IVIG无反应型KD的诊断及治疗 江苏大学医学院 周光中 导师 杜荣增1ppt课件IVIG无反应型KD概述川崎病 (Kawasaki disease，KD) 是一种病因不明的以全身中、小血管炎为主要病变的儿童急性发热出疹性疾病，可导致冠状动脉损害 (CAL)，引起冠脉扩张、冠脉瘤等。现在单次静脉注射丙种球蛋白 (IVIG) 2 g/kg联合阿司匹林口服已作为标准治疗方案在临床上广泛使用，冠状动脉损害的发生率从未经治疗的20%25%下降至3%5%。但是其中有部分患儿对首剂IVIG无反应，据近期统计高达20%30%，高于10年前统计的3%5%，似乎有上升趋势，并且IVIG无反应型KD患儿CAL的发生率远高于IVIG敏感型KD患儿，故IVIG无反应型KD的早期识别和有效的治疗成为临床的难点和研究的热点问题 2ppt课件IVIG无反应型KD的定义现多数国内外专家认为KD患儿在发病510 d内接受大剂量IVIG (2 g/kg) 及阿司匹林 (ASA) 标准治疗后4872 h仍持续发热(38)；或给药后27 d甚至2周内再发热，并符合至少1项诊断标准者，即为IVIG无反应型KD。IVIG无反应型KD的定义重点在发热，主要缘于持续发热是发生CAL的最主要危险因素 。3ppt课件IVIG无反应型KD的机制KD的发病机制目前尚不完全清楚，但是可以肯定炎症细胞如B细胞、T细胞的参与，以及大量细胞炎症因子的产生，造成血管外基质代谢紊乱，导致血管基底膜、内弹力膜破坏，最终引起冠状动脉的扩张和冠脉瘤的发生。IVIG是多特异性的免疫球蛋白IgG制剂，由Furusho等于1984年报道用于治疗川崎病。自1991年来，单次静脉注射2 g/kg联合阿司匹林口服作为治疗川崎病的标准方案在临床上广泛使用，但是机制尚未完全明了。目前推测其主要有减轻组织炎症反应和降低过度免疫活化，封闭血液中单核细胞、血管内皮细胞或血小板表面Fc受体，从而阻断血管内膜表面的免疫反应性损伤。另外，如调节炎症细胞功能，抑制炎症细胞黏附，中和病原体或毒素等被认为是潜在的治疗机制。故推测IVIG无反应型KD发生的原因有：IVIG用量不足，机体代谢亢进，中性粒细胞活化过多且活性过强，细胞因子显著增加，效应细胞的Fc受体未成熟等。同时有研究发现，不同的IVIG制品疗效存在差异，浓度高的IVIG制剂，无反应型KD发生率低，但是68周内CAL发生率反而较低浓度IVIG制剂要高，另外IgA含量较低的IVIG制剂可降低CAL发生率，故推测IVIG无反应型KD的发生还受IVIG制剂类型等其他因素影响。4ppt课件预测IVIG无反应型KD的指标 Tremoulet等提出预测丙种球蛋白无反应型KD的指标为：(1)男；(2)年龄12个月；(3)初始治疗天数75；(5)血红蛋白100L；(6)血小板计数100 UL；(9)清蛋白09 mg/dl；(11)CRP100 mgL；(12)钠离子133 mmolL。 通过此标准，可将其用于临床的治疗中，对于评分较高的患者，需密切关注患儿生命体征是否为丙种球蛋白无反应型及是否有冠状动脉损害及并发症的危险，为临床治疗提供参考。5ppt课件IVIG无反应型KD的治疗对丙种球蛋白无反应型KD的继续治疗，大剂量丙种球蛋白的再次使用被多数专家及美国心脏学学会所认可。正是因为丙种球蛋白强大的抗感染作用，即减少炎性因子的产生、抑制内皮细胞的活化、免疫调节、Fc受体阻滞剂、抑制抗体形成、中和细菌和病毒超抗原等。因丙种球蛋白半衰期为4周，丙种球蛋白无反应后再次使用可提高其在血液中的水平，使抗感染作用加强，起到更明显控制疾病发展的作用心引。Teraguchi等指出23的患儿在再次使用丙种球蛋白后，临床症状及实验室指标明显改善，但对于冠状动脉损伤的恢复效果欠佳。6ppt课件IVIG无反应型KD的治疗目前糖皮质激素类药物用于丙种球蛋白无反应型KD患儿的治疗方案已被普遍接受。Miura等提出一旦发现KD患儿对丙种球蛋白无反应，早期糖皮质激素类药物使用可迅速减轻KD患儿体内炎症，延迟治疗可导致炎性因子持续存在，可能导致冠状动脉继续损伤；同时也指出糖皮质激素类药物可进一步抑制丙种球蛋白未抑制的炎症反应。多项文献资料表明，丙种球蛋白无反应型KD患儿在继续积极治疗时采用糖皮质激素治疗优于再次或多次丙种球蛋白冲击治疗，Ogata等指出丙种球蛋白无反应型KD患儿在初始丙种球蛋白冲击无效后使用激素类药物比再次使用丙种球蛋白可明显缩短发热时间、降低CRP以及使冠状动脉瘤的恢复率更高。Zhu等在2012年发表的Meta分析文献中说明糖皮质激素类药物联合丙种球蛋白作为KD初始治疗较单独丙种球蛋白治疗可更好改善临床症状，并未发现该类药物导致冠状动脉损害。因此，一些专家建议初始丙种球蛋白无反应后，可立即给予激素类药物治疗，迅速减轻炎性反应。同时相当多研究者指出糖皮质激素类药物有促使已经扩张的冠状动脉恢复正常的作用，而且其恢复率较高；甚有大量的研究者指出糖皮质激素类药物可阻止冠状动脉扩张。同时也有专家指出该类药物可引起血压升高、消化道出血等，而丙种球蛋白此类不良反应较小，故在临床上用该药物治疗时需加用H2受体拮抗剂、降血压等药。但Miura等指出这些不良反应只是短暂的。首剂甲基强的松龙静滴推荐2mg/kg，1-3天后改为为强的松2 mg/kg 口服，至CRP正常后减为1 mg/kg，维持7天，逐渐减量，疗程2-4周（不超过6周）。也可用甲强龙冲击30 mg/kg，1 次/d，滴注2-3小时，1-3天后仍改为为强的松2 mg/kg 口服。（需与ASA等联合用药）。可在起病后的第13个月左右观察冠状动脉瘤是否发生明显改善。7ppt课件IVIG无反应型KD的治疗Kobayashi等于2013年提出丙种球蛋白及糖皮质激素联合治疗可作为丙种球蛋白无反应解救治疗的一线药物，提出对血管炎较重的患儿，冠状动脉可能已经发生了不可逆改变，丙种球蛋白无法抑制炎症的发展，二者联合治疗可起到良好抗感染作用。因KD患者本身血管炎症，尤其是冠状动脉瘤已经存在，血液流动时产生的涡流现象可导致血栓形成，并不支持血栓形成是糖皮质激素类药物所导致。综上所述，将丙种球蛋白及糖皮质激素联合治疗作为丙种球蛋白无反应后的一线解救治疗可成为重要的选择。8ppt课件他丁类药物首先是乌司他丁的治疗，乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，高水平的乌司他丁可用于循环性休克、脓毒性休克和成人呼吸窘迫综合征。Zaitsu等阐述在KD急性期，前列腺素H2合成酶(PHS-2)和血栓素B2(TxB2)也同时增加，此时乌司他丁协同阿司匹林可通过抑制炎性细胞中花生四烯酸PHS途径抑制所有上调的物质，从而抑制炎性反应，因此，它是一个用于治疗KD有效的药物。Kanai等指出乌司他丁的作用：抑制中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白酶活性，通过稳定溶酶体膜来抑制中性粒细胞蛋白酶分泌，抑制细胞因子、黏附分子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、细胞间黏附分子-1、内皮细胞白细胞黏附分子-1，抗感染作用，抗氧化作用。而且乌司他丁可通过使已经失衡的基质金属蛋白酶保持平衡预防冠状动脉损伤。并指出初始治疗中使用丙种球蛋白、阿司匹林及乌司他丁在迅速缓解患儿体内炎症，减轻临床症状同时，还可降低冠状动脉损害概率，是乌司他丁减低冠状动脉损害的第1例文献报道。其次是关于其他降脂药物的治疗，Niboshi等再次提出KD患者(儿童及成人)均出现血管内皮细胞功能紊乱，氧化应激及持续炎症。Blankier指出他丁类药物如阿托伐他丁可抑制T淋巴细胞增殖、炎性因子(TNF-、IL-l、IL-2、IFN-)释放以及基质金属蛋白酶(MMP)-9的产生，从而减少KD患儿冠状动脉瘤产生。Huang等提出经过他丁类短期治疗，可有效改善血管炎症、血管内皮功能紊乱及抗氧化应激，同时可有效调节血脂紊乱，降低Tc和LDL-C，提高HDL-C、稳定动脉粥样硬化斑块、调节凝血功能及血小板功能。多数专家提出他丁类药物可在早期稳定冠状动脉损害，晚期用于预防潜在动脉粥样硬化。乌司他丁是一种人胰蛋白酶抑制剂，已在日本用于KD急性期的辅助治疗。乌司他丁具有降脂、抑制血管内皮的炎症反应、稳定粥样斑块、改善血管内皮功能、延缓动脉粥样硬化程度、保护神经和抗血栓以及上调一氧化氮合成酶活性的作用。乌司他丁药物的常规使用量为5000 U(kg次)，缓慢静脉注射，36次d，连用34 d，最大剂量不超过50 000 U。9ppt课件TNF-抑制剂 HuiYuen等提出在KD急性期，在超抗原的刺激下TNF-仅由巨噬细胞和T淋巴细胞大量生成。在全身炎性反应初期，TNF-主要在外周免疫系统中生成，表现为血浆中大量TNF-因子，随着疾病进展，该炎性因子迅速沉积在冠状动脉血管中(通过监测心脏中化学因子所得到的结果)，依赖于TNFRl信号传导通路，持续免疫反应和TNF-仅产生导致冠状动脉中弹性蛋白断裂，而弹性蛋白是细胞外基质支架蛋白，因而导致血管壁变薄和损害，引起冠状动脉损害及冠状动脉瘤形成。TNF-抑制剂通过抑制TNF-t的TNFRl信号传导通路抑制其炎性反应机制，导致炎性反应中断。而英夫利昔单抗则恰是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，该抗体可与TNF-特异性结合，是一种强劲的TNF-抑制剂。对于该药物，目前主要用于幼年特发性关节炎和克罗恩病等疾病的治疗。Hirono等也强调KD患儿尤其是难治型KD患儿体内中含有大量TNF-，英夫利西单抗不仅可有效拮抗该因子，还可提高血管内皮细胞功能，故可有效缓解患儿临床症状。其应用亦有相应的不良反应，主要为注射反应，包括低血压、呼吸困难、变态反应、恶心、震颤、抽搐、休克，导致结核病的扩散、脓毒症加重等，然而有些专家提出并无明显不良反应。但Kishim等报道1例4个月男童在使用英夫利西单抗后第10天出现全身脱屑样皮疹，手指(趾)甲下组织表现为过度角化，类似银屑病而非该病，因为表皮无嗜中性粒细胞，最后在糖皮质激素类药膏外用下好转出院。其在临床上建议用量为5 mg(kg次)。10ppt课件环孢素 Tremoulet等提出在KD初始阶段T效应记忆淋巴细胞较多，随着疾病进展，此类细胞家族减少，中心记忆细胞逐渐增多，随着环孢素的使用，CD4+CD25+Tr细胞调控T淋巴细胞增多，此类T淋巴细胞作用机制为负调节作用，抑制靶细胞增殖，故使用环孢素在丙种球蛋白无反应患者中有效。Adriana说明治疗方法为首先静脉使用3 mg(kgd)，q12h，快速降低炎性反应，患者不发热24 h后改为口服治疗10 mg(kgd)，q12h，以保证治疗安全性和有效性。其不良反应为低镁血症、多毛症及急性化脓性中耳炎，需每3天复查1次血中镁离子水平。在使用环孢素同时，需定期监测环孢素谷浓度，即在第3次静脉注射之前或改口服之前查1次谷浓度，要求浓度为50150ugL；在第3次静脉注射之后和改口服后2 h再次查1次浓度，要求为300600ugL。Suzuki等刊提出对丙种球蛋白无反应型KD患儿使用环孢素方法为初始计量4 mg(kgd)，q12h口服，环孢素一般用量为4-8 mg(kgd)，q12h，保持谷浓度为60200ug/L。检测要求是早上口服环孢素之前，即晚上口服环孢素后12 h，监测时间为每周至少2次。一直用到患儿不发热，而且CRP降至正常，一般时间为23周，较肾病综合征患儿使用该药的时间明显短，因为要尽可能避免其不良反应。一般4个月患儿不能用环孢素口服，为避免不安全性而应继续丙种球蛋白治疗。环孢素无效定义：口服环孢素5 d后体温无下降或是5 d不发热后出现体温反弹。Raman等引阐述了对于丙种球蛋白无反应、炎性反应较重患儿采用高剂量激素和环孢素联合治疗可强烈抑制血管免疫反应，改善临床症状，进一步说明2种药物治疗的有效性。环孢素剂量为4 mg(kgd)，连用14 d，因一部分患儿血液中含有超高量炎性因子，因而对于此剂量的环孢素疗效欠佳，可建议环孢素剂量加到10 mg(kgd)。11ppt课件抗IL-1治疗 IL-1家族由巨核细胞分泌，包括IL-1，IL-1和IL-1受体拮抗剂，三者之问的平衡在心血管疾病之间起到举足轻重的作用。IL-1抑制心脏功能，产生心肌细胞肥大及凋亡；还刺激白细胞，引起细胞因子表达，促使趋化因子和黏附因子向血管内皮细胞移动，促使炎性细胞向受损心肌浸润；其次通过促进MMP表达而增加其基质降解能力，以上所有对于心肌的损害、修复和重塑都是关键的。IL-1与IL-l受体结合后产生生物活性，导致炎症产生。IL-1拮抗剂(IL-Ra)可有效阻止冠状动脉炎症发展，减少冠状动脉损害。多数专家也称IL-1与KD小鼠冠状动脉和心肌的发病有相关关系。Weng等指出IL-1 B-511 TT和IL- 1B-31 CC基因或TCTC基因与丙种球蛋A治疗失败有关。Fury等也指出在KD的急性期和恢复期或在丙种球蛋白有效和无效之间，发现了IL-1信号传导路径的重要性，丙球无反应型体内MMP-8较丙种球蛋白有反应型患儿高较大比例。荷兰专家Cohen等在2012年12月首例报道在KD患儿对多次丙种球蛋白及激素无反应时，采用抗IL-l受体拮抗剂(IL-1RA)阿那白滞素2次后患者临床症状明显改善，当时患儿扩张的左右冠状动脉为左冠状动脉5.5 mm、左前降支6.4 mm，右冠状动脉6.8 mm，6个月后复查心脏造影示冠状动脉完全正常。因阿那白滞素半衰期只有46 h，可采用卡那单抗(人抗IL一1B单克隆抗体canakinumab)，其半衰期是26 d,然而仍需更多临床实践证明其有效性。12ppt课件MTXMTX是叶酸拮抗剂，目前作为风湿性关节炎病情缓解药在临床上大量运用，小剂量MTX在调节炎性反应方面的具体机制还不清楚，目前研究主要是当体内炎症出现时，该药物可增加腺苷受体水平，通过其与受体结合反应起到降低TNF-，IFN-，IL-12，IL-6等炎性反应，并且抑制吞噬作用而起到抑制炎性反应的作用，使抗感染机制增强。Lee等指出口服小剂量MTX可有效降低炎性因子(IL-2、IL-6、TNF等)，从而降低CRP和ESR。其用法为10 mgm2，每周1次。由于其是叶酸类似物，具有拮抗叶酸的作用，治疗时注意补充叶酸。其它如环磷酰胺2 mgkgd-静脉点滴。13ppt课件抗CD20单克隆抗体治疗 抗CD20单克隆抗体主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤。Sauvaget等强调利妥昔单抗主要作用于B淋巴细胞的CD加抗原，从而导致B淋巴细胞免疫功能的抑制，进一步减轻炎性反应。在传统治疗失败后，这种生物制剂的选择可作为一种不错的选择。其剂量为15 mg(kgd)。14ppt课件血浆置换血浆置换一般是静脉与静脉之间连接，自从2005年以后也可实行动脉与静脉连接。Hokosaki等于2012年发表的文章中指出标准的治疗时间为持续治疗13 d，如果患儿的体温未控制或炎性反应更重，则治疗时间需推迟至56 d，最后阐明血浆置换并不一定使已经损害的冠状动脉恢复至完全正常。因血浆置换需要先进的医疗设备，如透析器，故可在ICU中运用。其与英夫利西单抗的区别是在临床上使用无年龄限制。已经被报道的不良反应主要为低血压、电解质紊乱、出血、过敏及感染等。Kashiwagi等指出血浆置换最好在起病的前10 d执行，则可更有效的去除血液循环中的自身抗体、免疫复合物、各种免疫球蛋白、补体及其他血清成分(细胞因子、冷球蛋白、纤维蛋白原等)。Imagawa等也指出通过血浆置换可迅速下调血浆中炎症指标，如CRP、白细胞计数、中性粒细胞比例等。15ppt课件中医中药治疗 川崎病相对应的中医病名尚未统一，但根据其病症变化应属于中医“温热病”范畴，与中医所谓“斑疹”、“疫疹”有关。认为本病为温热毒邪直接侵犯人体所致；感受温热邪毒，从口鼻而入，犯于肺玮，内侵气营，扰血而转变，尤以侵犯营血为甚，病变脏腑以肺胃为主，可累及心肝肾诸脏。当婴儿体弱或外界时令不正，致温热毒邪侵袭入体，伏藏于体内，再感时邪引动伏邪而发。急性期可用银翘散合解毒透疹汤加减，亚急性期可用白虎汤合清营汤加减或清瘟败毒饮、竹叶石膏汤加减，恢复期可用生脉散合沙参麦冬汤加减。16ppt课件中医中药治疗中成药可选复方丹参、生脉散及双黄连等口服。复方丹参可保护线粒体、心肌纤维，可促进心肌细胞再生；能改善循环，增加心肌血流量，调节毛细血管张力并能抑制血小板过度激活，减少血小板聚集，降低血粘度，抑制血栓形成。生脉散能改善缺血心肌的合成代谢和离子传递系统，减少心肌对氧和能量的消耗，提高心肌对缺血乏氧的耐受性，延长心肌的存活时间，对中毒性心肌损伤有保护作用，故疾病后期使用能有效减少后遗的缺血性心脏病。 17ppt课件中医中药治疗双黄连口服液有金银花、黄芩、连翘组成。金银花清热解毒，有清宣疏散效果；黄芩为清热燥湿药，清热燥湿、泻火解毒；连翘清心泻火而散上焦之火，尤其善治心热邪陷心包、高热烦躁、神昏支症。双黄连既能抗细菌及病毒，又可增强机体免疫，可调剂机体内环境的稳定性。总之中医中药通过调节机体免疫系统，可降低川崎病急性期过渡的炎症反应，同时预防血栓形成，充分发挥了中医药整体调控和多因素调节的优势。18ppt课件19ppt课件