主要终点：PFS(研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:124个国家、189个研究中心、724例患者BOLERO-2：有或无内脏转移22Reprinted from Campone M, et al. ESMO 2012. Abstract 324PD.60204060Probability of Event, %Probability of Event, %80100Time, wkTime, wk06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102 108 114EVE+EXEPBO+EXEPatients at risk271240192157128107 88 72 52 38 25 22 16 12 117541013510866 44 32 23 18 14 11844310000000204060801000 6 12 18 2430 3642 48 54 60 66 72 78 84 90 96102 108 114 120EVE+EXEPBO+EXEPatients at risk21419617414712911497 86 72 53 41 28 19 12 11 65411010482 66 52 35 27 21 16 10 764221110000A有内脏转移B无内脏转移HR=0.47 (95% CI, 0.37-0.60)Kaplan-Meier mediansEVE+EXE: 6.83 moPBO+EXE: 2.76 moHR=0.41 (95% CI, 0.31-0.55)Kaplan-Meier mediansEVE+EXE: 9.86 moPBO+EXE: 4.21 moCensoring timesEVE+EXE (n/N=122/214)PBO+EXE (n/N=84/104)Censoring timesEVE+EXE (n/N=188/271)PBO+EXE (n/N=116/135)CharacteristicEVE+EXE(n=485),%PBO+EXE(n=239),%Metastatic siteLungBoneLiver30%33%77%77%30%33%内科治疗化疗仍然是晚期乳腺癌主要治疗手段晚期乳腺癌ER和/或PR 阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2 阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 疾病进展或内分泌失败后上世纪治疗药物的发展紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉西他滨，曲妥珠单抗，卡培他滨，表柔比星，氨羟二磷酸二钠，托瑞米芬，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦1990s米托蒽醌，依托泊苷，氨鲁米特，醋酸甲地孕酮，戈舍瑞林，亮丙瑞林1980s多柔比星，丝裂霉素-C，他莫昔芬1970s5-FU，长春碱，长春新碱，氟甲睾酮1960s环磷酰胺，甲氨蝶呤1950s10% 14-22% 29-44%70-90年代复发转移性乳腺癌5年OS逐渐提高随着治疗水平的进步晚期乳腺癌的生存率已经获得提高SharonH,etal.Cancer2004;100:4452.l研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心l研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834内科治疗化疗卡培他滨在体内通过三步酶联反应被活化：1.羧基酯酶（Carboxylesterase) 2.胞苷脱氨酶 (Cyd deaminase)3.胸苷磷酸化酶（TP）MiwaM,etal.EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.小肠肝卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤正常组织卡培他滨CyDCE5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶内科治疗化疗TP酶卡培他滨的作用机制特点：1.MiwaMetal.EurJCancer1998;34:127481.2.SchllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:2917.MiwaM,etal.EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.正常组织肿瘤组织l卡培他滨三个关键代谢酶在肝脏具有较高浓度l其活化产物5-FU在肝脏的浓度高于其他正常组织胞苷脱氨酶胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶内科治疗化疗内科治疗化疗入组患者（n=163）乳腺癌肝转移对于肝转移性病灶未曾接受过放疗、血管介入等局部治疗XT方案（n=109）X:1000mg/m2,d1-14,q3wT:75mg/m2,d1,q3wXN方案（n=54）X:1000mg/m2,d1-14,q3wN:25mg/m2,d1%5,q3w中国医学科学院肿瘤医院2000-2011年数据回顾性分析岳健等，中国肿瘤临床2013年第40卷第21期研究终点：ORR，PFS，OS，安全性卡培他滨治疗乳腺癌肝转移：中国数据内科治疗化疗疗效XTXNPORR54.150.00.190PFS860.442LMS*26200.867MSR31280.447*LMS：overallsurvivalafterlivermetastases,中位肝转移后生存MSR：postmetastasissurvival，中位转移后生存岳健等，中国肿瘤临床2013年第40卷第21期XT和XN治疗乳腺癌肝转移患者疗效数据内科治疗化疗卡培他滨联合方案适宜人群-小结l含卡培他滨的联合化疗方案是治疗ABC患者的有效方案lIII期注册研究的结果和入组人群提示，既往曾接受含蒽环方案治疗复发、有肝转移、体能评分较好的患者，接受含卡培他滨联合化疗方案（XT）疗效较好l卡培他滨代谢酶在肝脏和肿瘤浓度明显高于其他组织，提示卡培他滨可能有效治疗肝转移，需要前瞻性数据进一步验证内科治疗化疗TheBreast21(2012)556-561Intrahepaticandsystemictherapywithoxaliplatincombinedwithcapecitabineinpatientswithhepaticmetastasesfrombreastcancer患者和方法：16例患者连贯性接受卡培他滨1300mg/m2，d1-14,奥沙利铂85mg/m2，d1,2周为1周期。7例接受肝内和全身奥沙利铂交替化疗，9例初始接受肝内奥沙利铂化疗。患者转移后曾接受两线中位化疗方案。内科治疗化疗Results:RR:50%,SD（6months):44%.mPFS:7.9m,OS:9.2m,不良反应：中度腹痛,中性粒细胞减少症，手足综合征结论：卡培他滨联合肝内/全身奥沙利铂方案治疗乳腺癌肝转移是有效安全的方案内科治疗化疗l节拍化疗 cyclophosphamide 50 mg daily orally and methotrexate 2.5 mg twice daily, 2 days a week 6m后疗效达CR，DFS：60m小结