TNF-拮抗剂拮抗剂使用过程中使用过程中结核的筛查与管理结核的筛查与管理 我国结核病现状 TNF-拮抗剂相关结核病发生率 应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核 - - 采用综合措施筛查潜伏感染采用综合措施筛查潜伏感染 - - 预防性抗结核治疗的适用原则预防性抗结核治疗的适用原则 TNF-拮抗剂治疗中结核的监测 我国结核病现状 TNF-拮抗剂相关结核病发生率 应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核- - 采用综合措施筛查潜伏感染采用综合措施筛查潜伏感染- - 预防性抗结核治疗的适用原则预防性抗结核治疗的适用原则 TNF-拮抗剂治疗中结核的监测2010年WHO调查显示：World Health Organization (WHO). Global tuberculosis control. WHO, 2011 (ISBN 978 92 4 156438 0).全球结核病高发国家中，中国位居第二，仅次于非洲全国结核病流行病学调查显示：2010年第五次调查结果显示：年发病人数约为130万，占全球发病的14.3，位居全球第2位。 我国结核病现状 TNF-拮抗剂相关结核病发生率 应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核- - 采用综合措施筛查潜伏感染采用综合措施筛查潜伏感染- - 预防性抗结核治疗的适用原则预防性抗结核治疗的适用原则 TNF-拮抗剂治疗中结核的监测TNF-TNF- 拮抗拮抗剂剂IIIIII期注册临床试验、上市后监查以期注册临床试验、上市后监查以及国立患者注册登记库资料分析显示及国立患者注册登记库资料分析显示：单抗类：单抗类TNFiTNFi比依那西普结核发生率高比依那西普结核发生率高3-43-4倍倍几种生物制剂结核风险的回顾分析：1、RA为结核并发频率高发；2、ANK、RTX、ABA未发现TB风险，LTBI可免检测；3、TCZ、GOL、CTP表现TB高风险 （样本处于TB高风险暴露环境，因此无法获得其确定性）J Rheumatol 2014;91;56-64 我国结核病现状 TNF-拮抗剂相关结核病发生率 应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核 - - 采用综合措施筛查潜伏感染采用综合措施筛查潜伏感染 - - 预防性抗结核治疗的适用原则预防性抗结核治疗的适用原则 TNF-拮抗剂治疗中结核的监测中国结核病防治规划实施工作指南中国结核病防治规划实施工作指南(2008)(2008)中定义了中定义了结核病高危人群结核病高危人群涂阳病人紧密接触者结核菌素试验强阳反应HIV/TB感染者糖尿病、尘肺、肾功不全及免疫系统疾病长期应用激素或免疫抑制剂既往患肺结核未彻底治愈活动贫困及高龄人群 结核高危人群是结核筛查工作的重点对象结核筛查工作的重点对象结核筛查工作的重点对象结核筛查工作的重点对象之一病史病史细胞培养细胞培养痰液检查痰液检查胸片胸片体检体检PCRPCR病理学病理学对药物治疗的反应对药物治疗的反应PPDPPD皮试皮试IFN-IFN- 释释放试验放试验金标准：结核菌培养金标准：结核菌培养诊断结核病有多种工具PPDPPD皮试皮试胸片胸片病史病史没有金标准！没有金标准！IFN-IFN- 释放释放试验试验结核菌潜伏感染的诊断工具结核菌素皮肤试验Mantoux 法48 to 72 hours5 IU of PPD阴性： 硬结直径4 mm弱阳性： 5 9 mm阳性： 10 19 mm强阳性： 20 mm或虽20 mm但局部出现 水平和淋巴管炎张立兴. 第二篇第五章 肺结核. 见：陆再英，钟南山. 内科学. 北京:人民卫生出版社. 2007. 49.结核菌素皮试的缺陷假阴性原因假阴性原因假阴性原因假阴性原因感染结核菌后周老年人药物影响：皮质激素、免疫抑制剂疾病影响：自身疾病过重，免疫反应差，如急性栗粒结核、结脑其它严重疾病状态，免疫反应差，如严重营养不良、麻疹、百日咳、癌症淋巴免疫系统疾病免疫功能遭破坏，如艾滋病、淋巴瘤、结节病、白血病技术因素：放置过久，注射操作不当，判读失误等。假阳性原因假阳性原因假阳性原因假阳性原因卡芥苗(BCG)或非结核分枝杆菌感染技术因素：判读失误判读者之间的差异判读者之间的差异判读者之间的差异判读者之间的差异如何区分9 mm 和10 mm？费时，患者依从性差费时，患者依从性差费时，患者依从性差费时，患者依从性差72小时内需要测量硬结结果不确定者，还需重新皮试关于T细胞IFN-释放试验(IGRA)欧美批准IGRA作为活动性结核病、结核潜伏感染的辅助诊断美国CDC批准：QuantiFERON-TB Gold: 2004年QuantiFERON-TB Gold In Tube: 2007年2007欧洲批准T-SPOT.TB: 2004年全血全血 IFN-IFN- 检测：检测：QuantiFERON-TB Gold Test QuantiFERON-TB Gold In Tube TestESAT-6 CFP 10丝裂原丝裂原对照对照TMBTMBCOLORCOLOR阶段阶段 1 1：全血培养：全血培养阶段阶段2 2：ELISAELISA法检测法检测IFN-IFN- 空白空白对照对照孵育孵育孵育孵育 致敏致敏致敏致敏T T细胞细胞细胞细胞 释放释放释放释放 INF-INF- 静脉抽血静脉抽血静脉抽血静脉抽血( (肝素抗凝肝素抗凝肝素抗凝肝素抗凝) )等分血样等分血样等分血样等分血样并加入抗原并加入抗原并加入抗原并加入抗原收集以上收集以上收集以上收集以上细胞培养上清细胞培养上清细胞培养上清细胞培养上清ELISAELISA法检测法检测法检测法检测INF-INF- 计算机软件计算机软件计算机软件计算机软件辅助判读辅助判读辅助判读辅助判读澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚CellestisCellestis公司公司公司公司T-Spot.TB: “6个简易步骤”空白对照阳性对照感染感染英国英国Oxford Immunotec公司公司IGRA试验与PPD皮试的区别IGRA结核菌素皮试抗原ESAT-6+CFP10(和/或TB7.7)PPD阳性内参是否检验方法与试剂的均一性是否重复测试时可能有增强效应否是需要再次随访否是试验耗时1624小时4872小时体内/体外检测体外体内结果解释客观(依赖于检测仪)主观(基于肉眼判读)系统性评估：系统性评估：系统性评估：系统性评估：QuantiFERON、T-SPOT和PPD皮试的敏感性与特异性敏感性：敏感性：QuantiFERON-TB Gold: 78% (95%CI: 73% 82%)QuantiFERON-TB Gold In Tube: 70% (95%CI: 73% 82%)T-SPOT.TB: 90% (95%CI: 86% 93%)特异性：特异性：对于接种或未接种卡介苗(BCG)者， 两种QuantiFERON检验的特异性: 均为99% 接种和未接种BCG的95%CI为 98% 100%、94% 98%T-SPOT.TB的特异性： 93% (86% 100)%结核菌素皮试结果呈异质性，敏感性: 约为77% (71% 82%)但未接种BCG患者的特异性和均一性较好：97% (95% 99%)而在接种BCG患者的特异性低且均一性差：59% (46% 73%)Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008;149-160.IGRA更适合用于使用免疫抑制剂的风湿性疾病患者(1)l 共142例患者. 31%有LTBILTBI风险因素风险因素风险因素风险因素(来自高疫区、接触史、曾患结核病)l 118例(83%)接种过卡介苗l 127例(89%)使用免疫抑制剂(TNF拮抗剂、传统DMARD、激素)n IGRA与LTBI风险因素的相关性高于PPD皮试n 与PPD皮试相比，接种卡介苗不影响IGRAMatulis G, et al. Ann Rheum Dis.2008;67:84-90.IGRA更适合用于使用免疫抑制剂的风湿性疾病患者(2)IGRA阳性的机会比(OR)随LTBI风险加重而增加IGRA与PPD皮试的一致性很低 (kappa=0.17, 95%CI: 0.02-0.32 )IGRA不受激素和传统DMARD影响TNF拮抗剂会降低IGRA阳性机会比(OR=0.21, 95%CI:0.07-0.63, P=0.006)Matulis G, et al. Ann Rheum Dis.2008;67:84-90.总结IGRAIGRA特异性高！可以显著减少PPD皮试的假阳性，所以适用于卡介苗接种者T-SPOT.TB的敏感性高于QuantiFERON ，但特异性略逊于QuantiFERON IGRA阳性只能提示体内存在结核茵，不能作为结核病是否活动的判断指标，阴性也不能排除结核病 我国结核病现状 TNF-拮抗剂相关结核病发生率 应用TNF-拮抗剂时如何筛查和防治结核- - 采用综合措施筛查潜伏感染采用综合措施筛查潜伏感染- - 预防性抗结核治疗预防性抗结核治疗 TNF-拮抗剂治疗中结核的监测 预防性预防性抗结核治疗的适用抗结核治疗的适用人群人群及抗结核及抗结核方案方案适用人群适用人群 1、LTBl人群 2、陈旧性结核病患者 3 、必要时请专科-医生会诊，决定是否 给予预防性抗结核治疗治疗方案：治疗方案：127例行未行预防性抗结核的IGRAs：未发现活动性结核发生LTBl人群：IGRAs阳性或TST硬结10 mm， 且无结核病中毒症状，胸部x线片正常的患者。预防性治疗可有效降低结核感染率经抗结核治疗后可重启生物制剂：结论提示：在充分抗结核治疗后甚至在抗结核治疗结束之前重新启动生物制剂治疗是安全的。 我国结核病现状 TNF-拮抗剂相关结核病发生率 应用TNF-拮抗剂时如何筛查及防治结核 - 采用综合措施筛查潜伏感染 - 预防性抗结核治疗的适用原则 TNF-拮抗剂治疗中结核的监测警惕LTBI的活化以及新发结核感染，严密监测（1 1）监测方法）监测方法 常规方法：临床症状、体征，胸部x线片，有条件者同时监测IGRAs 如出现可疑结核症状，则进一步完善肺结核的病原学检查。同时， TNF拮抗剂相关结核以肺外结核病多见，临床上应予以警惕（2 2）监测频率）监测频率 用药后第3、6个月复查，之后每6个月复查1次，直到停药后3个月 对于应用单克隆抗体类TNF拮抗剂的患者，以及具有高危因素的人 群，建议适当增加随访频率 若患者在治疗中出现可疑结核症状，应随时就诊总结总结美国和法国的大型流行病学研究显示，单抗类TNF拮抗剂诱发结核病的风险高于TNF受体-抗体融合蛋白我国应用益赛普时大多用药时间短，且减量应用较多，故结核等严重感染发生率低于国外报道PPD皮试不适于RA等风湿性疾病患者筛查LTBI，应采取胸片、体检和详问病史等综合措施。针对有条件的患者，建议使用IFN-释放试验来筛查LTBI在决定用预防性抗结核治疗之前，也应根据胸片、体检和详问病史等综合诊查结果，和/或IFN-释放试验结果应用TNF-拮抗剂的全过程中，应加强结核感染的筛查和复查谢谢！谢谢！