2型糖尿病的口服药物治型糖尿病的口服药物治疗疗内内 容容1 12型糖尿病的代谢特点型糖尿病的代谢特点2 2口服降糖药分类口服降糖药分类3 3口服降糖药联合应用口服降糖药联合应用2型糖尿病的代谢特点型糖尿病的代谢特点胰岛素抵抗 高胰岛素血症胰岛细胞缺陷 胰岛素量的缺陷 胰岛素分泌模式缺陷胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病糖尿病微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT4胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14) 2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰岛素分泌速率(pmol/min)5Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病患者型糖尿病患者0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间 (分钟分钟)nmol/L2 2型糖尿病型糖尿病: :早相胰岛素分泌不足早相胰岛素分泌不足内内 容容1 12型糖尿病的特点型糖尿病的特点2 2口服降糖药分类口服降糖药分类3 3口服降糖药联合应用口服降糖药联合应用口服降糖药对糖尿病治疗的意义口服降糖药对糖尿病治疗的意义v在2型糖尿病人中仅有15%的病人发病开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准。但是，1年后，这部分中约1半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着2型糖尿病发病2型糖尿病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。8口服降糖药适应证口服降糖药适应证 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者的饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者的2 2型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：l酮症酸中毒酮症酸中毒l高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷l合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术l妊娠妊娠l使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者9口服降糖药物分类口服降糖药物分类促泌剂促泌剂磺脲类磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特，格列吡嗪，格列喹酮第二代：格列本脲，格列奇特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈非促泌剂非促泌剂双胍类双胍类 苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂: : 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4抑制剂抑制剂 Kobayashi M. Diabetes Kobayashi M. Diabetes ObesObes MetabMetab 1999; 1 ( 1999; 1 (SupplSuppl 1):S32 1):S32S40.S40.口服降糖药物的作用位点口服降糖药物的作用位点葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃 - -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物口服降糖药分类口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二肽基肽酶二肽基肽酶-4抑制剂抑制剂磺脲类促泌剂的作用机制磺脲类促泌剂的作用机制细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中ATPATPADPADP丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道CaCa+CaCa+GGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道通道K +N NX XK+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性SRK +常用磺脲类药物的临床特点常用磺脲类药物的临床特点磺脲类降糖药物的选择磺脲类降糖药物的选择（1 1）氯磺丙脲（Chorpropamide，特泌胰）为第一代磺脲类降糖药作用缓慢而持久，半衰期长代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用更强可发生严重低血糖及夜间低血糖偶有引起水潴留及夜间低血糖15磺脲类降糖药物的选择磺脲类降糖药物的选择（2 2）格列本脲（Glibenchamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种半衰期较长，口服后与B-细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。降糖作用最强，以降空腹血糖效果较佳。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整，每日剂量1.75-15mg。有胃肠道反应，但价格便宜。16磺脲类降糖药物的选择磺脲类降糖药物的选择（3 3）格列齐特（Gliclazide，达美康、优达灵）为中-短效磺脲类降糖类药。可促进第一相胰岛素分泌，发生低血糖机率较小。在磺脲类降糖药中，降低血小板集聚作用明显。每日剂量40-240mg，分1-2次口服有报道可延缓视网膜病变的发展。17磺脲类降糖药物的选择磺脲类降糖药物的选择（4 4）格列吡嗪（Glipizide，美吡达，依比达，灭特尼）吸收迅速、完全，为速效、短效制剂。服药后作用高峰时间与餐后血糖高峰时间较一致。对餐后高血糖有较好的控制作用，较少引起严重低血糖。每日剂量5-20mg，分1-2次口服18磺脲类磺脲类降糖降糖药物的选择药物的选择(6)(6)格列喹酮（Gliqudone，糖适平）迅速吸收而近乎完全吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要在肝脏代谢，约95%由胆汁排出。*少量（约5%） 由肾脏排出。每日剂量15-300mg，分2-3次口服对肾功能较差者可应用，肝功能差者不用。19磺脲类磺脲类降糖降糖药物的选择药物的选择(7)(7)格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 适用于对其他磺脲类降糖药失效的糖尿病患者能同时降低空腹及餐后血糖。代谢产物60%由尿排出，40%由肠道排出。每日剂量1-8mg，每日一次，依从性好伴有肾功能不全者，对本药能较好耐受。刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）胰外降糖作用明显20磺脲类磺脲类降糖降糖药物的选择药物的选择( (8 8) ) 常见的磺脲类降糖药物的强弱比较依次为：常见的磺脲类降糖药物的强弱比较依次为： 格列美脲，格列苯脲，格列吡嗪，格列齐特，格列美脲，格列苯脲，格列吡嗪，格列齐特，格列喹酮格列喹酮 格列本脲作用强、持续时间长，容易引起低格列本脲作用强、持续时间长，容易引起低血糖，老年人及肝肾心脑功能不好者慎用；格血糖，老年人及肝肾心脑功能不好者慎用；格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮作用温和，较适列吡嗪、格列齐特、格列喹酮作用温和，较适用于老年人；轻度肾功能减退（肌酐清除率用于老年人；轻度肾功能减退（肌酐清除率 60ml/min60ml/min）几种药物均仍可使用，中度肾功）几种药物均仍可使用，中度肾功能减退（能减退（肌酐清除率肌酐清除率30-60ml/min30-60ml/min）宜选用格列）宜选用格列喹酮，重度肾功能减退（喹酮，重度肾功能减退（肌酐清除率肌酐清除率 30ml/min30ml/min）格列喹酮也不宜选用。）格列喹酮也不宜选用。磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应u 磺脲类主要不良反应为低血糖磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大老年人慎用，个体差异较大u 体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）u 5%5%的胃肠道反应的胃肠道反应u 皮肤瘙痒、斑丘疹皮肤瘙痒、斑丘疹u 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:195. 磺脲类药物的失效磺脲类药物的失效u原发性失效原发性失效 开始使用磺脲类药物，开始使用磺脲类药物，1 1个月内未能控制病情，个月内未能控制病情，空腹血糖仍空腹血糖仍14mmol/L14mmol/Lu继发性失效继发性失效 开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1 1段时间（段时间（1 1个月或个月或1 1年以上）后疗效逐渐减弱，年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗 哪些人适合磺脲类药物？非肥胖的2型糖尿病病人（有部分胰岛功能）肥胖的2型糖尿病不建议单独使用磺脲类哪些人不适合磺脲类药物？T1DM，急性并发症或严重并发症的T2DM，孕妇、哺乳期妇女，胰腺切除术后，对磺胺过敏者口服降糖药分类口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二肽基肽酶二肽基肽酶-4抑制剂抑制剂非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈胰岛素促泌剂药物受体胰岛素促泌剂药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2瑞格列奈的药代动力学瑞格列奈的药代动力学 服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/ml)(ng/ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期： 1 1小时小时4-64-6小时被清除小时被清除88经肾排出经肾排出瑞格列奈瑞格列奈0.5mg0.5mg瑞格本脲瑞格本脲2.5mg2.5mg格列吡嗪格列吡嗪5mg5mg格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片5mg5mg胰胰岛岛素素( (n ng g/ /m ml l) )5101520253035402型糖尿病患者0306090120 150中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志2005年年6月第月第21卷第卷第3期期206-210页页瑞格列奈改善早相分泌缺陷瑞格列奈改善早相分泌缺陷推推餐前即刻服用餐前即刻服用起始剂量：起始剂量：0.5 mg 新新患者或患者或HbA1c1.5mg/dl,1.5mg/dl,女性女性1.4mg/dl1.4mg/dl或肾小球滤或肾小球滤过率过率60ml/min60ml/min）、肝功能不全、严重）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。感染、缺氧或接受大手术的患者。口服降糖药分类口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二肽基肽酶抑制剂二肽基肽酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖 伏格列波糖伏格列波糖 米格列醇米格列醇-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机的作用机理理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖- - - - - - - -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -米格列醇米格列醇v米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖制假单糖葡糖苷酶，对小肠绒毛刷缘的葡糖苷酶，对小肠绒毛刷缘的糖苷酶糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，由于作用机制为可海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，由于作用机制为可逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。阿卡波糖，伏格列波糖的特点阿卡波糖，伏格列波糖的特点抑制抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖单独应用不引起低血糖不增加体重不增加体重进餐时服药，嚼服进餐时服药，嚼服以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量 - -葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 消化道反应是其主要的副作用，由于碳水消化道反应是其主要的副作用，由于碳水化合物吸收不良，被肠道菌丛代谢而引起肠鸣、化合物吸收不良，被肠道菌丛代谢而引起肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、排气等，腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、排气等，长期用药或减少药量可使之减轻。长期用药或减少药量可使之减轻。 低血糖反应：单独应用本类药物很少发生，低血糖反应：单独应用本类药物很少发生，与其他降糖药合用时可能发生，如发生低血糖反与其他降糖药合用时可能发生，如发生低血糖反应，必须静脉注射葡萄糖治疗，口服蔗糖溶液或应，必须静脉注射葡萄糖治疗，口服蔗糖溶液或进食碳水化合物不易纠正低血糖。进食碳水化合物不易纠正低血糖。a-a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者对此药呈过敏反应者朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:200.口服降糖药分类口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二肽基肽酶二肽基肽酶-4抑制剂抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮曲格列酮曲格列酮格列酮类的作用机制格列酮类的作用机制-细胞细胞胰岛素分泌？胰岛素分泌？脂肪细胞脂肪细胞噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类肝脏肝脏肝糖产生肝糖产生葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉血浆血浆FFAFFA胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出脂肪细胞数目脂肪细胞数目leptin leptin 和和 TNF-TNF-分泌分泌(?)(?) ? ?49噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活高选择性激活PPAR(PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组 织的合成不起作用织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724噻唑烷二酮类药物的噻唑烷二酮类药物的作用特作用特点点主要经过肝脏代谢主要经过肝脏代谢, ,从肾脏和粪胆排出从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为罗格列酮的血浆半衰期为3 34 4小时，吡格列酮小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在及其活性代谢物的半衰期在16241624小时左右，每小时左右，每日服药一次即可日服药一次即可极少引起低血糖极少引起低血糖Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725噻唑烷二酮类药物的不良反噻唑烷二酮类药物的不良反应应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726噻唑烷二酮类药物临床应用噻唑烷二酮类药物临床应用v 对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。在权衡用药利弊后决定是否继续用药。噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物的临床应用的临床应用v体重增加和水肿是体重增加和水肿是TZDsTZDs的常见副作用，这种副作用的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZDsTZDs的使用的使用还与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭还与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭 纽约心脏学会纽约心脏学会(NYHA)(NYHA)心功能分级心功能分级级以上级以上 、活动、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.52.5倍以及严重倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物。骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物。常用剂量常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮 4-8 4-8 mg (mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天）处方时应与磺脲类或胰岛素合用处方时应与磺脲类或胰岛素合用 Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insert55分类分类药物药物剂量剂量mg/mg/片片最大剂量最大剂量(mg)(mg)降低降低HbA1cHbA1c幅度幅度磺脲类磺脲类格列本脲格列本脲2.52.510bid10bid1.5-2.01.5-2.0格列吡嗪格列吡嗪5 520bid20bid格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片5 520qd20qd格列美脲格列美脲1 1，2 28qd8qd非磺脲类非磺脲类胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）1 1，2 24tid4tid1.5-2.01.5-2.0那格列奈那格列奈60,12060,120120tid120tid0.5-1.00.5-1.0双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍250250500500850tid850tid1.5-2.01.5-2.0格华止格华止（缓释片）（缓释片）5005002000qd2000qdTZDTZD罗格列酮罗格列酮4 48qd,4bid8qd,4bid1.51.5吡格列酮吡格列酮151545qd45qd糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂阿卡波糖阿卡波糖5050100tid100tid0.5-1.00.5-1.0Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200口服降糖药分类口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二肽基肽酶二肽基肽酶-4抑制剂抑制剂二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4抑制剂的作用机制抑制剂的作用机制（一）（一） 二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制剂通过抑制）抑制剂通过抑制DPP-4DPP-4而减少而减少GLP-1GLP-1在体内的失活，增加在体内的失活，增加GLP-1GLP-1在体内的水平，在体内的水平，GLP-1GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，靶式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，靶向控制餐后和空腹血糖向控制餐后和空腹血糖, ,增强增强细胞对于血糖细胞对于血糖的敏感性的敏感性, ,增加血糖依赖性胰岛素分泌增加血糖依赖性胰岛素分泌 。二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用（一）（一） 目前在国内上市的目前在国内上市的DPP-4DPP-4抑制剂为西格抑制剂为西格列汀、沙格列汀和维格列汀。列汀、沙格列汀和维格列汀。 单独使用单独使用DPP-4DPP-4抑制剂不增加低血糖发抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。在中重度肾功生的风险，也不增加体重。在中重度肾功能不全的患者中使用时，应减少药物剂量。能不全的患者中使用时，应减少药物剂量。常用剂量常用剂量50-100mg qd50-100mg qd二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4抑制剂的临床应用抑制剂的临床应用（二）（二） 糖尿病患者对糖尿病患者对DPP- DPP- 抑制剂的耐受性较好，抑制剂的耐受性较好，该类药物的副作用也很少。该类药物的副作用也很少。 DPP- DPP- 抑制剂的降糖作用是葡萄糖依赖性的抑制剂的降糖作用是葡萄糖依赖性的（血糖正常或低血糖时不发挥促胰岛素分泌作用）（血糖正常或低血糖时不发挥促胰岛素分泌作用），因此，很少引起低血糖。，因此，很少引起低血糖。 当前研究表明，当前研究表明，DPP- DPP- 抑制剂可能会对正常抑制剂可能会对正常免疫功能产生影响，不过停止用药这种影响会得免疫功能产生影响，不过停止用药这种影响会得到纠正。到纠正。 西格列汀具有良好的耐受性及安全性，仅少西格列汀具有良好的耐受性及安全性，仅少数用药患者出现轻微的不良反应，最常见者为上数用药患者出现轻微的不良反应，最常见者为上呼吸道感染、鼻咽炎、咽喉痛及头痛，发生机制呼吸道感染、鼻咽炎、咽喉痛及头痛，发生机制未明。未明。内容内容1 12型糖尿病的特点型糖尿病的特点2 2口服降糖药分类口服降糖药分类3 3口服降糖药联合应用口服降糖药联合应用口服药联合应用的目的和意义口服药联合应用的目的和意义单药治疗疗效有限单药治疗疗效有限药物的继发失效药物的继发失效2 2型糖尿病不同的发病机理型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加作用机制不同的药物联合应用疗效相加7698HbA1c (%)10口服药口服药单药治疗单药治疗饮食饮食口服药口服药联合治疗联合治疗口服药口服药+ 基础胰岛素基础胰岛素口服药单药治疗口服药单药治疗逐渐加量逐渐加量糖尿病病程糖尿病病程口服药口服药+ 每天多次胰岛素注射每天多次胰岛素注射保守的治疗方式保守的治疗方式: :传统阶梯治疗方案传统阶梯治疗方案Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.口服药口服药 + 基础胰岛素基础胰岛素口服药口服药 + 每天多次胰岛每天多次胰岛素注射素注射饮食饮食口服药单药治疗口服药单药治疗口服药联合治疗口服药联合治疗调整口服药剂量调整口服药剂量糖尿病病程糖尿病病程7698HbA1c (%)10积极的治疗积极的治疗: : 早期联合治疗策早期联合治疗策略略Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355. 单一药物不能满意控制血糖单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物 考虑费用考虑费用效果因素效果因素2 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则66可能的可能的OHA联合方案联合方案磺脲类格列奈类双胍类TZD葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类XXXX？体重增加格列奈类？XXXX？增加低血糖双胍类XXXX？增加胃肠道不良反应TZD？体重增加XXXX葡萄糖苷酶抑制剂？增加低血糖？增加胃肠道不良反应XXXXXXXX:同类药不建议联合; :已有研究证实联用方案优于单用或安慰剂;?:需要进一步研究67中国中国2 2型糖尿病防治指南（型糖尿病防治指南（20102010年版）年版）糖尿病患者是否服用阿司匹林是否服用降压药物是否服用他汀药物继续继续是是继续继续是是继续继续是是否否否否阿司匹林禁忌症阿司匹林禁忌症是是禁用禁用否否阿司匹林适应症阿司匹林适应症A1：已有血管病变：已有血管病变 心肌梗死心肌梗死 心绞痛心绞痛 缺血性脑卒中缺血性脑卒中 周围血管疾病周围血管疾病A2：高危人群：高危人群年龄年龄 男男50岁岁 女女60岁或岁或 年龄年龄 男男50岁岁 女女60岁，岁，但合并下列一项但合并下列一项 高血脂症高血脂症 吸烟史吸烟史 心血管疾病家族史心血管疾病家族史 蛋白尿蛋白尿阿司匹林治疗阿司匹林治疗不了解不了解测血压测血压血压血压130/80mmHg是是暂不暂不治疗治疗否否否否血压血压140/90mmHg 首选首选ACEI/ARB 注意降压药物禁忌注意降压药物禁忌血压血压 140/90mmHg先生活方式干预先生活方式干预LDL 2.6mmol/L不了解不了解检查检查血脂血脂否否他汀类禁忌症他汀类禁忌症是是禁用禁用否否他汀类适应症他汀类适应症心脑血管疾病史心脑血管疾病史年龄年龄40岁岁或年龄或年龄 40岁岁 ，但合并下列一项，但合并下列一项 高血压高血压 吸烟史吸烟史 心血管疾病家族史心血管疾病家族史 蛋白尿蛋白尿 2型糖尿病型糖尿病ABC治疗筛查和临床决策路径治疗筛查和临床决策路径中国2型糖尿病防治指南2010年版ABC7/19/202470