正确看待他汀肝脏安全性正确看待他汀肝脏安全性 他汀肝脏安全性的评价他汀肝脏安全性的评价王王 瑞瑞 英英山西医科大学第二医院心内科山西医科大学第二医院心内科他汀与肝脏他汀与肝脏他汀治疗期间出现肝酶异常?慢性肝病患者能否安全使用他汀？NAFLD患者使用他汀有无益处？1987年起用于临床，目前至少6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件肝功能化验单肝功能化验单代号代号检验项目检验项目结果结果参考值参考值ALT*谷丙转氨酶谷丙转氨酶805-40 U/LAST*谷草转氨酶谷草转氨酶708-40 U/LS/L谷草谷草/谷丙谷丙1.07TBIL总胆红素总胆红素22.65-20 mmol/LDBIL直接胆红素直接胆红素4.71.7-10 mmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白总蛋白75.356-82 g/LALB白蛋白白蛋白50.136-55 g/LGLO球蛋白球蛋白25.220-35 g/LA/G白球比白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶谷氨酰氨基转移酶17.010-50 U/LALP*碱性磷酸酶碱性磷酸酶101.035-115 U/LPALB前白蛋白前白蛋白216200-400 mg/LTBA总胆汁酸总胆汁酸9.10-10 mmol/LCHE胆碱脂酶胆碱脂酶66544000-13000 U/L诊断策略诊断策略病情评估病情评估是否一过性转氨酶升高?是否肝源性转氨酶异常?是否合并肝功能不全症象?原因分析原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？非肝源性转氨酶升高非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺栓塞心肌损害、肺栓塞溶血、再障溶血、再障肌肉疾病肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病甲状腺疾病剧烈运动剧烈运动巨巨-AST血症血症 特点：特点：AST升高为主，升高为主，AST/ALT1，通常通常5xULN，否则考虑肝脏累及，否则考虑肝脏累及， 通常合并通常合并LDH、CK等酶学改变等酶学改变孤立性肝源性转氨酶升高孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害肝脏损害Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C)肝炎和肝功能不全症象肝炎和肝功能不全症象临床表现临床表现：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏肿大，甚至出现神经精神症状肿大，甚至出现神经精神症状实验室检查实验室检查：肝脏贮备功能改变，如：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高总胆红素增高、凝血、凝血酶原时间延长、前白蛋白酶原时间延长、前白蛋白/ /白蛋白下降白蛋白下降发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性肝损害（药物？）肝损害（药物？）他汀诱导的肝酶异常的特点他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：剂量依赖性他汀治疗的共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高绝大多数转氨酶升高20%3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起肝酶升高他汀引起肝酶升高的剂量依赖性的剂量依赖性持续持续*ALT3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日日)Simvastatin(40-80mg/日日)Lovastatin(20-80mg/日日)* *持续：连续持续：连续2 2次次降低同样幅度的LDL-C 水平，立普妥所用的剂量最小，导致肝酶升高的风险最低发生率发生率 10% , 18例例 10%)No Weight LossBefore Weight ReductionAfter Weight ReductionPresentationFollow-upALTPalmer,1990不明原因转氨酶升高原因分析不明原因转氨酶升高原因分析16%16%28%36%4%其他其他单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝非特异性炎症非特异性炎症非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎正常肝组织正常肝组织n=57高脂血症患者肝酶异常的对策高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣停用可疑损肝药物他汀相关转氨酶异常的处理他汀相关转氨酶异常的处理他汀所致无症状性转氨酶增高他汀所致无症状性转氨酶增高轻度增加，无需停药轻度增加，无需停药半月内持续两次半月内持续两次 3xULN，减量或换药减量或换药出现肝功能不全症象者出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷肝酶异常患者能否使用他汀肝酶异常患者能否使用他汀不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估肝酶正常者服用他肝酶正常者服用他汀汀 (n=1437)肝酶升高者服用他汀肝酶升高者服用他汀 (n=342)肝酶升高者未用他汀肝酶升高者未用他汀 (n=2245)肝酶轻中度升高肝酶轻中度升高1.7%4.7%6.4%P=0.002 P=0.2 肝酶严重升高肝酶严重升高0.2%0.6%0.4%P=0.6 P=0.6Chalasani N. Hepatology, 2005;41:690-695美国脂质协会他汀安全性评估建议美国脂质协会他汀安全性评估建议下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？慢性肝病？慢性肝病？ No, 2B；代偿期肝硬化？代偿期肝硬化？ No, 3D；失代偿期肝硬化或急性肝衰？失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes, 2DNAFLD/NASH？ No,1B代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性危险性Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C他汀在他汀在NAFLD治疗中的应用治疗中的应用NAFLD-当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢性肝病和肝酶异常的首要病因。性肝病和肝酶异常的首要病因。单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。影响胆汁生成和胆囊动力。脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。脂肪肝可通过成脂性改变、加剧脂肪肝可通过成脂性改变、加剧IR，促进糖尿病和动脉粥促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。样硬化的发生和发展。NAFLD可使可使50岁以下患者寿命缩短岁以下患者寿命缩短4岁，岁，50岁以上者缩短岁以上者缩短10岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。NAFLD的治疗目标的治疗目标 -中国脂肪肝防治指南中国脂肪肝防治指南2006鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此， 首要目标：控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目标：逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生； 附加要求：防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。亚太地区亚太地区NAFLD的处理原则的处理原则2007年年寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。疗血脂紊乱。NAFLD患者使用他汀类药物是患者使用他汀类药物是安全的，安全的， 根根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。通常无需加强肝酶监测。Chalasani et al., Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007中国中国NAFLD诊疗指南：调脂药物诊疗指南：调脂药物参照参照IDF2005推荐代谢综合症的治疗目标推荐代谢综合症的治疗目标用药目的用药目的 ：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L 药物选择药物选择他汀类（他汀类（II-2)：高：高LDL-C、低、低HDL-C，如立普妥如立普妥贝特类（贝特类（II-2）：）：TG增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐普罗布考（普罗布考（II-1）：）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性美国脂质协会他汀安全性评估建议美国脂质协会他汀安全性评估建议 Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C无需监测肝功能，但是无需监测肝功能，但是需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀如果治疗期间，如果治疗期间， ALT 或或 AST 在在 1-3倍倍ULN之间，不必停之间，不必停用他汀用他汀如果治疗期间，如果治疗期间，ALT或或 AST 超过超过3 倍倍ULN (120U/L)，随随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释可供解释,需停用他汀需停用他汀慢性肝病、慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗全的接受他汀治疗McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测-国外国外n肝脏安全性检查：肝脏安全性检查：基线检查：开始治疗前复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周没有科学依据支持长期监测的没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用成不适当的停药并增加费用Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CAm J Cardiol 2006;97suppl:89C94C1.开始药物治疗时开始药物治疗时 血脂、安全性检查血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等肌酶、肝酶等)达标、安全达标、安全未未达标达标6-12月复查月复查调整剂量调整剂量 达标、安全达标、安全2. 48周复查周复查 6-12月复查月复查中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测-中国中国总总 结结目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物ALT升高：起始或中等剂量的发生率升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量，高剂量80mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。