Page 1PTU相关性血管炎相关性血管炎“少见但不罕见少见但不罕见”的临床问题的临床问题医院各科室搞笑对联医院各科室搞笑对联心内科心内科处处事事者者，心心有有七七窍窍方方玲玲珑珑为为人人者者，胸胸无无二二念念才才坦坦然然心病无药心病无药尿尿中中有有糖糖，不不是是浪浪费费是是糖糖尿尿双双眼眼有有神神，不不是是漂漂亮亮是是甲甲亢亢就这俩病就这俩病医院各科室搞笑对联医院各科室搞笑对联内分泌科内分泌科甲状腺毒症甲状腺毒症：是指血循环中甲状腺激素过多，引起：是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。按甲状腺的功能状为主要表现的一组临床综合征。按甲状腺的功能状态，可分为甲亢型和非甲亢型。态，可分为甲亢型和非甲亢型。甲亢甲亢：是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而：是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，简称甲亢。引起的甲状腺毒症，简称甲亢。甲状腺毒症的常见原因甲状腺毒症的常见原因一、甲状腺功能亢进症一、甲状腺功能亢进症 1.Graves1.Graves病病 2.2.多结节性毒性甲状腺肿（多结节性甲状腺肿多结节性毒性甲状腺肿（多结节性甲状腺肿伴甲亢）伴甲亢） 3.3.甲状腺自主高功能腺瘤（甲状腺自主高功能腺瘤（PlummerPlummer病）病） 4.4.桥本甲状腺毒症桥本甲状腺毒症( (HashitoxicosisHashitoxicosis) ) 5. 5.甲状腺癌（滤泡型腺癌甲状腺癌（滤泡型腺癌） 甲亢的分类6.6.新生儿甲亢新生儿甲亢7.7.碘甲亢（碘甲亢（IIHIIH）8.HCG8.HCG相关性甲亢（绒毛膜癌、葡萄胎、浸蚀性相关性甲亢（绒毛膜癌、葡萄胎、浸蚀性葡萄胎、多胎妊娠）葡萄胎、多胎妊娠）9.9.垂体垂体TSHTSH瘤或瘤或TSHTSH细胞增生致甲亢细胞增生致甲亢诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断一、功能诊断一、功能诊断典型病例经详细询问病史，依靠临床表现即可作出诊典型病例经详细询问病史，依靠临床表现即可作出诊断。断。不典型病例，尤其是小儿、老年或伴有其他疾病的轻不典型病例，尤其是小儿、老年或伴有其他疾病的轻型甲亢病例需进行相关检查。型甲亢病例需进行相关检查。二、病因诊断二、病因诊断在确诊甲亢的基础上，应先排除其他原因所致甲亢，在确诊甲亢的基础上，应先排除其他原因所致甲亢，再结合患者有眼征、弥漫性甲状腺肿、血清再结合患者有眼征、弥漫性甲状腺肿、血清TSAbTSAb阳性阳性等，可诊断为等，可诊断为GDGD。其他甲亢其他甲亢 结节性甲状腺肿伴甲亢，毒性腺瘤，甲结节性甲状腺肿伴甲亢，毒性腺瘤，甲状腺癌，亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎状腺癌，亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢。伴甲亢。二、非甲状腺功能亢进类型二、非甲状腺功能亢进类型1.1.亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎，亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎，de de QuervainQuervain甲状腺炎）甲状腺炎）2.2.无症状性甲状腺炎无症状性甲状腺炎3.3.慢性淋巴细胞性甲状腺（桥本甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺（桥本甲状腺炎）4.4.产后甲状腺炎产后甲状腺炎(PPT)(PPT)5.5.外源甲状腺激素替代外源甲状腺激素替代6.6.异位甲状腺激素产生异位甲状腺激素产生( (卵巢甲状腺肿等卵巢甲状腺肿等) )甲亢的治疗抗甲状腺药物抗甲状腺药物(ATD)(ATD)治疗治疗同位素治疗同位素治疗手术治疗手术治疗 药物副作用 指在使用治疗剂量的药物时，伴随出现的与治疗疾病目的无关而又必然发生的其他作用。一种药物往往具有多种作用，当人们利用其中某一作用时，其余的作用便称为副作用。 药物的治疗作用与副作用都是其本身所固有的药物特性。 ATD的常见副作用 皮疹，发生率5%左右血管炎，关节病和狼疮综合症中毒性肝病，尤其PTU,发生率0.1-0.2%粒细胞缺乏，发生率0.1-0.5%主 诉患者，男性，35岁，脚手架工人主诉：反复怕热、心慌、手抖7年余，加重伴发热5天现病史 患者于2005年因出现怕热、心慌、手抖、体重下降，就诊于我院门诊,诊断为“甲亢”，予PTU治疗。但患者治疗不正规，10年停药，一月前开始服用PTU100mg/次，每天三次。5天前因情绪激动后，上述症状再次出现，较前有所加重，伴发热，多于午后出现，最高达38.3，发热前无明显畏寒，可自退，遂于今日就诊我科，门诊拟诊“甲亢”收住。病程中纳差，活动后心慌加重，夜间有时胸闷，病程中体重下降约15KG，两便正常。既往史疾病史：无传染病史： 无 手术外伤史：2005年右膝外伤，就诊于合肥医院并手术治疗 外伤史： 2005年因外伤致右膝损坏输血史：无 药物过敏史：否认体格检查T 38.1; P 110次/分；R 21次/分；BP125/65 mmHg步入病房，巩膜轻度黄染，眼球稍突出，颈静脉怒张，甲状腺III肿大，可闻及血管杂音，双肺未闻及干湿性啰音，心界向两侧扩大，心率110次/分，房颤律，心尖区可闻及级SM；肝肋下刚及，脾肋下2-3指，移动性浊音（-），双手平举细震颤试验（），双下肢无浮肿，肩胛间肌和骨盆带肌萎缩。辅检辅检日期日期项目项目13.6.2013.6.20血血RTRT：HB116g/L,HB116g/L,肾功能电解质血糖肾功能电解质血糖: : 正常正常尿常规：蛋白质尿常规：蛋白质，胆红素，胆红素+ +肝功能：白蛋白肝功能：白蛋白33.5g/L33.5g/L，TBIL 27.30umol/LTBIL 27.30umol/L，DBIL DBIL 9.83umol/L9.83umol/L，IBIL 17.47umol/LIBIL 17.47umol/L；ALT 79 u/L,AST ALT 79 u/L,AST 78u/L, LDH 279 u/L. EKG78u/L, LDH 279 u/L. EKG示快速房颤，示快速房颤，T T波变化波变化13.6.2113.6.21甲状腺功能：甲状腺功能：T3 T3 、T4 T4 正常，正常，TSH 0.008uIU/mlTSH 0.008uIU/ml，ATG ATG 371.9u/ml371.9u/ml，TPOAbTPOAb1300u/ml1300u/ml；ESRESR：38mm/h38mm/h，CRP:38.49mg/L;CRP:38.49mg/L;免疫十项自免肝阴性。免疫十项自免肝阴性。胸片胸片:1.:1.双肺内未见明显实质性病变。双肺内未见明显实质性病变。2.2.心脏横径增心脏横径增大。大。3.3.两侧少量胸腔积液伴胸膜肥厚。两侧少量胸腔积液伴胸膜肥厚。13.6.2213.6.22B B超：胆囊继发性改变，脾大，腹腔积液，甲状腺弥超：胆囊继发性改变，脾大，腹腔积液，甲状腺弥漫性病变伴肿大。漫性病变伴肿大。诊断1.甲亢2.Graves病3.甲亢性肌病4.甲状腺毒症性心脏病5.心律失常（快速房颤）6.心功能不全7.肝功能损害治疗方案1.忌碘低盐饮食，暂停PTU2.控制心室率3.抗血小板聚集4.强心5.改善心肌供血6.利尿7.保肝但，患者症状缓解不明显，且渐出现胸闷加重，需高枕卧位;多汗、乏力、纳差加重，伴咳嗽，体检：T 波动于37-38，皮肤温暖潮湿，呼吸稍急促，HR150次/分，房颤律，双下肺少许湿罗音，腹部移动性浊音（+），双下肢无浮肿。考虑患者病情有加重趋势，且发热不能完全用甲亢高代谢症状解释，需进一步完善相关检查。辅检辅检日期日期项目项目13.6.2513.6.25血常规：血常规：HB100g/L,WBC3.89HB100g/L,WBC3.8910109 9，BPCBPC正常正常尿常规：蛋白质尿常规：蛋白质1+1+，胆红素，胆红素+ +，隐血，隐血2+2+，RBCRBC少量少量肝功能：白蛋白肝功能：白蛋白30.5g/L30.5g/L，TBIL 24.30umol/LTBIL 24.30umol/L，DBIL DBIL 10.83umol/L10.83umol/L，IBIL 14.02umol/LIBIL 14.02umol/L；ALT 24 u/L,AST ALT 24 u/L,AST 27u/L, LDH 309 u/LEKG27u/L, LDH 309 u/LEKG示快速房颤，示快速房颤，T T波变化。波变化。13.6.2613.6.26糖化血红蛋白、免疫球蛋白及补体未见异常，糖化血红蛋白、免疫球蛋白及补体未见异常，ANAANA全全套阴性；脑钠肽：套阴性；脑钠肽：122pg/ml; PPD122pg/ml; PPD试验阴性；血浆蛋试验阴性；血浆蛋白电泳阴性白电泳阴性胸部胸部CTCT示：示：1.1.甲状腺体积增大甲状腺体积增大2.2.左肺下叶炎症性病变左肺下叶炎症性病变3.3.两侧胸腔积液两侧胸腔积液4.4.心包腔积液；心脏彩超提示大量心心包腔积液；心脏彩超提示大量心包积液包积液13.6.2713.6.27白蛋白白蛋白30.5g/L30.5g/L，LDH 309 u/LLDH 309 u/L，CK24U/L,CK-MB28U/LCK24U/L,CK-MB28U/L，BUN 9.8mmol/L,Cr135uumol/LBUN 9.8mmol/L,Cr135uumol/L2013年6月24日 胸部CT 多学科会诊意见多学科会诊意见1.1.呼吸科呼吸科 1 1）建议胸穿；）建议胸穿；2 2）抗感染）抗感染2 2周周2.2.心内科心内科 1 1）考虑多浆膜腔积液，可能与心功能）考虑多浆膜腔积液，可能与心功能不全有关；不全有关；2 2）强心、利尿；）强心、利尿； 3 3）暂无心包穿刺指）暂无心包穿刺指证证3.3.风湿免疫科会诊，建议完善风湿病相关检查，风湿免疫科会诊，建议完善风湿病相关检查，如免疫球蛋白、补体、如免疫球蛋白、补体、ANCAANCA、抗核抗体全套等。、抗核抗体全套等。4.4.由于患者呼吸困难及胸闷渐加重，再次心内科由于患者呼吸困难及胸闷渐加重，再次心内科会诊，能否心包穿刺，改善症状，了解积液性质。会诊，能否心包穿刺，改善症状，了解积液性质。进一步检查 在知情同意下，患者6月25日行胸腔穿刺抽出450ml深黄色液体，相关检查提示为漏出液，6月25日下午行心包穿刺术，抽出60ml血性液体，相关检查提示为渗出液。胸腔积液氯：99mmol/L总蛋白：20.0g/L糖：7.51mmol/LLDH：389 u/LPH ：7.3白细胞计数 65*106/L红细胞计数 700*106/L李凡他试验 阴性颜色：黄色透明度：微混胸腔积液胸水ADA ： 5.1u/L （4-24）胸水肿瘤四项： AFP： 0.6 0.7ng/ml CEA： 0.2 5.0ng/ml CA125：1044 35U/ml CA199：0.8 50g/L,且下肢及低垂部位水肿不明显。2.心功能不全？以大量双侧胸腔及心包积液为主要表现较少见。3.风湿性疾病？多次查抗核抗体均（-），血沉增快不明显，无关节及皮肤受累，诊断依据不足。4.肿瘤性？病程、影像学、脱落细胞学及肿瘤指标暂无依据。PTU与ANCA的研究背景 1992年Stankus等报道1例72岁女性Graves病患者在使用PTU后出现小血管炎：出血，心衰1993年Dolman KM 报道了6例甲亢患者PTU治疗后（4周6年）出现发热、肌肉关节病、紫癜样皮疹、血尿、结膜炎等，ANCA阳性，停PTU后5例完全缓解，首次提出PTU可导致ANCA相关性血管炎。以后陆续有相关病例报道。什么是ANCA？1.抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies)2.是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要是IgG型。3.ANCA是一类自身抗体的总称，其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。什么是AAV？ANCA阳性的系统性血管炎称为ANCA相关性血管炎(AAV)。AAV包括韦格纳肉芽肿(WG)、显微镜下多血管炎(MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(CSS)，诊断采用1990年美国风湿病学会制定的标准。继发性血管炎包括感染性血管炎、继发于结缔组织病的血管炎、药物引起的血管炎、与肿瘤相关的血管炎和过敏性紫癜引起的血管炎等。硫基PTU致敏 T细胞诱发血管损伤自身抗体产生B细胞活化PTUPTUPTU所致所致 ANCAANCA相关小血管炎的发生机制相关小血管炎的发生机制遗传易感因素（HLA-DR3与其密切相关）中性粒细胞脱颗粒反应释放髓过氧化物PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原具有免疫原性B细胞活化血管炎感染等与PTU作用 与中性粒细胞内抗原结合肾、肺等小血肾、肺等小血管免疫损伤管免疫损伤自身抗体产生T细胞识别临床表现好发于用药中、后期，特别是持续用药好发于用药中、后期，特别是持续用药3 3年，与年，与PTuPTu无剂无剂量相关性。与量相关性。与MMIMMI相关的血管炎的病例报告很少。相关的血管炎的病例报告很少。 多数患者临床表现不明显多数患者临床表现不明显, , 但有部分患者可表现为多系统但有部分患者可表现为多系统受累受累, , 以肾脏受累最多，其次是肺、皮肤，临床表现多样。以肾脏受累最多，其次是肺、皮肤，临床表现多样。与原发性小血管炎不同的是与原发性小血管炎不同的是ATDATD诱发的诱发的ANCA ANCA 阳性小血管炎阳性小血管炎患者绝大多数为中青年女性患者绝大多数为中青年女性, , 可能与此人群甲亢易发相关。可能与此人群甲亢易发相关。大部分患者预后较原发性小血管炎好。大部分患者预后较原发性小血管炎好。临床表现肾脏： 肾脏受累最多见也最受重视，起病可急可缓；多表现为肾炎综合征。少数病人出现肾功能衰竭。肺脏： 肺部受累时表现为咯血、呼吸困难，影像学检查可有肺部阴影、肺间质纤维化。皮肤： 多表现为皮肤坏死性溃疡、过敏性紫癜、口腔和鼻咽部溃疡。狼疮样综合征： 病程常很短暂，停药后有一定的自限性。与SLE不同的是，该病较少有中枢神经系统损害和狼疮性肾炎，通常抗 ds-DNA阴性，补体水平正常。非特异性症状包括发热、皮疹、关节肌肉疼痛等。药物致ANCA相关血管炎的诊断标准有长期服用别嘌醇、肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、卡比马唑、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等可疑药物史，本身无肾、肺疾病或其他自身免疫性疾病，并且停药后症状缓解；有小血管受损的临床表现；血清自身抗体检测：ANCA阳性或滴度升高；金标准组织活检显示小血管有炎症与坏死。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和（或）新月体性肾小球肾炎。具备即可确立诊断。处理措施终止 PTU治疗，关键；使用糖皮质激素和免疫抑制剂，应用免疫抑制剂的疗程可以短于原发性小血管炎的疗程广谱抗生素的使用，直到明确感染已排除；对肾功能不全的病人进行血液透析；对症治疗对于 ANCA阳性而无临床小血管炎表现者，为慎重起见，建议停用PTU，也不建议换用其它ATD，建议同位素治疗。治疗的关键是要早期诊断，对临床上可疑的患者应及时检测 ANCA，并立即停用 PTU。预后 本病的预后与小血管损害范围，程度密切相关。总体上 本病患者终末期肾病的发生率、死亡率和疾病复发率均低于原发性小血管炎，总体预后好于原发性小血管炎。本患者转归因我院及其它医院均无甲巯咪唑供应，考虑患者重症甲亢，多脏器受累，不适宜手术及同位素治疗甲亢，且患者渐出现大汗，心室率维持在130-140次/分，27日开始出现腹泻，与家属沟通，建议外地购买甲巯咪唑，同时拟予糖皮质激素治疗，患者家属联系转上海瑞金医院。电话联系，外院治疗如下： 1.甲巯咪唑控制甲亢 2.甲基强的松龙冲击治疗 3.头孢哌酮舒巴坦钠抗感染。 4.对症处理，强心、扩管、利尿等。电话随访经过以上处理，患者高代谢症状缓解，体温恢复正常，食欲好转，腹泻停止，心包积液复查有所减少。7月13日，突然出现腹胀、排尿困难，有频繁尿意，但导尿管无尿，之后一直无尿，且出现胸闷加重，呼吸困难，7月14日经抢救无效，宣布临床死亡。本例引发的思考 目前，对于甲亢的药物治疗，常用为MMI和PTU，在治疗同时须关注ANCA 相关性血管炎。该药的说明书未提及。 2005年厦门市第一人民医院曾因可能事件被告上法庭。 对于该患者，我们如何能做得更完善？ 本例引发的思考 ATD使用注意事项：1.控制硫脲类抗甲状腺药物使用时间，以1年半左右为宜，最好不超过3年2.治疗期间应警惕相关的临床征象，应注意用药后每半年检测ANCA。3.ANCA阳性的患者应进一步评估有无血管炎发生。4.单纯ANCA阳性，及时停用PTU。5.出现血管炎时，需立即停用ATD，必要时加用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂情况。 甲亢疾病很甲亢疾病很常见常见 药物药物治疗是方法治疗是方法 疗程疗程一定要关注一定要关注 定期定期检查很重要检查很重要 临床医生须临床医生须仔细仔细 蛛丝马迹蛛丝马迹不放过不放过小小 结结