SBP的诊疗预防进展的诊疗预防进展基于基于2009年年AASLD成人肝硬化腹水处理指南成人肝硬化腹水处理指南 SBP定义定义n n Spontaneous Bacterial Peritonitis 即“自发性细菌性腹膜炎” 简称“自发性腹膜炎” n n指无腹腔内局灶感染或脏器穿孔发生的急性细菌性腹膜炎 概述概述n临床表现有发热、不同程度腹痛和腹部压痛n常诱发肝性脑病与肝肾综合征，预后险恶n失代偿期肝硬化是SBP最常见的基础病变，其次为重型肝炎、伴有肝硬化的肝癌和肾病综合征等nSBP是肝硬化合并腹水患者常见而严重的并发症，在无症状的门诊肝硬化合并腹水患者的发生率为在无症状的门诊肝硬化合并腹水患者的发生率为3.53.5，而住院的肝硬化患者发生率为，而住院的肝硬化患者发生率为10103030SBP致病菌致病菌n主要来源于肠道、胆道，少数为泌尿道、呼吸道和皮肤感染的细菌 n腹水分离出细菌90以上为单一菌种l6080为需氧革兰阴性(G-)菌，其中4050为大肠杆菌l需氧革兰阳性(G+)菌约占20l厌氧菌罕见 1发病机制（一）发病机制（一）n发病机制复杂，尚未完全清楚，其中肠道细菌迁移(bacterial translocation)是关键环节n 细菌可能的移位途径：血行性淋巴源性 细菌跨膜迁移性 直接蔓延性 发病机制（二）发病机制（二）n宿主防御功能低下体液免疫异常体液免疫异常细胞免疫功能降低细胞免疫功能降低单核单核- -吞噬系统活性减低吞噬系统活性减低n腹水抗菌活性减弱nSBP诱发腹泻，损害肠黏膜而致肠道菌群失调 n体内其他部位感染灶引发菌血症n内镜检查、食管曲张静脉硬化治疗、腹腔穿刺、留置导管、钡灌肠、外科小手术等引起的感染 临床表现（一）临床表现（一）n nSBPSBP的临床表现差异较大，与发病早晚、感染轻重的临床表现差异较大，与发病早晚、感染轻重有关：超过半数患者症状典型、有关：超过半数患者症状典型、1/31/3患者不典型、患者不典型、无症状患者约占无症状患者约占1010 n n典型表现为发热、腹痛、腹肌紧张、腹部压痛、反典型表现为发热、腹痛、腹肌紧张、腹部压痛、反跳痛和肠鸣音减弱跳痛和肠鸣音减弱 n n临床分型：急腹症型、腹水骤增型、休克型、肝性临床分型：急腹症型、腹水骤增型、休克型、肝性脑病型、隐匿型脑病型、隐匿型n n晚期肝硬化或重症肝病病人并发晚期肝硬化或重症肝病病人并发SBPSBP时临床表现大时临床表现大多不典型多不典型临床表现（二）临床表现（二）n需要考虑SBP的间接征象：出现不明显原因发热或不同程度腹胀、腹痛或腹泻腹水在短期内骤增或进行性增加或表现为难治性腹水，利尿效果不好突然发生感染性休克无明显原因出现一般情况迅速恶化或肝肾功能迅速恶化，短期内黄疸加深，出现肝性脑病实验室检查实验室检查n n血常规：WBC、N%n n血培养 、腹水培养n n腹水分析 ：WBC、PMN（多形核中性粒细胞）、蛋白、糖、LDH、等n n肝肾功能证据分类分级说明证据分类分级说明l l分类分类 类类 有证据表明或普遍认为某一诊断、治疗措施有益、有用、有效有证据表明或普遍认为某一诊断、治疗措施有益、有用、有效 类类 对某一诊断、治疗措施的有用性、有效性证据及观点不一致对某一诊断、治疗措施的有用性、有效性证据及观点不一致aa类类 多数证据表明有用、有效；多数人认为有用、有效多数证据表明有用、有效；多数人认为有用、有效bb类类 多数证据表明无用、无效；多数人认为无用、无效多数证据表明无用、无效；多数人认为无用、无效类类 有证据表明或普遍认为某一诊断、治疗措施无用、无效，甚至有害有证据表明或普遍认为某一诊断、治疗措施无用、无效，甚至有害l l证据水平证据水平 A A级级 多个随机临床试验或荟萃分析多个随机临床试验或荟萃分析B B级级 一个随机对照或非随机临床试验一个随机对照或非随机临床试验C C级级 仅为专家共识、病例观察或医疗标准仅为专家共识、病例观察或医疗标准诊断进展诊断进展诊断诊断SBP诊断主要依赖于腹水检查，原因：l相当部分肝硬化腹水并发的SBP临床表现不典型l一般病人仅表现为腹胀、腹泻或腹水的迅速增长、对利尿剂治疗反应差l大约10%的病人无症状，或仅表现为肝性脑病l体格检查：部分病人可发现腹部有轻重不等的压痛，腹肌紧张、反跳痛等腹膜刺激征少见诊断性穿刺的指征与时机诊断性穿刺的指征与时机n所有肝硬化腹水病人甚至因其他病情而住院的腹水病人，应在入院时做诊断性腹穿 (类，B级) n有腹水的住院病人有下列情况之一时，应做诊断性穿刺：l局部症状或体征提示腹膜感染l全身感染症状，如发热、感染性休克l肝性脑病或肾功能迅速减退而无明显诱因n腹穿可作为预防性应用抗菌素之前的常规检查诊断诊断SBPn必须根据腹水中PMN计数nPMN计数250/mm3就可诊断SBP，敏感性强，是经验性抗菌治疗的指征nPMN计数500/mm3对诊断SBP的特异性更强，但可能漏诊少数PMN在250500/mm3的病人n腹水PMN250/mm3可排除SBPn仅根据症状和体征来诊断SBP是不可取的诊断诊断CNNAn在床边用血培养瓶作腹水培养，含需氧和厌氧条件（接种的腹水至少要每瓶10ml）n腹水PMN增多的病人应在用抗菌素治疗之前做血培养，可能确定感染病源n培养阴性SBP：腹水和血培养均阴性，腹水PMN增多，无其他腹水中性粒细胞计数升高可解释的病因（如癌性、结核性、胰源性腹水），可诊断为“培养阴性的中性粒细胞性腹水”(culture negative neutrocytic ascites，CNNA) ，是SBP的一种变异类型诊断诊断MNBn中性粒细胞不增高单株细菌性腹水(monomicrobial nonneutrocytic bacterascites，MNB)指腹水中有细菌定植(单株菌培养阳性)，而腹水中缺乏炎症反应(PMN计数250/mm3：需开始抗菌治疗，因为细菌性腹水已发展至SBPPMN 250/mm3，腹水培养仍为阳性：开始抗菌治疗是最合理的选择，虽然对此还需进一步观察PMN10g/L；糖 正常血清水平（a类，B级）n结核性腹膜炎n胰源性腹水n癌性腹水n其他治疗进展治疗进展经验性抗菌治疗经验性抗菌治疗n n一旦诊断一旦诊断SBPSBP，应立即开始经验性抗菌治疗，不，应立即开始经验性抗菌治疗，不必等待致病菌和体外药敏结果必等待致病菌和体外药敏结果n n初始治疗应覆盖最常见的肠杆菌族的初始治疗应覆盖最常见的肠杆菌族的G G- - - -需氧菌和需氧菌和非肠球菌的链球菌非肠球菌的链球菌n n所选抗菌素的药代动力学特点必须足以治疗腹膜所选抗菌素的药代动力学特点必须足以治疗腹膜感染感染( (如腹水抗菌素浓度如腹水抗菌素浓度 致病微生物的致病微生物的MICMIC9090) )头孢噻肟头孢噻肟(cefotaxime)n n第三代头孢菌素，治疗疑诊第三代头孢菌素，治疗疑诊SBPSBP的的首选首选药物药物 (类，A级) n n抗菌谱广，包括三类最常见的菌株：大肠杆菌、肺炎克雷抗菌谱广，包括三类最常见的菌株：大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎链球菌伯氏菌、肺炎链球菌 n n2 2克克/q8h/q8h治疗治疗5 5天与天与10 10 天在治愈率、住院期间复发率、住院天在治愈率、住院期间复发率、住院死亡率方面的效果相同死亡率方面的效果相同( (更短疗程更短疗程) )n n2g/q6h2g/q6h和和2g/q12h2g/q12h在治愈率、存活率的结果相同在治愈率、存活率的结果相同( (更小剂量更小剂量) )n n费用中等费用中等在头孢噻肟基础上静脉白蛋白输注在头孢噻肟基础上静脉白蛋白输注 n可改善晚期肝硬化并发症 ，但很少显著地改善生存率 n对腹水PMN250/mm3 并临床怀疑S B P的患者， 有血肌酐1mg/dL，血尿素氮30mg/dL或总胆红素4mg/dL可在检查后6h内应用白蛋白1.5g /kg，并在第3 天给予白蛋白1.0g /kg (IIa类，B级) n在SBP治疗中白蛋白优于羟乙基淀粉其它头孢菌素其它头孢菌素n n头孢尼西（cefonicid）n n头孢曲松（cefatriaxone）n n头孢唑肟（ceftizoxime ）n n头孢他啶（ceftazidime）n n与头孢噻肟比较无明显差异氨苄青霉素合并克拉维酸氨苄青霉素合并克拉维酸n n1g1g氨苄青霉素加氨苄青霉素加200mg 200mg 克拉维酸克拉维酸 qidqid，治疗治疗2727人人次次SBPSBP，有效率为，有效率为85%85%n n氨苄青霉素合并克拉维酸治疗氨苄青霉素合并克拉维酸治疗SBPSBP与头孢噻与头孢噻肟一样有效肟一样有效n n未见明显副作用未见明显副作用n n最大好处是费用低廉最大好处是费用低廉喹诺酮类药物喹诺酮类药物n第三代喹诺酮类药物对G-菌有很强的杀灭作用n对于既往无喹诺酮类药物使用史，无呕吐、休克、2级及以上的肝性脑病、或血肌酐3mg/dL的住院患者，可考虑口服氧氟沙星(400mg/bid)以替代静脉头孢噻肟钠 (IIa类，B级) n口服氧氟沙星与静注头孢噻肟效果相同，但费用远较后者低不推荐的经验性用药不推荐的经验性用药n氨基糖甙类和-内酰胺类抗生素合并使用：如氨苄青霉素+妥布霉素，因其仅中等有效，并且伴有较高的肾毒性发生率n氨曲南（Aztreonam）：抗菌谱窄，对肠球菌有效，但对革兰氏阳性球菌无效抗菌素疗效评价抗菌素疗效评价（一）（一）n感染治愈感染治愈是指所有全身和局部感染的症状和体征消失，腹水中PMN减少至250/mm3以下，WBC计数正常，腹水培养阴性n采用推荐用药的SBP治愈率可达90%n但抗菌治疗后病情没有好转的病人的病死率很高，即使抗菌素作了适当的调整，故及时评价、尽早发现治疗失败者很重要n n疗效的评价需定期评估感染的症状和体征，并在抗菌治疗疗效的评价需定期评估感染的症状和体征，并在抗菌治疗48h48h后至少一次复查腹水后至少一次复查腹水PMNPMN计数计数抗菌素疗效评价抗菌素疗效评价（二）（二）n治疗失败治疗失败是指在抗菌治疗的最初几小时内，病情很快恶化(如出现休克) 或随访性腹水PMN计数无明显下降（PMN计数较治疗前减少幅度小于25%）n对治疗失败的病例，应尽快更换抗菌素：腹水培养阳性的SBP病人可根据体外药敏试验的结果，腹水培养阴性病人则根据经验更换抗菌素n继发性腹膜炎的可能性要加以考虑，并作适当的检查CNNA的治疗的治疗nCNNA视同SBP进行抗菌治疗n腹水PMN37.8、腹痛）或体征（如肌紧张）的患者在等待培养结果的同时亦要接受经验性抗感染治疗，如静滴头孢噻肟2g/q8h (I类，B级)MNB的治疗的治疗n大多数MNB伴有腹膜感染临床表现的病人,几天内大多发展为SBP，也应接受适当的抗菌治疗nMNB且有腹膜外感染症状的病人（如肺炎、尿路感染）应根据腹水分离培养的致病菌的体外药敏试验来进行抗菌治疗，腹水中的致病菌可能是腹膜外感染的致病菌预防进展预防进展有消化道出血的肝硬化病人有消化道出血的肝硬化病人n n所有并发上消化道出血的肝硬化病人，不论有无腹水，所有并发上消化道出血的肝硬化病人，不论有无腹水，在出血的最初几天都有严重细菌感染的高危险性，包在出血的最初几天都有严重细菌感染的高危险性，包括括SBPSBPn n近近20%20%的病人住院时已经感染，的病人住院时已经感染，50%50%在住院期间发生在住院期间发生感染感染n n引起感染的微生物绝大多数是肠源性的引起感染的微生物绝大多数是肠源性的n n用口服抗菌素行选择性肠道去污染，可有效预防用口服抗菌素行选择性肠道去污染，可有效预防n n但对肠外原因所致的感染发生率却无明显变化，可用但对肠外原因所致的感染发生率却无明显变化，可用全身性抗菌素预防性给药全身性抗菌素预防性给药有消化道出血的肝硬化病人有消化道出血的肝硬化病人l口服不同组合的不吸收抗生素(庆大霉素、万古霉素和制霉菌素，或新霉素、粘菌素和制霉菌素)，明显减少感染的发生率，对照组为35%，而治疗组为16% (自发性菌血症和/或SBP从21%减少至9%)l口服诺氟沙星，400mg/bid，治疗7天，感染的发生率比对照组少，分别是10%和37%。菌血症和/或SBP的发生率是治疗组3%，对照组17%预防推荐用药预防推荐用药（一）（一）n对于肝硬化合并消化道出血的患者，应静滴头孢曲松（1g/qd）或口服诺氟沙星（400mg/bid）疗程为7天（类，A级）n诺氟沙星口服或鼻饲，用药方便、费用低n用药前必须排除已存在的SBP或其它感染的存在无出血有腹水的肝硬化病人无出血有腹水的肝硬化病人n发生SBP的危险性增加的情况：既往发生过多次既往发生过多次SBPSBP，该病人一年内再次发生，该病人一年内再次发生SBPSBP的概率是的概率是4070%4070%从未发生过从未发生过SBPSBP，但血胆红素升高和，但血胆红素升高和/ /或腹水总或腹水总蛋白浓度降低蛋白浓度降低l l血胆红素血胆红素2.5mg/dl2.5mg/dl的病人，的病人，1 1年内首次发生年内首次发生SBPSBP的概的概率是率是45%45%l l腹水总蛋白浓度腹水总蛋白浓度10g/L10g/L的病人中，的病人中，15%15%在住院期间发在住院期间发生生SBPSBP无出血有腹水的肝硬化病人无出血有腹水的肝硬化病人预防预防SBPn就“诊断和治疗”策略相比，有腹水的肝硬化病人长期预防性抗菌治疗可减少费用n三项口服诺氟沙星400mg/d的研究：l有过多次SBP的病人，持续服用，SBP的发生率从68%（对照组）减少至20%，G-需氧杆菌引起的SBP从60%减少至3%l肝硬化腹水蛋白浓度15g/L，部分既往发生过SBP，住院期间服用，可减少住院时SBP的发生率（对照组22%，治疗组0%）l肝硬化腹水蛋白浓度15g/L，既往未发生过SBP，预防性治疗6个月，SBP的发生率是0，安慰剂组是9%细菌耐药细菌耐药n n长期预防性抗菌素使用将导致耐药细菌的发生，使耐长期预防性抗菌素使用将导致耐药细菌的发生，使耐药株在社区特别是在医院内扩散，引起易感人群感染药株在社区特别是在医院内扩散，引起易感人群感染和不易治疗和不易治疗n n喹诺酮类药物预防性应用虽然可以减少消化道中喹诺酮类药物预防性应用虽然可以减少消化道中G G-杆杆菌的数量，但它也可以增加菌的数量，但它也可以增加G G+菌的数量，特别是金黄菌的数量，特别是金黄色葡萄球菌和肠球菌，以及对耐氟喹诺酮的色葡萄球菌和肠球菌，以及对耐氟喹诺酮的G G-菌如肠菌如肠杆菌属和绿脓杆菌产生杆菌属和绿脓杆菌产生n n间歇剂量抗生素预防细菌感染差于每日剂量抗生素，间歇剂量抗生素预防细菌感染差于每日剂量抗生素，因此首选每日剂量抗生素使用因此首选每日剂量抗生素使用 ( (IIbIIb类，类，C C级级) )氟喹诺酮耐药细菌氟喹诺酮耐药细菌n n因一些需预防用药的病人粪便中检测出喹诺酮类药物耐因一些需预防用药的病人粪便中检测出喹诺酮类药物耐药菌，故采用该类药物预防的价值产生怀疑药菌，故采用该类药物预防的价值产生怀疑n n对对SBPSBP，长期接受诺氟沙星预防治疗的病人粪便中出现，长期接受诺氟沙星预防治疗的病人粪便中出现喹诺酮类药物的耐药菌报告日益增多喹诺酮类药物的耐药菌报告日益增多n n一项对照研究显示，肝硬化病人长期用喹诺酮类药物作一项对照研究显示，肝硬化病人长期用喹诺酮类药物作预防治疗后引起感染的细菌种类明显不同：预防治疗后引起感染的细菌种类明显不同： G G+菌感染占菌感染占79%79%，特别要注意的是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌；，特别要注意的是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌；而未作预防治疗的病人中，而未作预防治疗的病人中，67%67%感染是感染是G G-菌感染菌感染应对氟喹诺酮耐药应对氟喹诺酮耐药n n对预防治疗安全性的担忧，强调需要将预防性抗菌对预防治疗安全性的担忧，强调需要将预防性抗菌治疗限制用于发生治疗限制用于发生SBPSBP高危险性的病人高危险性的病人n n需要掌握临床环境中抗菌素耐药菌的流行情况，以需要掌握临床环境中抗菌素耐药菌的流行情况，以作出诺氟沙星预防治疗在这一国家地区或机构是否作出诺氟沙星预防治疗在这一国家地区或机构是否恰当的临床判断恰当的临床判断n n建议在研究预防治疗效果时，对粪便中氟喹诺酮耐建议在研究预防治疗效果时，对粪便中氟喹诺酮耐药菌携带和发生情况作监测药菌携带和发生情况作监测预防推荐用药预防推荐用药（二）（二）n n发生过发生过SBPSBP的肝硬化病人应长期口服诺氟沙星的肝硬化病人应长期口服诺氟沙星400mg/400mg/qdqd或甲氧苄啶或甲氧苄啶/ /磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑( (类，类，A A级级) ) n n无消化道出血的肝硬化腹水患者，如果腹水蛋白无消化道出血的肝硬化腹水患者，如果腹水蛋白 1.2mg/dL1.2mg/dL，尿素，尿素氮氮25mg/dL25mg/dL，血钠，血钠130mmol/L99分且总胆红素分且总胆红素3mg/dL3mg/dL，应接受长期口服诺氟沙星，应接受长期口服诺氟沙星或甲氧苄啶或甲氧苄啶/ /复方磺胺甲基异恶唑治疗复方磺胺甲基异恶唑治疗( (类，类，B B级级) ) SBP的存活的存活n nSBPSBP的预期生存时间很短，的预期生存时间很短，1 1年和年和2 2年的生存率分年的生存率分别是别是3050%3050%和和2530%2530%n n现在肝移植后的预期生存期更长，所以有过一次现在肝移植后的预期生存期更长，所以有过一次SBPSBP的肝硬化病人，是肝移植的候选者的肝硬化病人，是肝移植的候选者谢谢 谢谢 ！