口服缓控释制剂一、概述缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。 按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。（一）名词术语缓释制剂（Sustainedrelease dosage form）：中国药典2010年版二部将缓释制剂定义为：“缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。”控释制剂（Controlledrelease dosage form）：中国药典2010年版将控释制剂定义为：“控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。”长效制剂（ Prolongedrelease）及持续释放（Extendedrelease）并无严格区别，可以互换使用。肠溶制剂（Enteric coated products）：中国药典2010年版将肠溶制剂定义为：“肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。肠溶制剂是延迟释放（Delayedrelease）制剂的一种类型。实际上，国内外一般文献中，此类词语没有严格统一，往往还与其它一些词语相串用，如extended release, timed-release, slow-release等等（二）口服缓控释制剂的特点口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点：对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。缓控释制剂虽有上述重要特点，但也存在着一些问题如在临床使用中剂量调整缺乏灵活性等。（三）适宜制成缓释制剂的药物1 药物半衰期要适中，不能太快也不能太慢2 药物能在胃肠道均匀吸收3 给药剂量相对要小4 应具有较大的安全治疗窗5 主要用于治疗慢性疾病而不是急性疾病三、口服缓控释制剂的缓释技术三、口服缓控释制剂的缓释技术 口服给药是最常用、最方便的给药剂型，事实上口服缓控释制剂也是目前为止研究最多的给药系统之一，研究内容涉及到与缓控释系统有关的生理学，药物性质及评价方法。 （一）控制溶解速度来控制药物（一）控制溶解速度来控制药物释放释放 1.制成溶解度小的盐或酯： 青霉素钾（钠）制成青霉素普鲁卡因盐2.与高分子化合物生成难溶性盐 胰岛素与鱼精蛋白结合成鱼精蛋白胰岛素 3. 控制粒子大小： 药物表面积减少，溶出速度减慢，适用于难溶性药物（二）控制扩散过程控制药物释放（二）控制扩散过程控制药物释放贮库型骨架型1.贮库型（reservoir devices） 在这类系统中，用水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，如图表示贮库型控释制剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks第一定律。 难溶性衣膜扩散控制药物释放2.骨架型装置在此类释药系统中，固态药物分散在骨架材料中，药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度而不是固体药物的溶解速度。Higuchi给出了描述这类多孔道骨架系统中药物释放的模型。分为不溶性骨架型 蜡质骨架型 亲水凝胶骨架型 混合材料骨架型药物释放的模型 = DT（2ACs）Cst 1/2 式中，单位面积药物的释放量，mg/cm2；D药物在释放介质中的扩散系数，cm2/s；骨架材料孔隙率；T骨架的曲折因子（Tortuosity of the matrix）；Cs药物在释放介质中的溶解度，mg/cm3；A药物在片剂骨架中单位体积的药量，mg/cm3。假设：药物释放期内药物释放保持稳态；ACs，即总有剩余的溶质存在；充分的漏槽条件；药物颗粒远小于制剂的体积；扩散系数保持恒定；药物和骨架材料无相互作用。实际的数据处理时上式通常可简化为下式： = K t1/2 （三）扩散过程和溶解过程同时控（三）扩散过程和溶解过程同时控制药物释放制药物释放这类系统的典型特征为药核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解为核芯中药物的扩散提供通道；药物从这类缓释系统中的释放可用以下式来描述： 释放速度dm / dt = AD（C1C2）/ L 式中，A表面积；D扩散系数；L扩散路径长度；C1药核中已溶解的药物的浓度；C2释放介质中药物的浓度。包衣膜中可溶性高分子材料部分是控制药物释放的关键部分，这种系统对KCl可提供零级释放，同时可减轻药物对胃肠道的刺激。部分膜控的药物释放示意图 （四）离子交换树脂型缓控释制剂（四）离子交换树脂型缓控释制剂（Ion-exchange resins）离子交换技术一直被用于分析领域和蛋白质技术，但它应用于药物控制释放系统却颇具吸引力，因为理论上，含有药物的离子交换树脂其药物释放仅与环境中的离子有关，而与其它因素无关，如酶、pH值等。这类系统中药物的释放需要有一定浓度的离子存在，故对皮下和肌肉注射这种方法较为适合。因为这些部位的离子浓度是恒定的。胃肠道中的离子浓度受食物、饮水量等其它内容物的影响，故相对恒定性较差，但口服系统仍然可用这种技术控制药物释放。 交换及扩散过程可用下式表示：只有解离型药物适用于制成离子树脂离子交换树脂交换容量少，剂量大的药物不适用（五）渗透泵型控释制剂（五）渗透泵型控释制剂 此类释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速释药，这类系统的制造系通过将含有药物或药物与渗透压活性盐类混合物的核心用半透性材料包衣，其释药小孔可采用激光打孔来获得 在渗透泵型制剂中，包衣材料所形成的包衣膜为刚性膜而非溶胀性，药物不能穿透膜，但胃肠中液体（水）可穿透。原始的单元渗透泵示意图 双层渗透泵片的结构及（双层渗透泵片的结构及（PPOPPPOP）释药过程图解）释药过程图解药物的释放速度药物的释放速度 dM/dt= (AK / h)(一P) Cs=K Cs A面积cm2；K膜的穿透系数cm/s；h膜厚度m；P静压力差（Hydrostatic pressure）MPa；渗透压差MPa； Cs为片芯药物饱和浓度 理论上这种给药系统中药物的释放速度为零级，直至渗透压物质浓度低于其饱和浓度。四、口服缓控释材料四、口服缓控释材料（一）缓控释包衣材料 醋酸纤维素（Cellulose acetate，CA） 乙基纤维素（Ethycellulose，EC） 聚丙烯酸树脂（Polycrylic acid） Eudragit L100-55，L100，S100 Eudragit RL100，RS100 Eudragit NE30D （二）骨架型材料 不溶性骨架材料：EC、丙烯酸树脂 蜡质骨架材料：硬脂酸、十八醇、巴西棕榈蜡等 亲水凝胶骨架材料：MC，HPMC，PEO，HEC，甲壳素及其衍生物，海藻酸类等五、口服缓控释制剂的体外释放五、口服缓控释制剂的体外释放度评价度评价 根据前述口服缓控释制剂的概念及有关目的，在研制开发缓控释制剂时，首先对制剂的体外释药情况进行评价，其目的是采用体外实验估计体内释药及吸收情况。 1.溶剂的选择首选水、0.1mol/L的盐酸溶液和不同pH值的缓冲盐等水性介质为溶出介质。药物为水难溶性，则首先采用水性介质中加入用适量表面活性剂，以满足药物在介质中的溶解度至少大于3倍于样品全溶出时介质中药物的浓度(漏槽条件)，但已不建议使用有机溶剂。2.溶剂pH值对释放度的影响在缓控释制剂的研制和生产过程中必须考虑不同 pH值条件下释放度的变化，因为人体整个胃肠道系统pH值的复杂多变性，故对一种缓释产品或两种缓释产品进行体外释放行为的评价时,需采用三种以上不同pH值介质，常选用的pH介质为pH1.0、pH4.5、pH6.0和pH7.4。某些缓控释产品在单一的pH值介质中可能具有相同的释放曲线，但却在体内表现出完全不同的血药浓度水平。 3.取样时间及频率中国药典2010年版对口服缓控释制剂的体外释放度进行测定时取样点规定为不少于 3个点，建议将缓控释制剂取样点建议为第一点设在0.5-2hr，用于考察药物突释，第二点为中间取样点（50%），用于确定释药特性，最后取样点（80%），用于考察释药是否完全。六、口服缓控释制剂的体内过程六、口服缓控释制剂的体内过程评价评价 缓控释制剂最终需要得到体内药动学试验验证，是否能在体内达到预想的血药浓度水平，并维持恰当的时间。对口服缓控释制剂的体内并与普通制剂（immediate release dosage forms）进行比较，以确认缓控释制剂的优越性。单次给药：比较吸收速度和程度，确认缓释制剂的药动学特征多次给药：达到稳态后的吸收速度和程度、稳态血浓及其波动情况 七、体内外相关性（七、体内外相关性（IVIVC） 系系指指由由制制剂剂产产生生的的生生物物学学性性质质或或由由生生物物学学性性质质衍衍生生的的参参数数（如如tmax、Cmax或或AUC），与与同同一一制制剂剂的的物物理理化化学学(如如体体外外释释放放行行为为)之之间间建建立立合合理理的的定定量量关关系系。它它反反映映整整个个释释放放曲曲线线与与体体内内药药时时曲曲线线之之间间的的关关系系。只只有有当当体体内内外外具具有有相相关性时，才能通过体外释放曲线预测体内情况。关性时，才能通过体外释放曲线预测体内情况。 目的：依据目的：依据IVIVC模型辅助建立缓释制剂释放度质量标准模型辅助建立缓释制剂释放度质量标准 依依据据IVIVC模模型型用用于于某某些些处处方方和和生生产产工工艺艺变变更更后后的的生物等效性的豁免生物等效性的豁免（一）整个相关（一）整个相关（二）参数相关（二）参数相关（三）单点相关（三）单点相关（一）整个相关（一）整个相关这种相关是指整个体外溶出、释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相关关系，整个体外释放曲线和整个体内吸收曲线存在相关关系，这是最高水平的相关关系。 如：a：累积释放量（%）对血药浓度 b：累积释放量（%）对累积吸收量当缓释制剂体外溶出或释放速率和试验条件无关时(pH值、表面活性剂、渗透压、搅拌等)，可能存 在 这 种 相 关 关 系 。 体 内 吸 收 曲 线 可 通 过Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得。（二）参数相关（二）参数相关这种相关是指体外释放时间过程和体内时间过程的参数之间存在相关关系，这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理，可以将体外平均释放时间和体内平均滞留时间或体内平均释放时间进行比较。如：a：体外平均释放时间对体内平均释放时间 b：体外平均释放时间对体内平均滞留时间 c：体外释放速度常数对体内吸收速度常数注意：仅靠此相关性不能预测实际的体内血药浓度曲线，因为不同的血药浓度曲线可能有相同的平均滞留时间。（三）单点相关（三）单点相关指某一释放时间点和某一药动学参数相关1.某一特定时间点体外释放量和体内药动学参数（AUC、Cmax、Tmax）之间有相关性。2. 体外释放某一百分数量所需时间(Tx%)与体内药动学参数之间有相关性。3. 体外释放参数(如一级溶出速度常数Kd、零级释放速度常数K0和平均释放时间MDT)与体内药动学参数之间有相关性。只能说明部分相关，不能完全反映药时曲线，该曲线特征对判断缓释产品性能非常重要。案例分析盐酸文拉法辛缓释胶囊（EFFEXOR XR） 处方组成： 盐酸文拉法辛 主药 微晶纤维素 填充剂 EC 缓释包衣材料 HPMC 致孔剂工艺：将盐酸文拉法辛、微晶纤维素混合，加水制软材，经挤出滚圆，干燥后制成微丸；在流化床中包上EC缓释衣层，灌装胶囊即得。药动学比较： Tmax Cmax 缓释 普通 缓释 普通文拉法辛 5.5hr 2hr 150 ng/mL 225 ng/mL O-去甲文拉法辛 9hr 3hr 260 ng/mL 290 ng/mL 格列齐特缓释片（DIAMICRON MR）处方：格列齐特 主药麦芽糊精 填充剂磷酸氢钙 填充剂HPMC 缓释骨架材料硬脂酸镁 润滑剂微粉硅胶 助流剂工艺：将格列齐特、麦芽糊精、磷酸氢钙混合，加水制粒，干燥后与 HPMC、硬脂酸镁、微粉硅胶混合后，压片。硝苯地平渗透泵片（Adalat XL）处方：含药层：硝苯地平 主药 PEO 混悬剂 HPC 粘合剂 硬脂酸镁 润滑剂推进层：PEO 助推剂 NaCl 渗透压调节剂 硬脂酸镁 润滑剂包衣层：醋酸纤维素 缓释包衣材料 PEG 增塑剂工艺：分别制备含药层和推进层的颗粒，压制成双层片，包衣，激光打孔。谢谢观赏谢谢观赏