凯鹏视算 SYBYL软件与计算机辅助药物设计Zuowei YanChemBay Technology LtdFeb,23, 2004凯鹏视算凯鹏视算技术有限公司www.chembay.com.cn面向国内医药、化学、生命科学、农药领域面向国内医药、化学、生命科学、农药领域的科研院校及工业部门，提供新化合物研发的科研院校及工业部门，提供新化合物研发的软硬件解决方案技术支持和咨询服务。的软硬件解决方案技术支持和咨询服务。 凯鹏视算美国美国Tripos公司是业界非常著名的高科技公司。公司是业界非常著名的高科技公司。 Tripos 的主营业务包括三个方面：的主营业务包括三个方面：新化合物研发软件产品新化合物研发软件产品软件咨询服务软件咨询服务新化合物的研发与销售新化合物的研发与销售世界上最大的世界上最大的15家制药公司都购买了家制药公司都购买了Tripos的软的软件产品作为重要的研究手段。件产品作为重要的研究手段。凯鹏视算Tripos Research and Service软件产品软件产品SYBYL/UNITY,SARNavigator化合物实体化合物实体LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping.软件咨询与售后服务软件咨询与售后服务Chembay Service in P.R.China凯鹏视算User Lists-高等院校高等院校北京大学物理化学研究所、化学与分子工程学院、蛋白质工程和植北京大学物理化学研究所、化学与分子工程学院、蛋白质工程和植物基因工程国家重点实验室、医学部药学院物基因工程国家重点实验室、医学部药学院清华大学化学系、生命科学与工程研究院清华大学化学系、生命科学与工程研究院北京工业大学环境化学系、生命科学学院北京工业大学环境化学系、生命科学学院 北京中医药大学中药学院北京中医药大学中药学院山东大学药学院山东大学药学院中国科学院研究生院中国科学院研究生院南开大学元素有机化学研究所南开大学元素有机化学研究所天津师范大学晶体所天津师范大学晶体所沈阳药科大学药物研究所沈阳药科大学药物研究所吉林大学理论化学研究所吉林大学理论化学研究所中国海洋大学海洋食品及药物研究所中国海洋大学海洋食品及药物研究所凯鹏视算User Lists-高等院校高等院校南京大学化学系、环境科学系南京大学化学系、环境科学系浙江大学化学系、药学院浙江大学化学系、药学院复旦大学化学系、药学院复旦大学化学系、药学院中山大学生命科学学院中山大学生命科学学院第二军医大学药学院第二军医大学药学院中国药科大学药学院中国药科大学药学院厦门大学化学系厦门大学化学系兰州大学计算机化学研究所兰州大学计算机化学研究所华中师范大学农药所华中师范大学农药所云南大学现代生物中心云南大学现代生物中心湘潭师范学院湘潭师范学院桂林工学院桂林工学院重庆工学院重庆工学院大连理工大学大连理工大学武汉化工学院武汉化工学院香港中文大学香港中文大学香港浸会大学香港浸会大学凯鹏视算中国科学院上海药物研究所中国科学院上海药物研究所中国科学院上海有机研究所计算机化学开放实验室中国科学院上海有机研究所计算机化学开放实验室中国科学院上海有机研究所国家生物有机及天然产物重点实验室中国科学院上海有机研究所国家生物有机及天然产物重点实验室中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室 中国科学院上海生物工程研究中心中国科学院上海生物工程研究中心中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放实验室中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放实验室中国科学院昆明动物研究所中国科学院昆明动物研究所中国科学院昆明植物研究所中国科学院昆明植物研究所中国科学院武汉物理研究所中国科学院武汉物理研究所中国科学院广州化学研究所中国科学院广州化学研究所中国科学院长春应用化学研究所中国科学院长春应用化学研究所中国科学院上海分院中国科学院上海分院 User Lists-科研院所科研院所凯鹏视算中国医学科学院北京药物所有机合成室中国医学科学院北京药物所有机合成室中国医学科学院北京药物所国家药物及代谢产物分析研究中心中国医学科学院北京药物所国家药物及代谢产物分析研究中心中国医学科学院天津血液学研究所中国医学科学院天津血液学研究所北京药物化学研究所北京微生物流行病研究所北京药物化学研究所北京微生物流行病研究所四川抗菌素研究所四川抗菌素研究所上海医药工业研究院上海医药工业研究院上海转基因研究所上海转基因研究所江苏农药研究所江苏农药研究所东北制药集团东北制药集团山东大学药学院山东大学药学院南京大学化学院南京大学化学院天津药物研究院天津药物研究院军事医学科学院军事医学科学院 User Lists-科研院所科研院所+工业部门工业部门凯鹏视算药物研发的进程药物研发的进程*courtesy Merck-FrosstDrug Design ProcessBIOTECHTRIPOSDiscovery Phase凯鹏视算第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide (治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5HT1D受体激动剂 311C90 (治疗偏头痛) ，进入三期临床研究美国Eli Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒药物)进入临床研究治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市计算机辅助药物设计成功的例子计算机辅助药物设计成功的例子凯鹏视算Tripos SoftwareSYBYL & its modulesSYBYL, Concord sketch, MOLCAD, SiteId, Advanced Computation, GASP, DISCOtech, HQSAR, QSAR, AMPAC, Advanced CoMFA, Distill, clogP/CMR, Biopolymer, Composer, GeneFold, ProTable, MatchMaker, Leapfrog, HiVol, CombiLibMaker/Legion, CLM 3D option, PowerCLM, DYANA, Dynamics, Selector, Triad, Mardigras, FlexS, CScore, Confort, Confort 3D option, Concord standalone, Power Concord, Stereoplex, DiverseSolutions, Receptor, MM2/3, VolSurf, FlexX, CombiFlexXFUGUE,FlexX-PharmUnityUnity Base, Unity 3D, Unity Extra Search EngineSoftware Introduction凯鹏视算SYBYL and UNITY Solutions建模和显示基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)化学信息学组合化学库设计与分子多样性 结构生物学和生物信息学从头药物设计虚拟筛选核磁数据辅助解析 Software Introduction凯鹏视算 Tripos Total Solutions凯鹏视算Molecular Modelling & Visualisation分子建模与可视化Modelling & VisualisationSYBYL/Base（基础平台）基础平台）AMPAC（半经验量化）半经验量化）MOPAC （半经验量化）半经验量化）MM3_2000 （分子力学）分子力学）MOLCAD（图形显示）图形显示）Advanced Computation（构像分构像分析）析）凯鹏视算SYBYLGraphicswindowTextportSoftware Introduction凯鹏视算MOLCADModelling & Visualisation凯鹏视算Advanced ComputationAdvanced Computation 内置了多种构像分析的工具。包括系统构像内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。帮助用户确定分子的优势低能量构象，为帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模药效团分析等等模块提供素材。块提供素材。Systematic search example10 conformations95 conformationsTorsion angleModelling & Visualisation凯鹏视算QSAR & ADME定量构效关系与药动学性质预测定量构效关系与药动学性质预测QSAR with CoMFA（比较比较场分析）场分析）Advanced CoMFAHQSAR（全息法定量构效全息法定量构效关系）关系）ClogP/CMR（疏水参数与分疏水参数与分子折射率）子折射率）Distill（公共子结构分析）公共子结构分析）MolConnZ（拓扑指数）拓扑指数）QSAR凯鹏视算QSAR & ADMEModulesQSAR with CoMFA, Advanced CoMFA, HQSAR, clogP/CMR, Distill, VolSurf研究的内容研究的内容计算与化合物活性性质相关的结构特征计算与化合物活性性质相关的结构特征构建预测化合物活性的模型构建预测化合物活性的模型生物活性生物活性, ADME 性质性质根据模型预测活性和根据模型预测活性和ADME性质性质在药物发现中所起的作用在药物发现中所起的作用为筛选和合成新化合物提供信息为筛选和合成新化合物提供信息为药物设计提供新思路为药物设计提供新思路QSAR & ADME凯鹏视算QSAR 的工作原理的工作原理Quantitive Structure Activity Relationships建立生理活性与可计算的分子性质之间的关系建立生理活性与可计算的分子性质之间的关系以数值的方式描述活性以数值的方式描述活性以数值的方式来描述分子的性质以数值的方式来描述分子的性质合理的统计方法使活性与描述符相关合理的统计方法使活性与描述符相关重要的影响因素重要的影响因素models must be predicitive - or theyre useless（可预测性）可预测性）models should be interpretable - where possible（可解释性）可解释性）QSAR & ADME凯鹏视算Structures + ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR - Traditional (2D)传统定量构效关系计算的分子性质传统定量构效关系计算的分子性质logP, dipole moment, connectivity indices 问题是必须选择那些重要的描述符问题是必须选择那些重要的描述符DescriptorslogP = 1.9m m = 2.8Estate = 7.2logP = 2.1m m = 3.5Estate = 5.5logP = 1.7m m = 2.3Estate = 6.7 Predicitive Model (QSAR Equation)pKi=A + B(logP) + C(m m) + D(Estate) + .PLSMLR.QSAR & ADME凯鹏视算QSAR - 3D QSAR - CoMFAComparative Molecular Field Analysis(比较分子场比较分子场分析分析)描述符是分子周围的化学环境，包括静电，立体，氢描述符是分子周围的化学环境，包括静电，立体，氢键，疏水场键，疏水场pKi =B(D1)+C(D2)+ .APLSQSAR & ADME凯鹏视算CoMFA - Interpretation与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。来，指示用户修饰分子的思路。Less steric bulkMore negative chargeQSAR & ADME凯鹏视算ADME - VolSurf与与QSAR一致的方法和思路一致的方法和思路计算计算ADME 相关的描述符相关的描述符PLS or PCA 方法分析方法分析描述符的种类描述符的种类72 descriptors - 5 classesSize & Shape（分子的形状）分子的形状）Hydrophilic regions（亲水区域）亲水区域）Hydrophobic regions（疏水区域）疏水区域）INTEraction enerGY (亲和能量亲和能量)Mixed descriptors（混合的描述符）混合的描述符）预先计算好的模型预先计算好的模型CACO2 permeability (A,D), skin permeability (A), Blood-Brain barrier (D), LogPA = 吸收吸收, D=分布分布ADME凯鹏视算Descriptors - visualisationHydrophilic regions (8)Interaction volumes of water probe -1.0, -4.0kcal/mol8 Integy moments -0.2, -0.5, ., -5.0, -6.0 kcal/molIntergy moments-4.0 kcal/molInteraction Volume-1.0 kcal/molInteraction VolumeADME凯鹏视算Pharmacophore Perception药效团分析Pharmacophore perceptionDISCOtechGASP凯鹏视算What is a Pharmacophore?例子例子 - Tagamet and Zantac在体内具有相同的生物学效应在体内具有相同的生物学效应结合到相同的受体结合到相同的受体what do they have in common in 2D?SulphurRingNitrogen rich sectionwhat do they have in common in 3D?H-bond DonorH-bond AcceptorHydrophobePharmacophore perception凯鹏视算药效团分析模块的应用药效团分析模块的应用3D database queriesand molecular alignmentsH-bond DonorH-bond AcceptorHydrophobeH-bond DonorH-bond AcceptorHydrophobex1,y1,z1x2,y2,z2x3,y3,z3x4,y4,z4x5,y5,z5Spatial query - pharmacophore points specified by x,y,zD1D2D3D4Distance query - pharmacophorespecified by interfeature distances D1, D2, .Pharmacophore perceptionHit molecule from LeadScreen凯鹏视算DISCOtech 的工作原理的工作原理 MolecularStructuresLow EConformationsPharmacophoreModelConformergenerationCliquedetectionPharmacophore perception凯鹏视算How does GASP work?MolecularStructuresPharmacophoreHypothesesAlignmentChromosomesMutationCrossoverPharmacophore perception凯鹏视算Chemical Informatics化学信息学Chemical InformaticsUNITY（数据库管理与搜索）数据库管理与搜索）CONCORD /SteroPlex （2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分高通量筛选数据分析）析）凯鹏视算Unity通过多种手段对数据库进行搜索通过多种手段对数据库进行搜索二维子结构搜索二维子结构搜索分子相似度搜索分子相似度搜索-指纹法指纹法三维刚性、柔性的数据库搜索三维刚性、柔性的数据库搜索基于受体结合位点的三维数据库搜索基于受体结合位点的三维数据库搜索Chemical Informatics凯鹏视算Unity example - 2D searchingReturn all compounds in LeadScreen (50,000 compounds) with the following groupSearch Takes 8 seconds and returns 84 compounds Chemical Informatics凯鹏视算Unity example - similarity searchingReturn all compounds in LeadScreen (50,000 compounds) at least 75% similar toSearch Takes 7 seconds and returns 8 compounds Chemical Informatics凯鹏视算Biomolecular SoftwareBiomolecular SoftwareBiopolymer（生物大分子）生物大分子）Composer（同源模建）同源模建）MatchMaker（穿线法）穿线法）GeneFold（复合穿线法）复合穿线法）FUGUE（远程同源模建）远程同源模建）ProTable（蛋白质结构分析）蛋白质结构分析）SiteID（结合位点分析）结合位点分析）LeapFrog（从头设计）从头设计）Rachel凯鹏视算生物大分子显示，修改，优化生物大分子显示，修改，优化BiopolymerInsulinBiomolecular SoftwareSequence: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKA凯鹏视算Composer（同源模建）同源模建）生物界的共识：相似的序列生物界的共识：相似的序列决定相似的结构决定相似的结构根据蛋白质序列间的同源性，根据蛋白质序列间的同源性，使用使用Composer进行同源模进行同源模建建模板的结构来源于蛋白数据模板的结构来源于蛋白数据库（库（PDB WWW.RCSB.ORG）与模板的序列同源性应达到与模板的序列同源性应达到30%以上以上Biomolecular Software凯鹏视算GeneFold（高级穿线法）高级穿线法）模型化所有的折叠模式，穿线法预测新蛋白质的折叠模式模型化所有的折叠模式，穿线法预测新蛋白质的折叠模式序列同源性序列同源性30%以下也可以进行结构预测以下也可以进行结构预测理论：折叠模式是有限的，新序列与模型结构的相容性决定它所理论：折叠模式是有限的，新序列与模型结构的相容性决定它所采取的折叠模式。模式提取自采取的折叠模式。模式提取自PDB数据库。数据库。Biomolecular SoftwareKnown proteinstructureFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKAHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGProteinsequenceHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGPredict structureHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGAlign to get scoresequence & structureBiomolecular Software凯鹏视算FUGUE（远程同源模建）远程同源模建）能够通过高效率的PSI-BLAST搜索目标序列与数据库序列的相关性（是否归属同一个家族）。相关性决定了其结构的相容性 FUGUE内有一个蛋白家族归类数据库。通过高效率的比对和评分矩阵，为低同源性的目标蛋白找到高质量的构建模板。凯鹏视算ProTable （合理性分析）合理性分析）Compute structurequality data in MSSAnd visualise it onthe actual structureBiomolecular Software凯鹏视算Virtual Screening虚拟筛选虚拟筛选Virtual ScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexS凯鹏视算 G=-RTlnKi基于结构的虚拟筛选基于结构的虚拟筛选With all of its weaknesses, structure-based screening through docking is mature enough to be considered as a first-line technique in pharmaceutical discovery research。Current opinion in chemical biology 2002 6: 439-446对基于受体结构的虚拟筛选的评价对基于受体结构的虚拟筛选的评价对基于受体结构的虚拟筛选的评价对基于受体结构的虚拟筛选的评价凯鹏视算成功案例成功案例Hou T. J. Xu. X. J. Current Pharmaceutical design (In press)TargetActivity1.Humancarbonicanhydrase0.6nm(IC50)2.AmpCb-lactamase26(Ki)3.b-adrenergicreceptorkinase1(bARK1)126(IC50)4.Thymidalatesynthase1.4(Ki)5.Aldosereductase(ALR2)0.10(IC50)6.Adenovirusproteinase3.09(Ki)7.Bcl-210(IC50)8.Aldosereductase4.3(IC50)9.Matriptase0.92(IC50)10.Retinoicacidreceptor2(ED50)11.Dihydrodipicolinatereductase7.20(Ki)凯鹏视算FlexX的优点的优点迅速而精确迅速而精确1-3 mins per structure to dock(迅速迅速)gets longer with larger, more flexible ligandsAccuracy（精确）精确）on its own - very goodbecomes excellent when used with CScorecan be used for 1 at a time dockingfor a detailed look at a few ligandsor for virtual screening（高通量）高通量）prioritisation of loads of structiresand we have a Linux version for really high throughput容易使用容易使用研究的热点研究的热点75% of my customer conversations over the last yearVirtual Screening凯鹏视算工作原理工作原理Ligand base fragmentBinding Site on ProteinOne mapping ofligand to receptorVirtual Screening凯鹏视算FlexX 唾液酸酶唾液酸酶凯鹏视算CScore多种评价函数共同进行打分。多种评价函数共同进行打分。 G_score D_score PMF_score ChemScoreGOLD程序程序DOCK程序程序 *GLIDE程序程序多种评价函数的一致性评价就是更具有参考意义的多种评价函数的一致性评价就是更具有参考意义的CScoreVirtual Screening凯鹏视算PPAR-基因转录因子，以配体激活方式调控脂肪细胞分化。 PPAR激动剂是很有前途的胰岛素增敏剂,2种新药2000年FDA批准在美国上市，其中罗格列酮(GSK)销额$10亿(20002001年）。Virtual Screening糖尿病治疗糖尿病治疗 PPAR激动剂激动剂凯鹏视算DatabaseScreen with DOCKTop 1%10%Screen with FlexXLead Compounds 2 Million CompsVirtual Screening方法凯鹏视算PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor)Large-Scale Virtual Screening 2 Million Comps.15 years of WSACD-3DVirtual ScreeningMDDR凯鹏视算1.8810-6 DDDC_P_16 7.3510-7 DDDC_P_15 3.1410-8DDDC_P_141.1610-6 DDDC_P_13 8.2610-7 DDDC_P_12 1.2110-6 DDDC_P_11 5.8510-8DDDC_P_101.1010-6 DDDC_P_09 1.8710-7 DDDC_P_08 8.1310-8DDDC_P_071.2910-8DDDC_P_061.1010-7 DDDC_P_05 7.5810-7 DDDC_P_04 2.9410-7 DDDC_P_03 1.1110-7 DDDC_P_02 2.0010-7 DDDC_P_01阳性对照药阳性对照药1.5210-8 (reference 910-8 ) Troglitazone 阳性对照药阳性对照药1.5110-5(reference 1.16 10-5 ) 15-d-PGJ2 阳性对照药阳性对照药3.4010-9 (no reference) Gi262570 Ki常数常数 化合物序号化合物序号 Virtual Screening凯鹏视算PPARDDDC-P-06 complexesVirtual ScreeningCrystal凯鹏视算Molecular Diversity & Combinatorial ChemistryDiversity and CombiChemLegionCombiLibMakerDiverseSolutionsSelector凯鹏视算Legion/CombiLibMakerbuilds virtual combinatorial librarieshave 2 modes of operationcore + sidechainscombine reagentsDiversity and CombiChem+15 diketones 31 hydrazines 465 products凯鹏视算Selector - FilteringFilter the databaseExcluded/includedcompoundsFiltering criteriaDiversity and CombiChem凯鹏视算DescriptorsFingerprints/HologramsFingerprintpresence-absence of substructural molecular fragmentsHologramcounts of substructural molecular fragmentsMolecular Fragments.01101111111Molecular Fingerprint0512018359102Molecular HologramIntercompound distance fromTanimoto or Cosine coefficients, Hamming distanceDiversity and CombiChem凯鹏视算DescriptorsCoMFA FieldsComparative Molecular Field AnalysisDescriptors are field strengths around moleculesSteric, electrostatic, H-bond, CoMSIA, indicator, Fields directly encode shape & property dataVector representation of fields compared by:Euclidian distanceTanimoto coefficientCosine coefficientDiversity and CombiChem凯鹏视算Selector - Diversity SelectionDistance basedmust use distance based with high-dimensional metricsexample is 2D but reality is 1000De.g. Dissimilarity selectionCompoundSelect compound at randomPick most different compound from 1stPick most different compound from selectedDiversity and CombiChem凯鹏视算DiverseSolutions - Diversity SelectionCell baseddivide space into cells - pick a compound form eachCompoundDiversity and CombiChemBCUT1BCUT2凯鹏视算Thanks!www.chembay.com.cn