阜外心血管病医院 康连鸣CCB与心力衰竭与心力衰竭内内 容容J 心力衰竭概述J CCB的分类及主要临床药理学作用J 循证医学对CCB治疗心衰的定位 心力衰竭事件链Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因素为开端，中间经过诸如心室肥厚、心肌梗死、心室重构等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心力衰竭2008 AHA心力衰竭预防共识心力衰竭的主要危险因素q年龄、男性年龄、男性：心衰发病率随年龄增长而增加，男性心衰发病率增加与男性冠心病高发部分相关q高血压、左室肥厚：高血压、左室肥厚：高血压心衰发生风险增加23倍q心肌梗死：心肌梗死：心肌梗死患者的心衰发生风险增加2-3倍q糖尿病：糖尿病患者的心衰发生风险增加糖尿病：糖尿病患者的心衰发生风险增加2-52-5倍倍q心脏瓣膜疾病：心脏瓣膜疾病：血液动力学负荷过重将导致心肌功能障碍q肥胖肥胖：肥胖通过多途径诱发心衰 Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008 AHA心衰预防共识)中国心力衰竭流行病学n80年代我国对35-74岁城乡居民共15000多人随机抽样调查显示，患病率0.9%，推算我国约400万心衰患者，男0.7%、女1.0%；女性高于男性（p 心脏)硝苯地平尼卡地平尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平美尼地平贝尼地平依拉地平非洛地平ER尼卡地平SR硝苯地平SR/GITS氨氯地平拉西地平硫氮卓酮类(动脉 = 心脏)地尔硫卓地尔硫卓SR苯烷基胺(动脉 心脏)维拉帕米维拉帕米 SR加洛帕米缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放 钙拮抗剂的演化发展钙拮抗剂长效制剂的进展类 型代表药物药物特点缓释剂型硝苯地平缓释片非洛地平缓释片按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放控释剂型硝苯地平控释片按零级速率，始终恒速释放长作用药物氨氯地平拉西地平药物半衰期长膜介导作用n作用的持续时间和给药次数作用的持续时间和给药次数n副作用的发作频度和严重程度副作用的发作频度和严重程度n负性频率负性频率/肌力肌力/传导作用传导作用n作用的预期性作用的预期性n独立于独立于CCB作用的抗粥样硬化作用作用的抗粥样硬化作用参考文献：参考文献：Toyo-oka T, Nayler WG, 1996Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.“ “ACEI/ARB/ACEI/ARB/利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应, ,它它们的作用机制和副反应存在一致性；同们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是样明确的是, , 阻滞剂和阻滞剂和阻滞剂和阻滞剂和CCBCCB存在较大的存在较大的存在较大的存在较大的异质性异质性异质性异质性, ,不同药物差异很大不同药物差异很大不同药物差异很大不同药物差异很大” ”AHA Scientific Statement: 不同CCB差别很大主要的Ca2+通道亚型（1）L-型N-型P/Q-型T-型Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.根据药理学和生物学特性， Ca2+通道主要包括下列亚型主要的Ca2+通道亚型（2）VDC亚型型开放开放时间主要分布主要分布L型型(DHP受体受体)持久持久心肌、血管平滑肌、内分泌、神心肌、血管平滑肌、内分泌、神经组织T型型短短暂触触发起博起博电活活动的的组织如如动脉管壁、心脉管壁、心脏传导系系统N型型(非非L非非T型型)较短短神神经组织(触触发交感神交感神经递质释放放)P型型(P/Q型型)持久持久脑的蒲氏的蒲氏细胞（胞（Purkinjecell）（与）（与Q型一起，型一起，调控神控神经递质的翻的翻译，又叫，又叫P/Q型）型）Q型型持久持久小小脑颗粒粒细胞胞R型型神神经组织T-型Ca2+拮抗剂-米贝地尔DHP-CCB作用的Ca2+通道亚型既往研究成果既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道最新进展最新进展多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷N-型Ca2+通道的分布pp大量分布于交感神经末梢pp在调控交感神经活性中发挥重要作用ppN-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放不同CCB作用于不同Ca2+通道JPET 1999;291:464473抑制不同Ca2+通道CCB比较比较CCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响同时抑制同时抑制L/N-L/N-型型CaCa2+2+通道的通道的CCBCCB氨氯地平氨氯地平西尼地平西尼地平单纯抑制单纯抑制L-L-型型CaCa2+2+通道的通道的CCBCCB硝苯地平硝苯地平Vs.Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535升高1.6次/分P0.05同时作用于N-型Ca2+通道的CCB，增加心率不明显氨氯地平和硝苯地平治疗6个月心率的变化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平硝苯地平(n=15)氨氯地平氨氯地平(n=15)降低2次/分P0.05治疗后心率较基线的改变(次/分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535CCB作用于N-型Ca2+通道显著改善左室肥厚治疗6个月后，氨氯地平显著降低左室重量指数，硝苯地平组没有明显改善治疗后较基线左室重量指数治疗后较基线左室重量指数的变化的变化(g/m(g/m2 2) )络活喜 (n=15)硝苯地平控释片(n=15)* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线治疗前治疗前治疗后治疗后Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535作用于N-型Ca2+通道CCB改善左室舒张功能治疗6个月后，氨氯地平显著增加E/A比值，改善左室舒张功能氨氯地平 (n=15)硝苯地平(n=15)* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线治疗后治疗后E/AE/A比值的变化比值的变化*E/AE/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功能最敏感的指标，能最敏感的指标，E/A1E/A1提示左室舒张功能障碍提示左室舒张功能障碍治疗前治疗前治疗后治疗后Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535二氢吡啶类长效CCBs的差异药代动力学：药代动力学：延长吸收过程延长吸收过程 （清除快、变异大、不完全释放（清除快、变异大、不完全释放)降低代谢速率降低代谢速率 （清除慢、（清除慢、 t1/2长长)减慢分布转运减慢分布转运 （靶位储存、膜介导作用（靶位储存、膜介导作用)浓度浓度-效应关系：效应关系：血药浓度血药浓度-效应相关效应相关 (mmHg- ng/ml)血药浓度血药浓度-效应滞后效应滞后 ( missing dose response)整体反射效应：整体反射效应：浓度变化速率依赖性浓度变化速率依赖性（rate of delivery)降压速率而不是幅度决定反射效应降压速率而不是幅度决定反射效应PRAISE 研究研究P Prospective rospective R Randomized andomized A Amlodmlodi ipine pine S Survival urvival E Evaluationvaluation前瞻性、随机、氨氯地平存活评估前瞻性、随机、氨氯地平存活评估 评价苯磺酸氨氯地平长期治疗对评价苯磺酸氨氯地平长期治疗对重度慢性充血重度慢性充血性心力衰竭患者性心力衰竭患者发病率和死亡率的影响发病率和死亡率的影响Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14PRAISE研究研究Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14入选标准n重度慢性充血性心力衰竭患者n心功能按NYHA分级为IIIB-IV级n左室射血分数30%n接受地高辛、利尿剂和ACEI基础治疗试验终点：试验终点：主要终点为任何原因导致的死亡与需住院治疗的心血管事件的总和主要终点为任何原因导致的死亡与需住院治疗的心血管事件的总和次要终点是任何原因导致的死亡次要终点是任何原因导致的死亡PRAISEPRAISE试验结果试验结果结结 论：论：本试验证实了苯磺酸氨氯地平对合并晚期左室功能不全的心绞痛本试验证实了苯磺酸氨氯地平对合并晚期左室功能不全的心绞痛或高血压病人是安全的或高血压病人是安全的研究结果显示，苯磺酸氨氯地平可安全地用于严重心衰患者研究结果显示，苯磺酸氨氯地平可安全地用于严重心衰患者PRAISE PRAISE 研究研究L入选1652例非缺血性心肌病心衰患者L与安慰剂相比，氨氯地平治疗48个月后患者死亡率增加9% L至今PRAISE 研究结果至今尚未发表第2次前瞻性随机氨氯地平生存评价试验V Vasodilator-asodilator-HeHeart art F Failure ailure T Trial rial V-HeFT IIIV-HeFT III 试验(Circulation. 1997;96:856-863.) 1997 American Heart Association, Inc. Effect of the Calcium Antagonist Felodipine as Supplementary Vasodilator Therapy in Patients With Chronic Heart Failure Treated With Enalapril 评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础上加用血管扩张药物钙离子拮抗剂非洛地平上加用血管扩张药物钙离子拮抗剂非洛地平对心脏功能的影响对心脏功能的影响试验设计试验设计A目的:评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础上 加用血管扩张药物钙离子拮抗剂非洛地平对心脏功能的影响 A研究设计:随机、双盲、安慰剂对照A随访:达42个月，平均18个月A入选患者：450例充血性心力衰竭的患者， NYHANYHA心功能II-III级A治疗方案：地高辛、利尿剂、依那普利基础上加用非洛地平，5 mg，每天两次，或安慰剂 结结 果果Changes from baseline in supine cuff systolic and diastolic blood pressures in the two treatment groups. P.05; *P.01; *P.001. 血压Changes from baseline in heart rate in the two treatment groups. *P.05. 心率运动试验运动试验Changes in treadmill exercise time in the two treatment groups. No difference was observed for the first 15 months, but thereafter a trend for better preservation of exercise tolerance appears in the felodipine group. 左心室左心室EFEF值值Felodipine Placebo P value3M2.17.0 (n=204）-0.16.0 (n=200)0.00112M0.68.6 (n=116)-0.68.6 (n=115)0.3q Radionuclide EF was measured at baseline and at 3 and 12 months after randomization. q EF was significantly increased in the felodipine ER group at 3 months (n=204; 2.17.0% meanSD) compared with the placebo group (n=200; -0.16.0%; P=.001). q This difference did not persist at 12 months. PNEPNE、ANPANPChanges in plasma concentration of PNE (A) and ANP (B). PNE increases similarly and progressively in both treatment arms. ANP is significantly suppressed at 3 months in the felodipine group and at 12 months by log transformation of the data, but thereafter ANP rises similarly to that in the placebo group. P.05 (raw data or log transformation); P.05 only on log transformation. 生活质量评定生活质量评定q Change in quality of life as measured by the Minnesota Living With Heart Failure questionnaire. q Change scores have been reversed so that a decline indicates worsening of quality of life. q Values are similar for the first year, but thereafter a trend for less rapid decline appears in the felodipine group. 终点事件During the follow-up period, 60 patients died: 31 (13.8%) in the felodipine arm and 29 (12.8%) in the placebo arm. Mortality was therefore similar in the two treatment groups, but the study was not powered to test for a difference. The risk ratio for felodipine versus placebo mortality was 1.084, with a 95% confidence interval of 0.653 to 1.799. Mortality also was similar in the two treatment arms in different NYHA classification groups 研究结果研究结果A治疗第3个月时，非洛地平明显降低舒张压和收缩压A增加左室射血分数(与安慰剂组相比，p=0.001)A降低血浆心房利钠肽水平A在长期随访过程中，左室射血分数增加和心房利钠肽水平的良性改变不再继续，但非洛地平预防运动耐受性和生活质量的恶化A非洛地平与安慰剂组的死亡率和住院率基本相似长效长效CCBCCB治疗有症状的心绞痛患者随机双盲治疗有症状的心绞痛患者随机双盲对照的国际多中心临床试验对照的国际多中心临床试验Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.结结 果果*差异有统计学显著性*致残性卒中心衰顽固性心绞痛冠脉造影CABGPTCA变化百分比(%)-30-25-20-15-10-50-14-21%-822- 29-18- 8-14*Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:84957.在冠心病强化治疗的基础上，使卒中发生风险下降22，心衰下降29，顽固性心绞痛发作下降14，冠脉造影需要下降18，冠脉搭桥需要下降21，PTCA下降8%。拜新同组终点事件的变化率(%)伴高血压的冠心病患者：伴高血压的冠心病患者：显著降低各项心脑血管事件显著降低各项心脑血管事件Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.*P 值均小于0.05 新发心衰顽固性心绞痛任何卒中或TIA致残性卒中冠脉造影-50-40-30-20-100*- 38*- 33*- 28- 23*- 16对于伴有高血压的冠心病患者：-新发心力衰竭减少了38%-致残性卒中减少了33%-卒中或短暂脑缺血发作减少了28%-冠状动脉血管造影术减少了16%-顽固性心绞痛减少了23%显著减少冠心病新发心衰显著减少冠心病新发心衰0123450123456 发生临床事件比率 (%)拜新同组对照组HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94年P=0.01529%Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.CCB CCB 在心衰治疗中定位在心衰治疗中定位n类，C级nCCB 具有扩张全身和冠状动脉循环阻力，理论上可改善心脏作功和缓解心肌缺血n对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用小结小结心衰应用心衰应用CCBCCB要点要点: :A由于缺乏CCB治疗心衰有效的证据A心衰患者合并高血压或心绞痛可以考虑应用A具有负性肌力作用的CCB（如维拉帕米和地尔硫卓）对心肌梗死后伴LVEF下降，无症状的心衰患者可能有害，不宜使用谢 谢 ！