质量管理体系介绍质量管理体系介绍拜耳医药保健有限公司拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽质控质检部，王丽丽自我介绍自我介绍王丽丽王丽丽学历：学历：1985年获清华大学化学学士学位年获清华大学化学学士学位工作经验：工作经验：13年年-葛兰素制药（重庆），葛兰素制药（重庆），4年，年，QA经理经理-武田制药（天津），武田制药（天津），1年，年，QA经理经理-1998年至今年至今,拜耳医药保健有限公司，拜耳医药保健有限公司，QA&QC高级经理高级经理2拜耳医药保健有限公司质量保证系统拜耳医药保健有限公司质量保证系统原则原则质量保证系统是以确保药品质量保证系统是以确保药品一贯地一贯地符合其质量要求为目标的一符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。济损失及法律责任。基础基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药典中华人民共和国药典BHCAG生命科学生命科学GMP手册、方针、指南手册、方针、指南欧洲药典欧洲药典当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大及澳大利亚利亚TGAGMP3质量保证管理职责质量保证管理职责工厂厂长工厂厂长质量控制部经理质量控制部经理生产部经理生产部经理工程部经理工程部经理物流部经理物流部经理采购部经理采购部经理行政、后勤部负责人行政、后勤部负责人GMP部经理部经理生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。管理人员的主要任务。根据个人经历、经根据个人经历、经验及相关的法律要验及相关的法律要求，制定出每个管求，制定出每个管理人员的职责！理人员的职责！变更管理部变更管理部项目管理部项目管理部4拜耳医药保健有限公司拜耳医药保健有限公司GMP体系体系中国中国GMP规定规定拜耳全球拜耳全球GMP手册、政策及指南手册、政策及指南国际通用药典的有关要求国际通用药典的有关要求日本日本GMP澳大利亚澳大利亚TGAGMP5第一章第一章:通则通则第二章第二章:人员人员第三章第三章:厂房厂房第四章第四章:设备设备第五章第五章:清洁清洁与卫生与卫生第六章第六章:原料原料、辅料和包装材料、辅料和包装材料第七章第七章:生产生产管理管理第八章第八章:包装包装和标签和标签第九章第九章:文件文件管理管理第十章第十章:质量质量管理管理第十一章第十一章:自检自检第十二章第十二章:销售销售记录记录第十三章第十三章:投诉和药物不良反应报告投诉和药物不良反应报告标准操作规程标准操作规程 (SOP)结构结构-441SOPsSOP系统章节的系统章节的组织以中国的组织以中国的GMP为准为准(1992版版)6GMP文件结构文件结构v标准操作规程标准操作规程一般文件一般文件：与产品与产品无关无关v验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件证文件v工厂基本介绍工厂基本介绍专用专用文件文件：与产品有关与产品有关v产品生产标准及批生产记录母件产品生产标准及批生产记录母件v产品、物料质量标准和分析方法产品、物料质量标准和分析方法v政府注册文件政府注册文件v产品工艺验证文件及清洁验证文件产品工艺验证文件及清洁验证文件7GMP记录记录验证记录验证记录批生产记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结产品年度质量总结顾客投诉记录顾客投诉记录清洁记录清洁记录留样记录留样记录生产商考察及审查记录生产商考察及审查记录8产品年度质量回顾产品年度质量回顾目的目的目的目的确定一年内生产产品的质量趋势确定一年内生产产品的质量趋势必要时采取措施必要时采取措施可作为生产工艺的回顾性验证可作为生产工艺的回顾性验证12个月生产的所有批次的清单个月生产的所有批次的清单IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）偏差报告（原因偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）解释、技术评估、措施、决定） 变更变更 拒收和返工（原因、措施和决定）拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估检验数据的总结及评估 超标结果的调查（超标结果的调查（OoSOoS） 稳定性研究数据的评估（稳定性研究数据的评估（FUS, AS, Long Term)FUS, AS, Long Term) 技术投诉技术投诉 质量标准和检验程序的正确性质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（预防性措施（CAPA)CAPA)内容内容内容内容生产部生产部质量部质量部9目的目的 对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。偏差管理偏差管理10责任责任 生产主管负责报告与生产相关的偏差；生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、出差异报告；由工程、生产、QAQA经理共同进行风险评估，以确定对所生产经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及需要追加的措施；的措施及需要追加的措施； QAQA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。11当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录（1 1）批记录中规定的生产指令（特别是批记录中规定的生产指令（特别是IPCIPC试验失败）试验失败）（2 2）SOPSOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、 IPCIPC设备异常或使用的生产物料出现异常设备异常或使用的生产物料出现异常（3 3）重大事件重大事件 （4 4）监测报告监测报告 v 在在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。批产品放行之前，差异报告必须得到审批。v 所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。 12当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告 1）IPC试验失败试验失败10）纯化水供水系统）纯化水供水系统2）IPC设备异常设备异常11）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度3）生产设备或设施异常生产设备或设施异常12）在生产）在生产/包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫4）功能测试失败功能测试失败13）计量仪器的校准不合格）计量仪器的校准不合格5）物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标14）超出时限的维护）超出时限的维护6）配方错误配方错误15）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过3小时小时 7）操作失误操作失误16）一批内设备同一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超过3次次8）生产环境异常生产环境异常17）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果9）缺少生产文件缺少生产文件13每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息 1）产品物料号和产品名称产品物料号和产品名称8）发生差异）发生差异/失败的可能原因或解释失败的可能原因或解释2）批号批号9）差异在药物的风险性中的分类差异在药物的风险性中的分类3）偏差发现者偏差发现者10）陈述是否影响其他的批次）陈述是否影响其他的批次4）发现了什么偏差发现了什么偏差11）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员5）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期12）通知的时间和日期通知的时间和日期6）向主管报告偏差的时间和日期）向主管报告偏差的时间和日期13）生产是否停止）生产是否停止7）差异）差异/失败的详细描述失败的详细描述14）最初采取的措施）最初采取的措施14 * * 差异是否影响注册内容差异是否影响注册内容 * * 是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 * * 如需要，如需要，其他追加措施其他追加措施生产部经理必须给出下列信息：生产部经理必须给出下列信息： QA部经理必须给出一份综述部经理必须给出一份综述，包括：包括： * * 差异是否影响产品质量差异是否影响产品质量 * * 对本批产品需要采取的追加措施对本批产品需要采取的追加措施 * * 防止这类差异今后防止这类差异今后再次发生的措施再次发生的措施 当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时： * * 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施15每个差异报告每个差异报告每个差异报告每个差异报告“完成日期完成日期完成日期完成日期”的规定的规定的规定的规定 v正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期完成日期”为为15个个日历日日历日。v特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期完成日期”可以根据不同情况而制定，但可以根据不同情况而制定，但不应超过不应超过4个月个月。v每个偏差报告的每个偏差报告的“完成日期完成日期”应在偏差报告数据库中记录。应在偏差报告数据库中记录。vQA经理须在完成的差异报告上经理须在完成的差异报告上签字确认签字确认，表示确认相应措施已经，表示确认相应措施已经落实落实。16为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异 QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪相关员工每周对措施的落实情况进行追踪生产、工程、生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬而未决及未按期落实的措施。而未决及未按期落实的措施。17环境监测环境监测环境监测环境监测符合以下规定符合以下规定符合以下规定符合以下规定: :+中国中国中国中国 GMP(1998)GMP(1998)及其附录及其附录及其附录及其附录+拜耳总部拜耳总部拜耳总部拜耳总部GMPGMP政策文件政策文件政策文件政策文件+拜耳总部拜耳总部拜耳总部拜耳总部GMPGMP指导文件指导文件指导文件指导文件+工厂内部的工厂内部的工厂内部的工厂内部的 SOPsSOPs监测监测18为什么对环境进行监测?（1）确定环境达到指定的标准确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时当环境有不良变化倾向时,确保及时采取适当措施以阻止或改变确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。19为什么对环境进行监测?（2）中国中国GMP(1998)第第3章章,第第15款和附录款和附录:洁净室洁净室(区区)内空气的微生物和尘粒数应内空气的微生物和尘粒数应定期监测定期监测，监测结果应记录存档。，监测结果应记录存档。中国中国GMP(1998)第第3章章,第第26款款:仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并并定期监测定期监测。GMP要求要求:20为什么对环境进行监测?（3）中国中国GMP1998第第3章章:厂房与设施厂房与设施厂房厂房:环境整洁、布局合理，不互相妨碍环境整洁、布局合理，不互相妨碍(贮存区和生产区有足够的空间贮存区和生产区有足够的空间)设施设施:设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施充足的照明充足的照明空气净化空气净化压差压差温度和湿度温度和湿度水池和地漏水池和地漏人员及物料出入人员及物料出入防尘和捕尘设施防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气与产品直接接触的空气仓储区保持清洁和干燥仓储区保持清洁和干燥称量室和配料室称量室和配料室检验室和留样室检验室和留样室仪器专用室仪器专用室特殊要求特殊要求特殊要求特殊要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求一般要求一般要求一般要求一般要求21在BHC药厂监测什么?生产区生产区(CCD,E,F)库房库房微生物实验室微生物实验室取样间取样间试剂库试剂库纯化水系统纯化水系统自来水自来水压缩空气系统压缩空气系统人员人员压差压差温度温度相对湿度相对湿度尘埃粒子数尘埃粒子数微生物微生物(空气空气,表面表面,压缩空气压缩空气,水池水池&地漏地漏)物理化学检测物理化学检测层流装置层流装置风速风速体检体检(SOP2-003,TU.60)22微生物监测的行动限度(ActionLimit)定义定义定义定义: :微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）必须采取纠正措施必须采取纠正措施必须采取纠正措施必须采取纠正措施取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时: : 立即立即立即立即报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理，工程部经理和工程部经理和工程部经理和工程部经理和QAQA经理，并填写差异报告经理，并填写差异报告经理，并填写差异报告经理，并填写差异报告“即时改正措施即时改正措施即时改正措施即时改正措施” ” 2 2个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样 连续连续连续连续3 3个工作日内取样个工作日内取样个工作日内取样个工作日内取样3 3次次次次 调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次 后续措施后续措施后续措施后续措施23微生物监测的报警限度（AlertLimit）（1）定义定义定义定义: :低于行动限度低于行动限度低于行动限度低于行动限度表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差表明系统与通常情况有潜在的偏差低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样连续连续连续连续3 3次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时: :立即立即立即立即报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理5 5个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样24微生物监测的报警限度（AlertLimit）（2）A.A.根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度B.B.为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度ActionlevelActionlevelAlertlevel(5%resultsAlertlevel(5%results ) )100B BActionlevelActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)Alertlevel(50%actionlevel)A A1025微生物监测的报警限度（AlertLimit）（3）计算方法计算方法计算方法计算方法: :CCECCE空气检测空气检测空气检测空气检测: :6 6个采样点个采样点个采样点个采样点,检测频率：每季度检测频率：每季度检测频率：每季度检测频率：每季度两年检测数据两年检测数据两年检测数据两年检测数据: :4848个个个个4848*5%=2.4*5%=2.4趋大取整趋大取整趋大取整趋大取整33第第第第3 3高的检测结果高的检测结果高的检测结果高的检测结果序号序号1 12 23 34 444444545464647474848结果结果( (菌落数菌落数/ /皿皿) )2525242419191818101010105 50 00 0报警限度报警限度报警限度报警限度26避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警微生物监测的报警限度（AlertLimit）（4）限制条件限制条件限制条件限制条件: :不得低于行动限度的不得低于行动限度的 10%不得高于行动限度的不得高于行动限度的 50%不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况: :超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据27如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录微生物监测的报警限度（AlertLimit）（5）文件记录文件记录文件记录文件记录: :检测结果超出报警限度时检测结果超出报警限度时以下情况下，调整报警限度以下情况下，调整报警限度继续继续继续继续28微生物监测的不良趋势定义：定义：定义：定义：系统或区域失控系统或区域失控系统或区域失控系统或区域失控一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时: : 记录监测结果记录监测结果记录监测结果记录监测结果 填写偏差报告填写偏差报告填写偏差报告填写偏差报告 立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QAQA经理经理经理经理 保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态29人员健康检查健康检查30监测数据回顾“在每一年的开始在每一年的开始,进行对上一年度的所有监测数据的回顾进行对上一年度的所有监测数据的回顾.年度回顾报告需要年度回顾报告需要QA经理批准，经理批准，并分发给工厂管理组成员并分发给工厂管理组成员.”-SOP年度监测回顾年度监测回顾31监测结果年度回顾之图例32产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准应满足所有的法规应满足所有的法规针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录, ,以确保：以确保：并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理变更管理目的目的目的目的 33上市上市v新产品新产品v新的包装规格新的包装规格v新规格（含量）新规格（含量）撤销撤销v产品产品v特定的包装规格特定的包装规格v特定的规格（含量）特定的规格（含量）其它其它v变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围 34其它其它v产品外观产品外观v产品的成份组成产品的成份组成/质量标准质量标准/有效期有效期v产品的生产工艺和生产过程产品的生产工艺和生产过程v取样、分析检测方法取样、分析检测方法/放行程序放行程序v初级包装材料初级包装材料v成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更商的变更v包装材料设计样稿和内容的变更包装材料设计样稿和内容的变更v其它在政府注册、备案的技术文件的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更v技术变更技术变更35v变更管理协调员变更管理协调员变更后续行动的执行变更后续行动的执行v行动列表上变更行动的执行人行动列表上变更行动的执行人v变更行动的执行人变更行动的执行人v申请者申请者变更的发起变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更行动的反馈变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门v公司中各个部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责 36提交变更申请提交变更申请给出变更申请编号给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准变更申请是否批准准备变更行动列表准备变更行动列表行动的落实行动的落实变更的完成变更的完成变更全过程的批准变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更执行情况的跟踪变更程序的流程变更程序的流程变更程序的流程变更程序的流程 37将变更申请表提交给变更管理协调员申请者发放变更申请编号变更管理协调员发放变更申请表给相关部门变更管理协调员将信息反馈给变更管理协调员与变更有关的部门给出是否同意的答复+列出相关行动与变更有关的部门提出变更申请申请者发放：获得批准的变更申请+行动列表变更管理协调员基本信息+批准+行动列表变更管理协调员执行变更相关部门根据行动列表跟踪变更执行情况变更管理协调员变更行动完成通知相关部门行动已经完成变更管理协调员最终批准QA经理变更生效的反馈相关部门批准批准是是不批准不批准否否变更程序管理流程图变更程序管理流程图变更程序管理流程图变更程序管理流程图 38实现变更所需考虑的相关行动：实现变更所需考虑的相关行动：验证验证稳定性研究稳定性研究修改修改SOP或相关文件或相关文件员工培训等员工培训等举例：举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等变更批准前的行动变更批准前的行动变更批准前的行动变更批准前的行动 39 职责：职责： 范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变v变更的发起变更的发起工程部及工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门机器、技术设备和建筑物的使用部门v变更执行变更执行工程部工程部v变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施：任务或措施：v 再确认再确认v再验证再验证v校准校准v风险评估风险评估技术变更技术变更技术变更技术变更 40变更管理实例变更管理实例变更尼膜同素片的IPC硬度从70120N变更至90140N（变更号：（04）028）对拜新同30mg进口成品的公司办公室搬迁的变更（变更号：（05）001）变更散力痛10片/盒的注册证从上海罗氏变更至拜耳（变更号：（05）010）多吉美在中国的上市（变更号：（06）005）变更有效期的计算方法（变更号：（06）012）根据24号令变更拜唐苹包装材料的设计（变更号：（06）023）按照总部CCDS15的要求更改拜新同片（当地分装）的说明书（变更号：（06）120） 41稳定性研究的类型稳定性研究的类型稳定性研究的类型稳定性研究的类型稳定性研究稳定性研究42长期稳定性研究长期稳定性研究长期稳定性研究长期稳定性研究批的选择批的选择 在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的变更要求贮存条件贮存条件由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。试验间隔试验间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月43长期稳定性确认研究长期稳定性确认研究长期稳定性确认研究长期稳定性确认研究批的选择批的选择新产品在市场的投放 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开始，也可在其后开始。贮存条件贮存条件由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。试验间隔试验间隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60个月44加速稳定性研究加速稳定性研究加速稳定性研究加速稳定性研究( (AS)AS)贮存条件贮存条件在中国常规贮存条件为:40C 2C,75%RH 5%RH当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速 稳定性试验（中间试验）:30C 2C,65%RH 5%RH 试验间隔试验间隔至少 4 个时间点：0, 1，2，3月，用于批准变更时内部决定的依据。0,1,2,3,6月，用于官方注册。批的选择批的选择当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。变更要求45跟踪稳定性研究跟踪稳定性研究跟踪稳定性研究跟踪稳定性研究( (FUS)FUS)批的选择批的选择单一规格产品-每年一批；如果批次100，则每年两批-发生变更或差异时多规格，且贮存条件相同的产品-每个规格至少一批-如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。贮存条件贮存条件由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为:25C 2C,60%RH 5%RH如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。试验间隔试验间隔至少每年应进行该试验：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期结束时。要保证最少做4个点。如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加0至24个月间的取样点。如：0, 6, 12, 18, 24月。46发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究 （1 1）编编号号变更变更研究类型编号研究类型编号加速试验加速试验长期试验长期试验1 1生产地点的变更生产地点的变更 相同设备（相同设计及操作规则）相同设备（相同设计及操作规则）无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 不同设备（不同设计及操作规则）不同设备（不同设计及操作规则）1 12 22 2生产工艺的变更生产工艺的变更 规模（因子规模（因子22）1 12 2 规模（因子规模（因子22）无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 工艺（如制粒、混合顺序）工艺（如制粒、混合顺序）1 12 不同来源的药物原料不同来源的药物原料1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 不同来源的非活性成分（对溶出和不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响）崩解有影响）1 12 2 原料的合成路线变更原料的合成路线变更研究类型根据药物本身可行性研究研究类型根据药物本身可行性研究 药物原料的物理参数变更（如粒径药物原料的物理参数变更（如粒径）3 3再加工的变更再加工的变更1 12 24 4包装工艺的变更包装工艺的变更无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验47发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究 （2 2）5 5成份的变更成份的变更 相同成份新增规格，形状或大小变化相同成份新增规格，形状或大小变化1 12*2* 相同活性成份，不同比例相同活性成份，不同比例1 12 2 增加或去除次要非活性成份（如色素）增加或去除次要非活性成份（如色素）1 1（+ + 光稳定性）光稳定性）跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验（生产的最初（生产的最初2 2批）批） 防腐剂的变更防腐剂的变更1 1（+ + 防腐剂挑战试防腐剂挑战试验）验）3 3 不同成份（如对体外的溶出有影响）不同成份（如对体外的溶出有影响）1 13 36 6初级包装的变更初级包装的变更6.16.1固体口服制剂固体口服制剂 相同材料、包装规格的增减相同材料、包装规格的增减无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验* * 新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验（生产的最初（生产的最初2 2批）批） 新包装材料，透湿性高于现有材料新包装材料，透湿性高于现有材料1 12 2 包材组成的变更（如更换塑料类型）包材组成的变更（如更换塑料类型）1 12 26.26.2非口服制剂非口服制剂 相同材料，包装规格的增减相同材料，包装规格的增减1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验* * 变更橡胶塞变更橡胶塞1 12 2 变更组成变更组成 （玻璃瓶或塑料瓶类型）（玻璃瓶或塑料瓶类型）1 12 2 材料的变更材料的变更 （如从玻璃瓶到塑料瓶）（如从玻璃瓶到塑料瓶）1 12 2* * 同类或相关的批次可以使用同类或相关的批次可以使用。48发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究发生变更时的稳定性研究 （3 3）变更后的稳定性研究类型变更后的稳定性研究类型类型编类型编号号存储条件存储条件批数批数测试时间测试时间需提交的最少需提交的最少数据数据备注备注140/751+原始原始类型类型0,1,2,3月月3月月比较加速试验（至少是试生产的批量）比较加速试验（至少是试生产的批量）225/6030/8040/753*0,6,12,24,36,48,60,月月0,6,12,24,36,48,60,月月0,3,6月月6月月进行中稳定性研究进行中稳定性研究（尽可能是生产规模的批量，如不是，至（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）少是试生产的批量）325/6030/8040/753*0,6,12,24,36,48,60,月月0,6,12,24,36,48,60,月月0,3,6月月12月月6月月425/6030,12,24,36,60,月月进行中进行中生产批次生产批次*如已存在批准的已知药物的稳定性资料，如已存在批准的已知药物的稳定性资料，2 2批即可批即可。49试验项目试验项目试验项目试验项目 试验参数试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。-物理物理化学特性化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂）-含量（所有产品）含量（所有产品）-降解产物（所有产品）降解产物（所有产品）-防腐剂（如果有）防腐剂（如果有）-微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）50稳定性考察举例稳定性考察举例：达喜前三批（批号：103191、131192、131193）的长期确认稳定性试验(On-goingStability)（稳定性试验号：114、115、116）变更辅料干燥玉米淀粉的生产商从Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐苹50mg的跟踪稳定性(FUS)（稳定性试验号：1000165）出口日本产品美克软膏的日本铝管改为本地供应商，涉及的加速试验（AS）及跟踪稳定性考察（稳定性试验号：1000174（对比）、1000175）力度伸管帽中干燥剂的更换，涉及的加速试验（AS）（稳定性试验号：1000184（对比）、1000185）及跟踪稳定性考察51生产商管理相关法规生产商管理相关法规生产商资质认定程序生产商资质认定程序生产商审核程序生产商审核程序从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求生产商管理生产商管理52(1998(1998年修订年修订) () (局令第局令第9 9号号) ) 第五章第五章 物物 料料 第三十八条第三十八条 药品生产所用物料的药品生产所用物料的购入购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。、储存、发放、使用等应制定管理制度。 第三十九条第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它 有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。 第四十一条第四十一条 药品生产所用物料应从药品生产所用物料应从符合规定的单位购进符合规定的单位购进，并按规定入库。，并按规定入库。 相关法规（相关法规（相关法规（相关法规（1 1） 53药品药品GMPGMP飞行检查暂行规定飞行检查暂行规定( (国食药监安国食药监安20061652006165号号) )全国药品生产专项检查实施方案全国药品生产专项检查实施方案( (国食药监安国食药监安20062992006299号号) )整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案( (国食药监办国食药监办20064652006465号号) )整顿和规范整顿和规范“三品一械三品一械”市场秩序专项行动方案京药监办市场秩序专项行动方案京药监办200620062828号号 加强药品生产企业动态监督检查。加强药品生产企业动态监督检查。各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品GMPGMP情况进行全面检查。情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中（4 4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。 相关法规（相关法规（相关法规（相关法规（2 2） 54BAGGMP方针第方针第20号号生产商管理生产商管理要求要求生产商评估生产商评估生产商的批准生产商的批准生产商的控制生产商的控制生产商审核生产商审核 拜耳集团规定拜耳集团规定拜耳集团规定拜耳集团规定55拜耳公司建立了以下拜耳公司建立了以下5个与生产商管理相关个与生产商管理相关SOPs10-010变更管理变更管理10-020药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试10-069可选择的生产商的管理可选择的生产商的管理10-070生产商管理生产商管理10-075外部分析报告书上结果转移外部分析报告书上结果转移11-002生产商审核生产商审核拜耳公司规定拜耳公司规定拜耳公司规定拜耳公司规定56新生产商变更申请提供样品BHC进行检测结果BAG进行检测调查表初审审核报告审核报告给生产商生产商给出反馈第2/3次审核样品进行稳定性测试试机改进批准批准OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止停止Stop停止停止停止停止如果过程中有否定项，如果过程中有否定项，整个过程可以在任何整个过程可以在任何进程停止。进程停止。生产商资质认定程序流程图生产商资质认定程序流程图生产商资质认定程序流程图生产商资质认定程序流程图 57出现以下变更须通知拜耳公司出现以下变更须通知拜耳公司许可证更新许可证更新关键物料关键物料生产工艺生产工艺生产车间生产车间生产设备生产设备检验方法检验方法包装方式包装方式其他可能影响产品质量因素其他可能影响产品质量因素只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更！只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更！生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求581.生产商信息概况生产商信息概况2.生产信息生产信息3.人员和卫生人员和卫生4.质量保证和控制质量保证和控制5.投诉的处理投诉的处理生产商问卷调查表生产商问卷调查表生产商问卷调查表生产商问卷调查表 包材包材包材包材1.1.生产商信息概况生产商信息概况 2.2.质量保证系统质量保证系统3.3.人员和卫生人员和卫生4.4.厂房和设施厂房和设施5.5.生产和分析设备生产和分析设备 6.6.来料控制来料控制7.7.生产和中间过程控制生产和中间过程控制 8.8.包装，标识包装，标识, , 储存和发货储存和发货 9.9.成分的质量控制成分的质量控制 10.10.缺陷物料投诉的管理缺陷物料投诉的管理 11.11.文件文件原辅材料原辅材料原辅材料原辅材料调查表附件调查表附件:1.1.公司营业执照和产品注册证公司营业执照和产品注册证2.2.组织结构图组织结构图3.3.工厂平面布局图工厂平面布局图4.4.生产工艺流程图生产工艺流程图5.5.主要生产设备和主要生产设备和QCQC检验设备清单检验设备清单6.6.该厂所生产的产品明细该厂所生产的产品明细 7.7.成品检验报告样本成品检验报告样本8.8.与标准方法有差异的分析方法的明细与标准方法有差异的分析方法的明细 59生产商审核程序流程图生产商审核程序流程图生产商审核程序流程图生产商审核程序流程图 601.1.国际生产商数据转移的前提条件国际生产商数据转移的前提条件: : * * 批准的合格生产商批准的合格生产商 * * 六批可比性数据六批可比性数据 * * 确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 * * 更新检验规程更新检验规程从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移2.2. 本土生产商数据转移的前提条件本土生产商数据转移的前提条件 * * 批准为合格生产商已批准为合格生产商已5 5年年 * * 2 2年无年无1 1批拒收发生批拒收发生 * * 2 2年无严重投诉年无严重投诉 * * 6 6批数据可比性批数据可比性 * * 确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 * * 更新检验规程更新检验规程3.3.其他要求其他要求 * * 拜耳公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲拜耳公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲/ /美国美国/ /英国英国/ /日本药典相同日本药典相同 * * 每年至少每年至少1 1批进行理化微生物全检批进行理化微生物全检 * * 如果发现检测结果和质量标准存在偏差如果发现检测结果和质量标准存在偏差, ,需对数据转移进行再次评估需对数据转移进行再次评估 * * 可进行数据转移的生产商应每可进行数据转移的生产商应每2 2年进行回顾年进行回顾61协议通则协议通则协议内容协议内容变更管理变更管理原辅料及包装材料原辅料及包装材料制造，制造程序及批生产记录制造，制造程序及批生产记录质量控制及报告质量控制及报告质量协议及采购标准（质量协议及采购标准（质量协议及采购标准（质量协议及采购标准（1 1） 活性成分、混合粉、半成品及成品需与生产商签订质量协议，该协议包括活性成分、混合粉、半成品及成品需与生产商签订质量协议，该协议包括文件、差异及留样文件、差异及留样贮存及运输条件贮存及运输条件委托第三方加工委托第三方加工药物安全、投诉、药物副反应及执行政府规章药物安全、投诉、药物副反应及执行政府规章罚则罚则协议协议 附录附录a.a.联系人及责任人联系人及责任人b.b.协议中的产品目录协议中的产品目录c.c.双方质量责任双方质量责任d.d.委托第三方加工委托第三方加工62双方批准人日期双方批准人日期物料质量标准物料质量标准生产商名称及厂址生产商名称及厂址检验报告书检验报告书包装材料及包装规格包装材料及包装规格物料的标签物料的标签运输的托盘要求运输的托盘要求最少剩余有效期最少剩余有效期变更管理变更管理质量协议及采购标准（质量协议及采购标准（质量协议及采购标准（质量协议及采购标准（2 2） 辅料、包装材料辅料、包装材料63QC的管理系统的管理系统人员的管理仪器设备的管理文件的管理试剂的管理检测的管理64人员的管理人员的管理人员的管理人员的管理人员的资质人员的资质工作职责的描述工作职责的描述人员的培训人员的培训人员的安全管理人员的安全管理65仪器设备的管理仪器设备的管理仪器设备的管理仪器设备的管理仪器设备的采购仪器设备的采购C以满足检测要求为前提以满足检测要求为前提C仪器日志的建立（仪器日志的建立（logbook）仪器的安装验证及功能测试仪器的安装验证及功能测试C方案方案C报告报告仪器的操作方法及人员培训仪器的操作方法及人员培训C操作方法操作方法SOPC仪器校验或性能测试的仪器校验或性能测试的SOPC人员的培训及记录人员的培训及记录仪器的维护及记录仪器的维护及记录仪器的周期性验证及再验证仪器的周期性验证及再验证66文件的管理文件的管理文件的管理文件的管理文件的种类文件的种类-SOP，标准操作规程标准操作规程-技术注册文件（质量标准，检验规程）技术注册文件（质量标准，检验规程）-原始记录及报告原始记录及报告文件的培训及记录文件的培训及记录原始数据的管理原始数据的管理-实时填写实时填写-检查复核批准检查复核批准-存档存档-超标结果调查超标结果调查67超标结果（超标结果（超标结果（超标结果（OoSOoS）的定义）的定义）的定义）的定义适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包括常温稳定性实验括常温稳定性实验适用于对下列物料的定性、定量分析：适用于对下列物料的定性、定量分析： 医药产品（包括生物制剂和医疗器械）医药产品（包括生物制剂和医疗器械） 原料和赋形剂原料和赋形剂 中间体中间体药物活性组分药物活性组分( (APIs)APIs)初级和次级包装材料初级和次级包装材料不包括：与质量评估无直接关系的检查不包括：与质量评估无直接关系的检查有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定68超标结果（超标结果（超标结果（超标结果（OoSOoS）的相关定义）的相关定义）的相关定义）的相关定义实验值：指单个检验值，经过计算实验值：指单个检验值，经过计算 ( (如平均如平均) ) 可得到报告值可得到报告值报告值报告值: :（等同于实验结果）是指可以与检测标准比较的用于最终报（等同于实验结果）是指可以与检测标准比较的用于最终报告的分析结果。告的分析结果。超标结果：是指超过检验标准的有效的报告值。可以是定量的或定性超标结果：是指超过检验标准的有效的报告值。可以是定量的或定性的结果。的结果。69超标结果（超标结果（超标结果（超标结果（OoSOoS）调查的启动）调查的启动）调查的启动）调查的启动发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶液和实验仪器的状态不受改变。液和实验仪器的状态不受改变。一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主管报告一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主管报告, ,由实验室主管由实验室主管或其指定代理人决定下一步所采取的措施或其指定代理人决定下一步所采取的措施开始开始OoSOoS调查调查70超标结果（超标结果（超标结果（超标结果（OoSOoS）调查之取样错误调查）调查之取样错误调查）调查之取样错误调查）调查之取样错误调查71超标结果（超标结果（超标结果（超标结果（OoSOoS）调查之生产过程调查）调查之生产过程调查）调查之生产过程调查）调查之生产过程调查72超标结果超标结果超标结果超标结果（OoSOoS）调查之实验室调查结论）调查之实验室调查结论）调查之实验室调查结论）调查之实验室调查结论73超标结果调查之重复实验设计超标结果调查之重复实验设计超标结果调查之重复实验设计超标结果调查之重复实验设计74超标结果调查之质量控制最终报告超标结果调查之质量控制最终报告超标结果调查之质量控制最终报告超标结果调查之质量控制最终报告75超标结果调查之年度回顾超标结果调查之年度回顾超标结果调查之年度回顾超标结果调查之年度回顾76试剂和对照品的管理试剂和对照品的管理试剂和对照品的管理试剂和对照品的管理分类储存分类储存（物料安全数据单（物料安全数据单MSDS）-固体试剂固体试剂-液体试剂液体试剂易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能混放的易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能混放的剧毒试剂及易制毒试剂单独管理剧毒试剂及易制毒试剂单独管理室温、低温室温、低温普通、干燥器普通、干燥器有效期管理有效期管理配制试剂应有配制方法及记录配制试剂应有配制方法及记录77测试的管理测试的管理测试的管理测试的管理LabelingLabeling贴签Samplingrequest请验单Sampling取样ChemicalTest&Microbialtest化学和微生物检测Release放行Production生产使用Complaints投诉Deviation&Oos偏差和超标调查Documents&Procedures文件和规程Check双人复核及数据批准双人复核及数据批准Reject拒收Destroy销毁78设备接受功能测试设备接受功能测试技术接收技术接收DQ/IQ/OQ设计确认设计确认/安装确认安装确认/运行确认运行确认Validation验证验证设备清洁程序验证设备清洁程序验证技术变更技术变更工艺验证工艺验证Changecontrol变更控制变更控制验证总计划验证总计划验证政策验证政策变更管理变更管理计算机程序验证计算机程序验证分析方法验证分析方法验证验证验证79验证总计划验证总计划验证总计划验证总计划目的目的组织和责任组织和责任定义和名词解释定义和名词解释-技术接收技术接收-关键参数关键参数-校准校准-GMPGMP-确认确认-工艺验证工艺验证-清洁验证清洁验证-验证验证/ /确认方案确认方案-验证验证/ /确认报告确认报告-最坏条件最坏条件-计算机程序验证计算机程序验证方案和报告方案和报告-验证验证/ /确认方案确认方案-验证验证/ /确认报告确认报告-验证验证/ /确认清单的更新确认清单的更新变更控制变更控制-验证总计划的变更验证总计划的变更-验证验证/ /确认方案的变更确认方案的变更-工艺的变更工艺的变更工厂信息工厂信息-概况概况-主要设计原则主要设计原则-建筑建筑控制文件清单控制文件清单-SOP SOP 清单清单-BAG BAG 方针和指南清单方针和指南清单技术安装及其确认清单技术安装及其确认清单工艺和过程必要性清单工艺和过程必要性清单分析方法和确认必要性清分析方法和确认必要性清单单清洁验证测试方法的验证清洁验证测试方法的验证清单清单计算机计算机/ /ITIT系统的清单系统的清单产品信息清单产品信息清单附录附录80安装确认安装确认安装确认安装确认/ /运行确认运行确认运行确认运行确认校准校准校准仪器及标准清单及周期校准仪器及标准清单及周期送外校准仪器清单及周期送外校准仪器清单及周期内部校准仪器清单及周期内部校准仪器清单及周期SOPs设备清洁设备清洁设备操作设备操作设备维修保养设备维修保养仪器及设备校准仪器及设备校准SOPs安装确认安装确认/运行确认运行确认公用工程设施公用工程设施校准设备校准设备分析仪器分析仪器厂房厂房生产设备生产设备验证计划验证计划报告书报告书校准方法校准方法风险分析风险分析新设备的基本清洁报告新设备的基本清洁报告人员培训人员培训量器具表量器具表微生物测试报告微生物测试报告设备及仪器校准点清单及周期设备及仪器校准点清单及周期81产品验证产品验证产品验证产品验证产品的验证产品的验证3批连续性生产批次批连续性生产批次正常生产批量正常生产批量验证文件验证文件验证步骤清单验证步骤清单验证计划验证计划设备清单设备清单变更记录变更记录相关文件清单相关文件清单主要工艺参数主要工艺参数取样计划取样计划验证报告验证报告前瞻性验证前瞻性验证同步验证同步验证回顾性验证回顾性验证再验证再验证验证方案验证方案验证报告验证报告82清洁验证清洁验证清洁验证清洁验证同一产品不同批次之间同一产品不同批次之间活性成分的残留活性成分的残留不同产品之间不同产品之间检测接受范围检测接受范围验证计划验证计划取样点计划取样点计划(化学和卫生学化学和卫生学)目检点清单目检点清单关注点关注点取样计划取样计划验证报告验证报告文件文件范围范围清洁剂的残留清洁剂的残留卫生学，包括指定菌卫生学，包括指定菌83清洁验证通则清洁验证通则清洁验证通则清洁验证通则 清洁验证是清洁验证是一贯地一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始 前设备表面的清洁度符合要求。前设备表面的清洁度符合要求。 对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验 证。证。 在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同： 产品变更产品变更 处方变更处方变更 剂量变更剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估：在如下情况下清洁程序需要被评估： 在同一产品不同批次之间在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后在安装、维护和修理设备前、后84清洁及清洁程序的一般要求清洁及清洁程序的一般要求清洁及清洁程序的一般要求清洁及清洁程序的一般要求 通常，设备用完后应马上清洁；通常，设备用完后应马上清洁； 如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水； 无论在哪，设备在储存前应干燥；无论在哪，设备在储存前应干燥； 直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁；直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁； 操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小； 清洁程序根据如下情况而有所不同清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品）变更产品（不同的药品） 配方变更（活性成分不变，辅料不同）配方变更（活性成分不变，辅料不同） 强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同）强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同） 同一产品不同批号间的清洁同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁 由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间 隔时间。隔时间。 由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。85参考产品的定义参考产品的定义参考产品的定义参考产品的定义 从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。 每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。 如果设备如果设备/ /设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特 定的参考产品。定的参考产品。86验证循环数验证循环数验证循环数验证循环数 活性成分的化学分析活性成分的化学分析 参考产品：参考产品： 3 3个循环个循环 每一个附加的活性成分每一个附加的活性成分 1 1个循环个循环 清洁剂的化学分析清洁剂的化学分析 在参考产品的清洁验证期间，对在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组每一设备组执行执行3 3个循环验证（与产品无关）个循环验证（与产品无关） 微生物分析微生物分析 共进行共进行3 3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后 闲置闲置7272小时后进行（与产品无关）小时后进行（与产品无关）87接受标准接受标准接受标准接受标准 （1 1） 肉眼检查肉眼检查 没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。 清洁后设备各部件肉眼观察应是清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁清洁 干燥干燥 活性成分活性成分 存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污 染将不超过染将不超过1010ppmppm（百万分之一）百万分之一） 清洁剂清洁剂 下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100100ppmppm。88 接受标准接受标准接受标准接受标准 （2 2） 微生物污染微生物污染F 培养皿或擦拭试验培养皿或擦拭试验 与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度决不能超过此外，下面的限度决不能超过 细菌总数：细菌总数： 50 50 cfucfu / 25cm / 25cm2 2 (D (D级洁净区）（级洁净区）（cfucfu = =菌落形成单位）菌落形成单位） 100 100 cfucfu / 25cm / 25cm2 2 (E (E级洁净区）级洁净区） 酵母菌和霉菌酵母菌和霉菌 10 10 cfucfu / 25cm / 25cm2 2 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出不能检出/ 25cm/ 25cm2 2 ? 冲洗取样冲洗取样 清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。 细菌总数：细菌总数： 100 100 cfucfu / ml / ml 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出不能检出/ 100ml/ 100ml 89清洁验证清洁验证清洁验证清洁验证 回收因子（回收因子（回收因子（回收因子（RF)RF) 通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成 分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。 依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度) )的类型和特性、取样（包括取样方法和的类型和特性、取样（包括取样方法和 取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留 量。量。 回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（RFRF总是总是大于大于或或等等 于于1 1!).!). 实际使用的活性成分的量实际使用的活性成分的量 RF = RF = 分析测量出的活性成分的量分析测量出的活性成分的量90工艺的再验证工艺的再验证工艺的再验证工艺的再验证进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态发生下列情况时应进行再验证发生下列情况时应进行再验证技术变更技术变更有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更。有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更。有关工艺设备变更有关工艺设备变更引进新设备引进新设备分析方法或产品质量标准的变更分析方法或产品质量标准的变更影响产品质量的起始原料的变更影响产品质量的起始原料的变更重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑周期性再验证周期性再验证下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再验证下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再验证技术无变更技术无变更工艺无变更工艺无变更影响产品的质量的起始原料无变更影响产品的质量的起始原料无变更无重复产品质量问题无重复产品质量问题至少每至少每5 5年对验证状态进行评估，并有文件记录！年对验证状态进行评估，并有文件记录！91房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（1 1） 房间房间当系统变更或维修可能影响空气的质量当系统变更或维修可能影响空气的质量长期关闭长期关闭根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问应定期进行洁净室验证，具体如下：应定期进行洁净室验证，具体如下： 洁净区级别洁净区级别 再验证间隔再验证间隔 D D 每每3 3年年 E E 每每5 5年年日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独的日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独的年度回顾不能满足要求，应进行再验证。年度回顾不能满足要求，应进行再验证。如房间引入新设备，可能需要再验证如房间引入新设备，可能需要再验证92房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（2 2） 压缩空气压缩空气当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响根据测试结果，对验证过的状态有疑问根据测试结果，对验证过的状态有疑问再验证周期如下：再验证周期如下：o供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的物料接触与产品供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的物料接触与产品接触的表面接触的表面每每5 5年进行一次再验证年进行一次再验证o如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证o其他供应和处理系统其他供应和处理系统无要求无要求 纯化水系统纯化水系统当技术变更对关键参数有影响当技术变更对关键参数有影响系统维修时对系统功能有影响可以说对水的质量有影响系统维修时对系统功能有影响可以说对水的质量有影响使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑固定间隔：纯化水系统再验证周期为固定间隔：纯化水系统再验证周期为3 3年年93房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（3 3） 生产设备生产设备 每每3 3年至年至5 5年年 实验室仪器、设备实验室仪器、设备周期性校准及仪器功能测试：每周期性校准及仪器功能测试：每1 11212月月湿热、干热灭菌锅：每年湿热、干热灭菌锅：每年其他仪器、设备：每其他仪器、设备：每5 5年年94验证实例验证实例：一期扩建项目投入使用前，对新的生产区走廊、办公室、初级包装间（一期扩建项目投入使用前，对新的生产区走廊、办公室、初级包装间（CCE）及及次级包装间（次级包装间（CCF）的运行验证（系统号：的运行验证（系统号：2.094、2.095、2.096、2.097）在保持在保持15rpm的情况下，将压片前的混合时间从的情况下，将压片前的混合时间从15秒增至秒增至1分钟，即重复批量为分钟，即重复批量为60-250kg生产过程生产过程3个循环完成（系统号：个循环完成（系统号：1.003）实验室纯水系统更换反渗透柱，对其产水水质、回水水质及代表性使用点水质的实验室纯水系统更换反渗透柱，对其产水水质、回水水质及代表性使用点水质的验证。（系统号：验证。（系统号：4.044）容器清洗间容器清洗间1.1.10内新装自动门，将原房间分为两个区域（待清洁间内新装自动门，将原房间分为两个区域（待清洁间1.1.10和已清和已清洁间洁间1.1.38），从而进行运行验证和再验证。（系统号：），从而进行运行验证和再验证。（系统号：2.082）9596