高血压治疗新纪元优化降压联合治疗优化降压联合治疗南方医科大学南方医院心血管内科许 顶 立高血压治疗的发展高血压治疗的发展有效但是难以忍受有效但是难以忍受有效但是难以忍受有效但是难以忍受有效且比较容易接受有效且比较容易接受有效且比较容易接受有效且比较容易接受有效且更容易接受有效且更容易接受有效且更容易接受有效且更容易接受对于收缩压更对于收缩压更对于收缩压更对于收缩压更有效？有效？有效？有效？直接扩张血管直接扩张血管直接扩张血管直接扩张血管ACEIACEI - -受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARBsARBs直接肾素直接肾素直接肾素直接肾素抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂ETaETa 受体受体受体受体阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂VPIsVPIs其它其它其它其它外周抗交感外周抗交感外周抗交感外周抗交感Ganglion Ganglion 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂藜芦生物碱藜芦生物碱藜芦生物碱藜芦生物碱中心中心中心中心 2 2 收缩剂收缩剂收缩剂收缩剂钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂non non DHPsDHPs - -受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂噻嗪类利噻嗪类利噻嗪类利噻嗪类利尿剂尿剂尿剂尿剂钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂DHPsDHPs1940s195019571960s1970s1980s 1990s 2001 2006单药治疗和联合治疗策略单药治疗和联合治疗策略Mancia G et al. Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187美国医学会美国医学会经典高血压阶梯治疗方案经典高血压阶梯治疗方案(1973(1973年年) )开始用开始用开始用开始用利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂, , , ,若需要若需要若需要若需要: : : :第一步第一步第一步第一步: : : : 加甲基多巴加甲基多巴加甲基多巴加甲基多巴, , , ,然后用肼苯哒嗪然后用肼苯哒嗪然后用肼苯哒嗪然后用肼苯哒嗪第二步第二步第二步第二步: : : : 加利血平加利血平加利血平加利血平, , , ,然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪第三步第三步第三步第三步: : : : 加胍乙啶加胍乙啶加胍乙啶加胍乙啶, , , ,然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪第四步第四步第四步第四步: : : : 加心得安加心得安加心得安加心得安, , , ,然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪然后用甲基多巴和肼苯哒嗪19781978年年WHOWHO阶梯方案阶梯方案19881988年美国年美国JNC IVJNC IV个体化阶梯治疗方案个体化阶梯治疗方案TOMHSTOMHSVA VA MONORxMONORxCONVINCECONVINCEALLHAT ALLHAT ANBP2ANBP2LIFELIFEHAPPHYHAPPHYMAPHYMAPHYINSIGHTINSIGHTNORDILNORDILCAPPPCAPPPSTOP-2STOP-2VALUEVALUEASCOTASCOTACCOMPLISHACCOMPLISHON TARGETON TARGET高血压相关临床研究高血压相关临床研究HR Black, 2003.1960s1960s1970s1970s1980s1980s1990-19951990-19951996-19991996-19992000 2000 2000-03 2004-082000-03 2004-08舒张期高血压是舒张期高血压是舒张期高血压是舒张期高血压是否需要治疗否需要治疗否需要治疗否需要治疗? ?治疗高血压的治疗高血压的治疗高血压的治疗高血压的最佳方法最佳方法最佳方法最佳方法? ?是否应该纠正年是否应该纠正年是否应该纠正年是否应该纠正年龄较大患者的龄较大患者的龄较大患者的龄较大患者的 DBP?DBP?治疗的目标治疗的目标治疗的目标治疗的目标? ?是否需要治是否需要治是否需要治是否需要治疗年龄较大疗年龄较大疗年龄较大疗年龄较大患者的患者的患者的患者的 ISH?ISH?能否预防高能否预防高能否预防高能否预防高血压血压血压血压? ?VAVACooperative Cooperative StudiesStudiesMRC-1MRC-1ANHBP-1ANHBP-1EWPHEEWPHEMRC-2MRC-2STOP-1STOP-1SCOPESCOPEHDFPHDFPHOTHOTUKPDSUKPDS Syst-EurSyst-EurSystSyst-China-ChinaHYHYVETVET SHEPSHEPTROPHYTROPHY20052005年中国高血压防治指南年中国高血压防治指南专家共识专家共识 高血压防治应符合循证医学原则高血压防治应符合循证医学原则高血压防治应符合循证医学原则高血压防治应符合循证医学原则 治疗决策应着眼于患者整体危险度而非仅仅血压本身治疗决策应着眼于患者整体危险度而非仅仅血压本身治疗决策应着眼于患者整体危险度而非仅仅血压本身治疗决策应着眼于患者整体危险度而非仅仅血压本身 高血压治疗益处首先来自降压本身，治疗达标是关键高血压治疗益处首先来自降压本身，治疗达标是关键高血压治疗益处首先来自降压本身，治疗达标是关键高血压治疗益处首先来自降压本身，治疗达标是关键至少将血压降至至少将血压降至: : 普通患者：普通患者：SBP 140mmHg 和和 DBP 90mmHg，如能如能够耐受，还应该进一步降低；够耐受，还应该进一步降低； 糖尿病和高危糖尿病和高危/极高危以及伴其他临床情况（卒中极高危以及伴其他临床情况（卒中, 心梗心梗, 肾肾功能不全功能不全, 蛋白尿）患者：蛋白尿）患者：SBP 130mmHg 和和 DBP 80mmHgChin J hyper vol 12 No.6 487-489流行病学现状流行病学现状 我国我国2 2、3 3期高血压患者近期高血压患者近75%75%17.2844.1544.1528.2728.2710.31010203040501期高血压期高血压2期高血压期高血压3期高血压期高血压单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压百百分分比比 (%)(%)刘力生刘力生 等等, , 中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2004. 32(4)2004. 32(4)：291-294291-294Average no. of antihypertensive medications1234Trial (SBP achieved)Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)ACCOMPLISH* (132 mmHg)Initial 2-drug combination therapy*Interim 6-month data多数试验证实高血压需要用多种药物治疗多数试验证实高血压需要用多种药物治疗高血压患者高血压患者单剂治疗单剂治疗单剂治疗单剂治疗(30%)(30%)两种药物联用两种药物联用两种药物联用两种药物联用(40%)(40%)3 3种或种或种或种或3 3种以上种以上种以上种以上药物联用药物联用药物联用药物联用(30%)(30%)无论选用何种降压药物，单药治疗仅能使少数患者血压达无论选用何种降压药物，单药治疗仅能使少数患者血压达无论选用何种降压药物，单药治疗仅能使少数患者血压达无论选用何种降压药物，单药治疗仅能使少数患者血压达标，大部分患者需要合用至少标，大部分患者需要合用至少标，大部分患者需要合用至少标，大部分患者需要合用至少2 2 2 2种降压药才能使血压达标种降压药才能使血压达标种降压药才能使血压达标种降压药才能使血压达标2 2 2 2级和级和级和级和3 3 3 3级高血压或心血管（总危险）高危级高血压或心血管（总危险）高危级高血压或心血管（总危险）高危级高血压或心血管（总危险）高危/ / / /极高危的患者应极高危的患者应极高危的患者应极高危的患者应首选首选首选首选2 2 2 2种药物的联合治疗种药物的联合治疗种药物的联合治疗种药物的联合治疗较高危患者起始就应联合治疗并迅速调整剂量使血压达标较高危患者起始就应联合治疗并迅速调整剂量使血压达标较高危患者起始就应联合治疗并迅速调整剂量使血压达标较高危患者起始就应联合治疗并迅速调整剂量使血压达标 2007 ESC指南指南？如何选择联合治疗方案 证据！证据！证据！证据！不宜联合使用的药物 ACEIACEIACEIACEI和保钾利尿剂和保钾利尿剂和保钾利尿剂和保钾利尿剂 非二氢吡啶非二氢吡啶非二氢吡啶非二氢吡啶CCB(NDHP)CCB(NDHP)CCB(NDHP)CCB(NDHP)和和和和受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 同类的不同种药物同类的不同种药物同类的不同种药物同类的不同种药物 ACEI ACEI ACEI ACEI和和和和ARBARBARBARB（ONTARGETONTARGETONTARGETONTARGET）血管收缩和细胞外液容量对血压调节的影响血管收缩和细胞外液容量对血压调节的影响容量容量 血管收缩血管收缩Adapted from J. Laragh, 1990low-reninhigh-renin肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统交感神经系统交感神经系统肾排泄肾排泄 NaClNaCl原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症原发性高血压原发性高血压嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤不同种类降压药物间的联合不同种类降压药物间的联合 ACEICCBARB利尿剂利尿剂 -阻滞剂阻滞剂 -阻滞剂阻滞剂利尿剂利尿剂ARBCCB ACEI -阻滞剂阻滞剂 -阻滞剂阻滞剂 ESC/ESH 2003 ESC/ESH 2007Mancia G et al. Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187低钾血症发生率低钾血症发生率 7.18%7.18%SHEP 研究研究复代文复代文有效降低氢氯噻嗪导致血钾异常有效降低氢氯噻嗪导致血钾异常的发生率的发生率结果来自结果来自210210例对例对HCTZ 12.5 mg HCTZ 12.5 mg o.do.d. .单药治疗无反应的原发性高血压单药治疗无反应的原发性高血压# #患者的究，患者的究，研究为期研究为期8 8周周# #意向治疗人群，坐位意向治疗人群，坐位 舒张压舒张压 95 95 但但 115 mm Hg;115 mm Hg; *p0.001 vs. HCTZ 12.5 and HCTZ 25 *p 2440 mm X Cornell Voltage Product 2440 mm X msecmsec，SokolowSokolow-Lyon 38 mm-Lyon 38 mm研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔 (n) 45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降未校正危险性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险病人数13% 13% +利尿剂利尿剂+利尿剂利尿剂ASCOT研究研究入选标准与结果Bjorn Dahlof, Peter S Sever, Neil R Poulter, et al. www.thelancet.com Published online September 4, 2005mm Hg6080100120140160180年年Baseline0.511.522.533.544.555.5 受体阻滞剂受体阻滞剂/ /利尿剂组利尿剂组 ACEI/CCBACEI/CCB组组137.7136.179.277.4平均变化值平均变化值 1.9末次随访末次随访平均变化值平均变化值 2.7SBPDBP163.9164.194.894.5两组血压比较两组血压比较两组血压比较两组血压比较筛选时基线血压筛选时基线血压 160/100 mm Hg 160/100 mm Hg （未治疗）；未治疗）；140/90 mm Hg 140/90 mm Hg （已经接受一个或多个药物治疗）；已经接受一个或多个药物治疗）；年龄年龄 40-79 40-79 岁；岁；没有没有 MI MI病史或临床病史或临床CHDCHD；3 3个或个或3 3个以上心血管危险因素个以上心血管危险因素。ACEI/CCBACEI/CCB组显著降低组显著降低主要和次要终点主要和次要终点阻滞剂阻滞剂/ /利尿剂利尿剂有利有利 ACEI/CCB有利有利危险比危险比总死亡总死亡主要终点非致死性主要终点非致死性 MI MI 和和 CHDCHD所有冠心病事件所有冠心病事件: : 主要终点主要终点 + + 新发心绞新发心绞痛痛 + + 致死性致死性/ /非致死性心衰非致死性心衰致死性致死性/ /非致死性卒中非致死性卒中所有所有 CV CV 事件事件 和血管重建和血管重建 CV CV 死亡率死亡率0.511.5终点终点P 值值 0.0050.120.00480.00070.00010.0017Bjorn Dahlof, Peter S Sever, Neil R Poulter, et al. www.thelancet.com Published online September 4, 2005ASCOTASCOT研究研究研究研究ASCOT结论结论优化治疗组优化治疗组 vsvs 传统治疗组传统治疗组 ACEI ACEI CCB CCB ThiazideThiazide BB BB 优化治疗优化治疗 患者耐受性更好患者耐受性更好 优化治疗优化治疗 心血管保护更好心血管保护更好 优化治疗优化治疗 血压控制更好血压控制更好联合治疗的益处联合治疗的益处JJ 更有效的控制血压，不仅通过增加药物更是由于更有效的控制血压，不仅通过增加药物更是由于更有效的控制血压，不仅通过增加药物更是由于更有效的控制血压，不仅通过增加药物更是由于药物的协同作用机制药物的协同作用机制药物的协同作用机制药物的协同作用机制1 1JJ 比单药治疗能更快使血压达标比单药治疗能更快使血压达标比单药治疗能更快使血压达标比单药治疗能更快使血压达标2 2JJ 具有降压外的靶器官保护作用具有降压外的靶器官保护作用具有降压外的靶器官保护作用具有降压外的靶器官保护作用1 1JJ 减少单药使用时的不良反应发生减少单药使用时的不良反应发生减少单药使用时的不良反应发生减少单药使用时的不良反应发生1 1JJ 可能减弱某一类特定药物的不良事件可能减弱某一类特定药物的不良事件可能减弱某一类特定药物的不良事件可能减弱某一类特定药物的不良事件1 11.Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 20022.ESH/ESC task force. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2007固定剂量复方制剂的优越性固定剂量复方制剂的优越性除具有双药联合治疗的优越性外，还有：除具有双药联合治疗的优越性外，还有：除具有双药联合治疗的优越性外，还有：除具有双药联合治疗的优越性外，还有： 简化了治疗方案简化了治疗方案简化了治疗方案简化了治疗方案 改善患者的依从性改善患者的依从性改善患者的依从性改善患者的依从性 减少患者服药的数量减少患者服药的数量减少患者服药的数量减少患者服药的数量 应该会减少患者在药品方面的开销应该会减少患者在药品方面的开销应该会减少患者在药品方面的开销应该会减少患者在药品方面的开销Adapted from Black HR. Adapted from Black HR. Patient CarePatient Care, 1997, 1997Fixed-dose Combinations Improve Compliance Regardless of AgeAge group*p0.001Taylor et al. Congest Heart Fail 2003;9:32432A large managed care database analysis (n=5,732)*Medication possession ratio (%)ACCOMPLISH全新的高血压研究全新的高血压研究 联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究 传统的高血压治疗措施传统的高血压治疗措施传统的高血压治疗措施传统的高血压治疗措施: : 初始单药治疗，逐渐加药至血压达标初始单药治疗，逐渐加药至血压达标初始单药治疗，逐渐加药至血压达标初始单药治疗，逐渐加药至血压达标 ACCOMPLISH:ACCOMPLISH: 对高血压高危患者起始用固定复方制剂进行联合治疗对高血压高危患者起始用固定复方制剂进行联合治疗对高血压高危患者起始用固定复方制剂进行联合治疗对高血压高危患者起始用固定复方制剂进行联合治疗 特定的联合治疗可以起到除降压作用外的靶器官保护特定的联合治疗可以起到除降压作用外的靶器官保护特定的联合治疗可以起到除降压作用外的靶器官保护特定的联合治疗可以起到除降压作用外的靶器官保护作用作用作用作用基线人群特征基线人群特征 Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:241728 11,11,506506名高危高血压患者，平均年龄为名高危高血压患者，平均年龄为名高危高血压患者，平均年龄为名高危高血压患者，平均年龄为68.468.4岁，女性占岁，女性占岁，女性占岁，女性占39.5%39.5% 49.6%49.6%的患者属于肥胖，的患者属于肥胖，的患者属于肥胖，的患者属于肥胖，平均体重指数平均体重指数平均体重指数平均体重指数(BMI)(BMI)为为为为31kg/m31kg/m2 2 平均平均平均平均LDL 101.6 mg/dlLDL 101.6 mg/dl 60.4%60.4%的患者被诊断患有糖尿病的患者被诊断患有糖尿病的患者被诊断患有糖尿病的患者被诊断患有糖尿病 97.2%97.2%的患者入组前接受降压治疗的患者入组前接受降压治疗的患者入组前接受降压治疗的患者入组前接受降压治疗, , 92 92的患者接受降压的患者接受降压的患者接受降压的患者接受降压治疗治疗治疗治疗1 1年以上，年以上，年以上，年以上，6363治疗治疗治疗治疗5 5年以上；其中年以上；其中年以上；其中年以上；其中74.7% 74.7% 的患者服的患者服的患者服的患者服用用用用2 2种或种或种或种或2 2种以上降压药物，仅有种以上降压药物，仅有种以上降压药物，仅有种以上降压药物，仅有37.3%37.3%的患者血压控制到的患者血压控制到的患者血压控制到的患者血压控制到140/90 mmHg140/90 mmHg 78%78%的患者接受的患者接受的患者接受的患者接受ACEI ACEI 或或或或ARB ARB 治疗治疗治疗治疗 67% 67% 的患者服用降脂药物的患者服用降脂药物的患者服用降脂药物的患者服用降脂药物 64.6%64.6%的患者服用抗血小板药物的患者服用抗血小板药物的患者服用抗血小板药物的患者服用抗血小板药物ACCOMPLISH试验设计试验设计* * * *阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂; ; ; ; a a a a阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂; ; ; ;可乐定可乐定可乐定可乐定; (; (; (; (袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂).).).).14 14 14 14 天天天天 第第第第1 1 1 1天天天天 1 1 1 1月月月月 2 2 2 2月月月月 5 5 5 5年年年年筛选筛选筛选筛选贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg + 20 mg + 20 mg + 20 mg +氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 随机分组随机分组随机分组随机分组贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg + 40 mg + 40 mg + 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg + 40 mg + 40 mg + 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mgHCTZ 25 mgHCTZ 25 mg自由自由自由自由加药加药加药加药* * * *3 3 3 3月月月月自由自由自由自由加药加药加药加药* * * *贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg+ 40 mg+ 40 mg+ 40 mg+氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg + + + + 氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 10 10 10 10 贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg + 20 mg + 20 mg + 20 mg + 氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪（HCTZHCTZHCTZHCTZ） 12.5 mg12.5 mg12.5 mg12.5 mg滴定至血压滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）（糖尿病或肾病患者）强制性滴定强制性滴定 Kenneth Jamerson, Michael A. Weber, George L. Bakris, et.al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. 2008; 359:241728 血压随时间变化曲线血压随时间变化曲线Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428The mean difference in BP between the two groups was 0.9 mm Hg systolic and 1.1 mm Hg diastolic (P0.001 for both comparisons)Baseline Control Rates37.237.9ACCOMPLISH: Exceptional Control Rates with Initial Combination TherapyACEI / HCTZN=5733Control rate (%)CCB / ACEIN=571310203040506070809078.581.7P0.001 at 30 months follow-up Control defined as 140/90 mmHgThe relative risk reduction was 20% (hazard ratio, 0.80; 95% CI , 0.72 to 0.90; P 0.001)总总 结结 复方固定降压制剂是提高高血压患者降压达复方固定降压制剂是提高高血压患者降压达复方固定降压制剂是提高高血压患者降压达复方固定降压制剂是提高高血压患者降压达标率的重要方法。标率的重要方法。标率的重要方法。标率的重要方法。 优化降压药物联合方案是目前高血压治疗的优化降压药物联合方案是目前高血压治疗的优化降压药物联合方案是目前高血压治疗的优化降压药物联合方案是目前高血压治疗的重要策略，也是逐步实现重要策略，也是逐步实现重要策略，也是逐步实现重要策略，也是逐步实现“个体化降压个体化降压个体化降压个体化降压”目标的目标的目标的目标的重要途径。重要途径。重要途径。重要途径。 ACEI ACEI ACEI ACEI/CCB/CCB/CCB/CCB联合方案可作为联合方案可作为联合方案可作为联合方案可作为2 2 2 2，3 3 3 3期高血压和期高血压和期高血压和期高血压和/ / / /或高危高血压患者初始治疗的或高危高血压患者初始治疗的或高危高血压患者初始治疗的或高危高血压患者初始治疗的“黄金选择黄金选择黄金选择黄金选择”之一。之一。之一。之一。高血压发病的镶嵌学说高血压的个体化治疗 -任重道远