矮小症的诊断与治疗矮小症的诊断与治疗一、矮小症定义一、矮小症定义身高低于同地区、同性别、同年龄正常儿身高低于同地区、同性别、同年龄正常儿童的童的2SD。身高低于同地区、同性别、同年龄正常儿身高低于同地区、同性别、同年龄正常儿童的第三百分位数。童的第三百分位数。中国矮小症发病率中国矮小症发病率 山东山东 沈阳沈阳 北京北京 长沙长沙学生数学生数 154791603036851103753矮小（）矮小（）0.64 0.45 0.2 0.175矮小症分类矮小症分类1、体型正常、生长缓慢性矮小、体型正常、生长缓慢性矮小 常见疾病有生长激素缺乏症、特纳综合症、常见疾病有生长激素缺乏症、特纳综合症、慢性疾病引起（如营养不良、先天性心脏慢性疾病引起（如营养不良、先天性心脏病、慢性肾脏疾病、慢性哮喘等）、环境病、慢性肾脏疾病、慢性哮喘等）、环境和精神因素引起的矮小等。和精神因素引起的矮小等。2、体型不匀称性矮小、体型不匀称性矮小 软骨发育不良、成骨不全、先天性甲状腺软骨发育不良、成骨不全、先天性甲状腺功能低下功能低下矮小症的病因矮小症的病因一、甲状腺功能低下：一、甲状腺功能低下：1、甲状腺素促进新陈代谢，促进蛋白质、甲状腺素促进新陈代谢，促进蛋白质的合成，促进生长发育。缺乏时表现为的合成，促进生长发育。缺乏时表现为身材特别矮小，呈匀称性矮小，智能发身材特别矮小，呈匀称性矮小，智能发育也落后。育也落后。2、辅助检查：（、辅助检查：（1）甲状腺功能检查）甲状腺功能检查 。（2）骨龄摄片。（）骨龄摄片。（3）ECT检查。检查。3、诊断与治疗、诊断与治疗二、生长激素缺乏症1、病因： （1）特发性生长激素缺乏症 （2）继发性生长激素缺乏症:颅内肿瘤、放射线损伤、外伤、颅内感染。 （3）暂时性生长激素缺乏症：2、临床表现特发性生长激素缺乏症：男孩多见，约为女孩的3倍，出生时体重和身高基本正常，多数在1岁后出现生长缓慢，每年身高增长在4厘米以下，智力发育正常，骨骼发育缓慢。部分同时伴有多种垂体前叶激素缺乏继发性生长激素缺乏症：可发生于任何年龄，得病后生长发育开始减慢，且伴有原发疾病的症状。3、辅助检查生长激素激发试验骨龄摄片头颅CT或MRI检查IGF-I和IGFBP3检查4、诊断标准身高符合矮小症的诊断标准具有生长激素缺乏症的临床表现骨龄落后2年以上每年身高增长低于4厘米生长激素水平少于10ug/L5、治疗生长激素替代治疗其它治疗方法：生长激素治疗的不良反应生长激素治疗的不良反应1 对垂体对垂体-甲状腺轴功能影响甲状腺轴功能影响约约30%有亚临床甲低表现有亚临床甲低表现 血清血清T4水平降低水平降低 不伴不伴T3和和TSH浓度改变浓度改变 无甲状腺功能低减的临床表现无甲状腺功能低减的临床表现需及时补充甲状腺激素需及时补充甲状腺激素生长激素治疗的不良反应2 rhGH抗体产生在抗体产生在5-30%，不影响患者身高的增，不影响患者身高的增长长3 特发性颅内高压特发性颅内高压 可能由于可能由于rhGH迅速纠正迅速纠正GHD而造成的脑脊液转移而造成的脑脊液转移所致所致 出现头痛应予注意出现头痛应予注意危险因素：危险因素： GHD合并肥胖，糖尿病，白血病合并肥胖，糖尿病，白血病生长激素治疗的不良反应生长激素治疗的不良反应4 其它副作用其它副作用注射局部出现红斑或红肿，一般注射局部出现红斑或红肿，一般2-3天消退，长则天消退，长则2周周个别肝功能损害，停药后恢复个别肝功能损害，停药后恢复水，钠储留表现水，钠储留表现股骨头骨骺滑脱股骨头骨骺滑脱色素痣增多色素痣增多2倍，但未发现恶变现象倍，但未发现恶变现象男性乳房发育，多为自限性男性乳房发育，多为自限性生长激素治疗的禁忌症生长激素治疗的禁忌症骨骺已闭合的矮小患者骨骺已闭合的矮小患者进展或复发的颅内肿瘤患者进展或复发的颅内肿瘤患者白血病，糖尿病等白血病，糖尿病等二、Laron侏儒症由于生长激素受体缺陷血生长激素水平正常或升高血IGF-I水平下降临床表现：非常矮小，前囟37岁才关闭有家族史治疗：需用IGF-I治疗TurnerTurners Syndromes Syndrome女孩矮小常见原因临床表现：蹼颈、肘外翻、发际低、盾状胸、乳头间距较宽、凸指甲、无正常青春发育GH激发试验：9岁以下正常，9岁以上低于正常，IGF-I低治 疗 生长激素生长激素+ +雌激素联合治疗。可改善雌激素联合治疗。可改善最后的身高。最后的身高。1.rhGH1.rhGH：0.15u-0.2u/kg/d0.15u-0.2u/kg/d，每晚睡前皮下注射。，每晚睡前皮下注射。2.2.雌激素：乙炔雌二醇雌激素：乙炔雌二醇, ,在在1111岁前岁前25ng/kg/d25ng/kg/d， 在在12-1512-15岁为岁为50ng/kg/d50ng/kg/d。 3.3.孕酮：目的是促进月经来潮，用药一年后加用孕酮：目的是促进月经来潮，用药一年后加用 OxandroloneOxandrolone (OX): (OX):剂量剂量0.0625-0.15ng/kg/d0.0625-0.15ng/kg/d。病历病历 (1)朱朱 2005年年3月确诊为月确诊为Turner Syndrome ,染色体核型染色体核型:46,X,I(Xq)年龄年龄:16岁岁 骨龄骨龄:14.5岁岁 父亲身高父亲身高:176cm体重体重:32kg 身高身高:148.5cm 母亲身高母亲身高:164cmrhGH剂量剂量:0.2 IU/kg.d治疗后治疗后3个月身高个月身高:151cm治疗后治疗后6个月身高个月身高:154.5cm治疗后身高共增长治疗后身高共增长6cm目前继续治疗中目前继续治疗中rhGH治疗治疗Turner Syndrome 例数例数 平均平均 骨龄骨龄 治疗前治疗前 剂量剂量 疗程疗程 治疗后治疗后 年龄年龄(岁岁) (岁岁) 平均平均GV (I U/kg.d ) (月月) 平均平均GV10例例 10.8 10.4 3. 7 (cm/年年) 0.2 24 4.8 (cm/年年) ) 治疗后治疗后 6个月个月 8.2cm 12个月个月 6.6cm 18个月个月 6.0cm 24个月个月 4.8cm 性早熟性早熟（Precocious Puberty）治疗治疗治疗目的治疗目的： 1.改善患儿成年期的最终身高改善患儿成年期的最终身高 2.抑制或减缓过早开始的性发育抑制或减缓过早开始的性发育 3.恢复患儿应有的心理恢复患儿应有的心理 4.预防初潮早现或暂时终止月经预防初潮早现或暂时终止月经 GnRH：是目前治疗：是目前治疗CPP儿童首选药物儿童首选药物 1981年年 Crowley 首先用于治疗性早熟首先用于治疗性早熟 1983年年 Mansfield观察观察9位患儿的较长位患儿的较长 期的疗效期的疗效。 GnRHa的作用机制：的作用机制： 目前通过对天然目前通过对天然GnRHa的结构和剂型的改变的结构和剂型的改变 合成的合成的GnRHa，生物利用度高，对垂体，生物利用度高，对垂体GnRH 受体亲和力强，在血浆中清除缓慢。受体亲和力强，在血浆中清除缓慢。 药物与受体结合药物与受体结合受体复合物受体复合物移向细胞内，移向细胞内， 被溶酶体水解破坏，细胞表面受体减少被溶酶体水解破坏，细胞表面受体减少垂体垂体 对内源性对内源性 GnRH失敏失敏 垂体促性腺激素分泌垂体促性腺激素分泌 GnRH治疗的合理剂量治疗的合理剂量 治疗强调足够的剂量，足够的治疗时间，才能治疗强调足够的剂量，足够的治疗时间，才能达到抑制的作用。一定要个体化。达到抑制的作用。一定要个体化。 GnRH剂量：剂量： 60-100ug/kg，28天一次，皮下天一次，皮下注射。注射。 发现生长减速后应适当减量。发现生长减速后应适当减量。30ug/kg是推荐是推荐剂量的下限，要结合病人具体情况进行分析。剂量的下限，要结合病人具体情况进行分析。 随访时间随访时间： 治疗开始治疗开始3个月，每月复查一次；第一年每个月，每月复查一次；第一年每3个个月复诊一次；以后每月复诊一次；以后每6个月复诊一次。个月复诊一次。检查项目检查项目： 身高身高 体重体重 第二性征的变化第二性征的变化 性激素性激素 盆腔盆腔B超超 骨龄（骨龄（6个月一次）个月一次） 根据根据Greulich-Pyle图谱确定骨龄图谱确定骨龄自自1996年年1月月-2002年年12月使用月使用GnRHa治治疗疗ICPP的结果的结果 治疗前一般情况治疗前一般情况 例数例数 54 实际年龄（岁）实际年龄（岁） 7.821.53 骨龄骨龄 （岁）（岁） 10.52 1. 57 身高身高 （cm） 131.310.0 7 生长速度（生长速度（cm/年）年） 8.38 2.44 BA/CA 1.380.22 治疗后生长速率比较治疗后生长速率比较 治疗前治疗前 8.382.44 治疗第一年治疗第一年 6.30 2.72 治疗第二年治疗第二年 5.77 2.77 治疗第三年治疗第三年 5.00 3.97 GnRHa治疗前后骨龄的变化治疗前后骨龄的变化 项目项目 CA BA BA/CA H（cm） 开始开始 治疗治疗 7.821.53 10.52 1.57 1.38 0.22 131.39 10.12 1年年 8.38 1.48 10.83 1.58 1.33 0.20 134.36 9.92 2年年 8.84 1.50 11.14 1.47 1.28 0.19 137.47 9.15 3年年 9.39 1.26 11.30 1.28 1.22 0.14 140.65 9.08 预估成人身高（预估成人身高（cm） 开始治疗开始治疗 148.933.10 治疗第一年治疗第一年 152.13 4.64 治疗第二年治疗第二年 155.33 4.01 治疗第三年治疗第三年 156.88 3.33 标底身高标底身高 156.13 3.21 GnRHa的疗效评估的疗效评估1.抑制青春期发展的步伐抑制青春期发展的步伐2.抑制骨龄的发育抑制骨龄的发育3.很好的保存了生长的潜能，最终达到改善很好的保存了生长的潜能，最终达到改善成人身高的目的成人身高的目的 一般认为治疗开始年龄一般认为治疗开始年龄5或或6岁，岁，FH改善改善的较理想，效果较好，但仍低于靶身高的的较理想，效果较好，但仍低于靶身高的范围。范围。GnRHa与与GH联合应用联合应用1.当一些病人显示生长速度减慢时当一些病人显示生长速度减慢时,是是GH和和GnRH联合治疗的指征联合治疗的指征2.GH剂量：剂量：0.6u/kg.week3.对在停药时的对在停药时的PAH很低的孩子，在停用很低的孩子，在停用GnRHa后，可继续后，可继续GH治疗至骨骺闭合。治疗至骨骺闭合。影响疗效的因素：影响疗效的因素： 1.开始治疗年龄偏大开始治疗年龄偏大8.4-10岁岁 2.治疗前骨龄治疗前骨龄12岁，生长潜力很小岁，生长潜力很小 3.开始治疗的身高较矮开始治疗的身高较矮 4.治疗结束的身高较矮治疗结束的身高较矮 5.父母身高偏矮父母身高偏矮 6.治疗过程随访中断，未及时调节药量治疗过程随访中断，未及时调节药量 或或自行中断治疗自行中断治疗 停止停止GnRHa治疗的时间治疗的时间一直未有统一意见一直未有统一意见10.6-11-11.5岁岁-12.5岁岁1 Kuauli R .et al horm Res.1997;4(1):54-61 Brauner R.et al Clin Endocrin Metab.1994;79(2):4152 Carel J.C.et al.Clin.Endocrinol Metab.1999;84:1973-8停止停止GnRHa治疗后的变化治疗后的变化 GnRHa的作用是暂时的，可逆的。停药后完全可的作用是暂时的，可逆的。停药后完全可以自发的开始正常的青春期发育，甚至生育能力以自发的开始正常的青春期发育，甚至生育能力Brauner等：停药一年后，血浆性激素水平恢复到等：停药一年后，血浆性激素水平恢复到青春期水平青春期水平Jay等：停药后等：停药后1.20.8年（年（0.1-4.3),年龄在年龄在12.1 1.0岁，停止治疗时骨龄越大，出现月经的时间岁，停止治疗时骨龄越大，出现月经的时间越早越早Mericq等：停止治疗后一年左右月经初潮，未发等：停止治疗后一年左右月经初潮，未发现卵巢囊肿现卵巢囊肿Heger等：停止治疗后，等：停止治疗后，20。5%卵巢增大，卵巢增大，6%有超过有超过10个的卵巢微小囊肿个的卵巢微小囊肿Feuillan等：对治疗后性腺轴功能进行评价，等：对治疗后性腺轴功能进行评价，GnRHa兴奋实验兴奋实验LH/FSH的峰值下降，可能促的峰值下降，可能促性腺激素对性腺激素对GnRHa敏感性下降敏感性下降小于胎龄儿所致身材矮小小于胎龄儿所致身材矮小 小于胎龄儿是指出生小于胎龄儿是指出生体重低于同胎龄儿第十百体重低于同胎龄儿第十百分位。生后分位。生后1-21-2年身高仍年身高仍落后，可应用落后，可应用rhGHrhGH。治治 疗疗 剂量：剂量：0.1u-0.2u/kg/d 0.1u-0.2u/kg/d 每晚皮下注射。每晚皮下注射。 疗程：赶上正常同龄儿疗程：赶上正常同龄儿 的身高后停药。的身高后停药。体质性青春期发育延迟多见于男孩父母有青春期发育延迟史内分泌功能检查一般正常GH激发试验可部分性或暂时性缺乏青春发育延迟青春发育后最终身高和性成熟达到正常水平家族性矮小有家族史体态匀称，矮小不严重，出生时身长体重正常GH激发试验正常 先天性软骨发育不全 文献报告有用rhGH治疗，疗效不肯定,剂量为0.13u-0.2u/kg/d.0.2u/kg/d.