pro-BNP：猝死预警新指标北京世纪坛医院 1.猝死(SCD)相关的因素2.BNP相关问题分析及其意义3.BNP能够较好的预测猝死1.1.何谓猝死？何谓猝死？猝死，一般指的是心源性猝死( sudden cardiac death, SCD)，指由于心脏病发作而导致的突然死亡。ACC/AHA/ESC 2006指南定义为“死于不可预知的循环骤停，往往由于心律失常所致，症状发作1h内死亡”。1.1SCD常见原因有哪些？SCD作为常见的死亡原因，多见于冠心病、心肌病、心瓣膜病、原发性心电不稳（长Q-T间期综合征、预激综合征）及室性心律失常等，但实际上相当数量的患者发生SCD前并无心血管疾病的症状与体征，也未因此对增加的SCD危险予以重视，并且迄今尚无一项试验能准确预测SCD。因此，全面认识SCD危险因素、识别SCD预警因子，进行SCD危险评估或分层是有效防止SCD的关键因素，具有十分重要的意义。1.2SCD的预警因子有哪些？心律失常心肌缺血LVEF 心电学指标心率变异性(heart rate variability，HRV)：压力反射敏感性（baroreflex sensitivity，BRS）心率震荡现象（heart rate turbulence，HRT）QT离散度(QT dispersion)及QT间期动态变化信号平均心电图(SAECG)1.21心律失常 室性心律失常是SCD最主要的原因。心悸、晕厥前兆和晕厥是室性心律失常最重要的症状，其中晕厥前兆（头昏、头晕、乏力或虚脱、黑蒙）和晕厥是血流动力学不稳定的表现；后者的含义是心律失常伴有低血压和组织灌注不足，如不及时治疗很可能导致休克或心脏骤停。若晕厥患者有心律失常或传导障碍，应警惕SCD发生，宜留院观察、评估1。1 Iribarren C，Crow RS，Hannah PJ，et a1Validation of death certificate diagnosis of out-of hospital sudden cardiac deathJ. Am J Cardiol，1998,82(1):50-531.22心肌缺血心肌缺血致室性心律失常乃至SCD的作用已被广泛认知。早先的尸检资料表明，SCD中急性冠脉疾病最多，心肌缺血是冠心病患者尤其是既往无心肌梗死病史患者发生SCD的最主要原因*。冠心病患者如有症状异常、心绞痛恶化包括疼痛程度加重或频繁发作伴ST段压低2mm以上、持续时间延长、药物治疗无效、以及伴有血压和/或心率改变、电解质紊乱及心电图改变等，应高度警惕猝死发生*1。 1 Iribarren C，Crow RS，Hannah PJ，et a1Validation of death certificate diagnosis of out-of hospital sudden cardiac deathJ. Am J Cardiol，1998,82(1):50-531.23 LVEF 目前普遍认为左室功能不全或LVEF低下是器质性心脏病患者死亡包括SCD的一个强预测因子。在MACAS(the marburg cardiomyopathy study)前瞻性研究中，对343例LVEF45%非缺血性心肌病患者随访52个月，结果显示LVEF是心律失常的最显著预测因子，窦性心律患者LVEF每下降10%相对危险度为2.3（95% CI 1.53.3，P0.0001)，房颤患者LVEF每下降10%相对危险度为4.5（95% CI 1.513.2，P0.0001) 2。Saxon 等研究表明，SCD危险随NYHA（纽约心脏学会）心功能的恶化而增加(95%CI 1.614.26，P20%，SCD危险随之降低(95%CI 0.350.87，P=0.01)。2 Grimm W, Christ M, Bach J, et al. Noninvasive arrhythmia risk stratification in idiopathic dilated cardiomyopathy: results of the marburg cardiomyopathy studyJ. Circulation，2003,108(23):2883-2891.1.24心电学指标微伏T波交替(microvolt T-wave alternans，MTWA)：MTWA是运动试验或心房起搏过程中每搏心跳T波振幅或形态的变化，可能反映在时间和/或空间上心室复极离散的异质性。MTWA异常不仅增加心律失常死亡率的风险，而且与各种原因导致的死亡率风险增高有关3。3 Chow T, Kereiakes DJ, Barmodulation C, et al. Prognostic utility of microvolt T-wave alternans in risk stratification of patients with ischemic cardiomyopathyJ. J Am Coll Cardiol, 2006,47(9):1820-1827.1.25心率变异性(heart rate variability，HRV)HRV的下降同自主神经功能失衡相关。在La Rovere的研究中，共入选1284例AMI 28天内的生存者，平均随访21个月，主要研究终点是心脏死亡率，结果显示低HRV对心脏性死亡的高危险有显著的预测价值，并独立于LVEF，但该研究并未单独观察SCD的情况4。4 La Rovere MT, Bigger TJ, Marcus FI, et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarctionJ. Lancet，1998,351(9101):478-484. 1.26 心率震荡现象（heart rate turbulence，HRT）HRT是指发生室性早搏后窦性心律短暂的波动，表现为短暂的初期心率加速和紧随其后的心率减慢，反映窦房结的双向变时功能。当人体自主神经功能完好时，这种短暂的变化会以HRT的形式立即显现，而自主神经功能受损时这种变化会减弱或消失。MI后自主节律和反射研究显示，HRT异常是心脏骤停的预测指标，且不受心功能、-受体阻滞剂的影响5。 5 Ghuian A，Reid F，La Rovere MT，et a1. Heart rate turbulence based predictors of fatal and nonfatal cardiac arrestThe autonomic tone and reflexes after myocardial infarction substudyJAm J Cardiol 2002,89(2):184-190. 1.27 QT离散度(QT dispersion，QTd)及QT间期动态变化QT间期延长对长QT间期综合征(long QT syndrome，LQTS)SCD的预测是有价值的。Padmanabhan等的研究纳入2265例LVEF40%的患者，结果显示QT延长和QTd增大都是心脏性死亡的预测因素，只是QT延长较QTd增大的预后意义更为显著6。 6 Padmanabhan S, Silvet H, Amin J, et al. Prognostic value of QT interval and QT dispersion in patients with left ventricular systolic dysfunction: results from a cohort 2265 patients with on ejection fraction of 40%J. Am Heart J, 2003,145(1):132-138.1.28信号平均心电图(signal-averaged electrocardiogram，SAECG)SAECG是用来监测QRS波群结束时的低振幅、高频率电信号，如心室晚电位。由于心室晚电位与局部区域心室肌的延迟激活有关，而后者可能是构成起动与维持折返激动的基础，因此，异常的SAECG可能是AMI幸存者SCD的强预警因子。早期研究证实SAECG对于MI后患者的预后评估有价值，只是这些研究中的SAECG阳性预测值均较低（30%) 7,8。 7 El-Sherif N, Denes P, Katz R, et al. J Am Coll Cardiol, 1995,25:908-914. 8 Steinberg JS, Regan A, Sciacca RR, et al. Predicting arrhythmic events after acute myocardial infarction using signal-averaged electrocardiogramJ. Am J Cardiol, 1992,68(1):13-21. 综上，心电学指标作为预测SCD的重要因子近年虽受到一定程度的关注，并在某些领域显示了可喜的结果。但任何单个指标的预测价值均有限，若多个指标联合应用，或与其他非同类指标如血清学指标等联合，预测的准确性有望提高。2. 血清学指标2.1 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)2.2BNP or pro-BNP2.1 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)大量研究证实，CRP不仅是反映冠心病炎症病变的主要标志物，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用，AMI患者血清中CRP升高程度和梗死面积大小以及SCD有明显相关性，不稳定性心绞痛患者的CRP水平与患者并发症和猝死率也是相关的；CRP水平还是评估心血管疾病危险的重要指标之一，并独立于一些传统危险预测因素如年龄、吸烟、胆固醇、血压、糖尿病等9。 9 Pepys MB, Hirschifield GM. C-reactive protein: a critical updateJ. J Clin Invest, 2003,111(12):1805-1812.2.2 钠尿肽（BNP）或N-末端钠尿肽前体（NT-proBNP）一种心脏神经激素，在血容量增加和压力负荷增加时反应性的从心室分泌。N-T-proBNP由76个氨基酸组成，半衰期长至大于1h、受激动神经激素系统和血流动力学改变的影响较小、体内、外浓度下降较慢，并且经肾脏代谢，故不受抑制肽链内切酶的影响，而轻度、中度肾功能不全对NTproBNP和BNP的影响未见差异10 。因此，NTproBNP比BNP稳定性好，更适合临床应用。因此，目前临床应用中已逐渐呈现NT-pro-BNP取代BNP的趋势。10 Johannea Steiner，Maya GugtinBNP 01NTpmBNP a cliniciansperspectiveIntemafiortal Journal of Cardiology2008，129：514 2.21.生物学结构在肌肉细胞中，BNP是由preproBNP（前BNP肽原，134个氨基酸多肽）获得，此前BNP肽原由proBNP（BNP肽原）108个氨基酸，加上26个氨基酸的信号肽组成的。BNPB-type natriuretic peptide, 由26个氨基酸残基组成的，其结构与ANP极为相似。BNP不象ANP需要包装到分泌颗粒中，在BNP被释放到血液前，proBNP必须是超量的。这样，BNP作为无活性的代谢产物，它的浓度是不会波动的。2.22 分布BNP不仅存在于脑内，而且存在于垂体、心脏、肺等组织。在心脏中，BNP主要存在于左右心房，其中右心房含量最高。心室也有BNP，有证据证明，心脏释放的BNP中，约60%来自心室。血浆和脑脊液中都有BNP。在血浆中，BNP的浓度约为411ngl,约为血浆ANP水平的130150。脑脊液中BNP的浓度约为10ngl.2.23. 临床意义血浆脑利钠肽（BNP）水平血浆BNP是近来研究较多的化学因子，它是一种心脏神经激素，只在血容量增加和压力负荷增加时反应性的从心室分泌，BNP水平的升高可反映左室舒张末压的升高，不论是收缩功能不全和舒张功能减低引起的心力衰竭均有此改变，对于心力衰竭的诊断有很大的意义。2.231 pro- BNP在心力衰竭诊断中的价值在所有神经肽系统中pro- BNP是最具前途的用于常规诊断的标志，在诊断左室功能不全方面优于其他神经激素。对心脏科医生来说，检测BNP可以帮助监测、治疗左心功能不全者，特别是高危病人及评价左室功能不全和心肌梗塞（MI）病人预后，且BNP升高足以提示需对病人进行随访。2.232 钠尿肽（BNP）或N-末端钠尿肽前体（NT-proBNP）Berger等观察了452例LVEF35%的心力衰竭患者的BNP水平在评估预后中的价值，结果显示3年内共有89例死亡，其中44例(49%)为SCD；单变量分析SCD危险因素为BNP、LVEF、NT-proBNP、收缩压、内皮素和NYHA心功能分级；多变量分析显示，BNP水平是唯一的SCD独立预测因子31。Richards等对220例AMI患者进行了14个月的随访，结果显示BNP是AMI后发生心力衰竭和死亡的独立预测因子32。 11 Berger R，Huelsman M，Strecker K，et a1B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failureJCirculation，2002,105(20):2392-2397. 12 Richards AM, Nicholls MG, Espiner EA, et al. B-type natriureic peptides and ejection fraction for prognosis after myocardial infarctionJ. Circulation, 2003,107(22):2786-2792. 2.233 BNP与心绞痛在冠心病心绞痛病人，在心绞痛发作时有血浆BNP升高。一组报道显示33例UAP病人BNP浓度明显高于稳定心绞痛（SAP）和对照组，但3组间ANP浓度无明显差异，在经过药物治疗，心绞痛症状缓解后BNP水平回到对照水平，而ANP不变。在缺血性心力衰竭，与无心力衰竭者比较ANP、BNP升高，BNPANP比值在NYHA分级IV级者高于III级者，为（2.670.87）ngL对（1.520.59）ngL,在心绞痛组，BNP或ANP升高者有亚临床收缩或舒张功能不全。BNP升高是比ANP更好的反映疾病分期和预后的指标。2.234 心力衰竭的预后评价临床研究证实，阻滞剂、ACE抑制剂的应用及一些新技术的开展可以明显改善的预后，提高生存率，但仍有大量心力衰竭患者未能接受理想的治疗，因此尽管近期临床研究显示，随着时间的进展，心力衰竭的预后明显改善，但在人群研究中改善仍不明显。2.235 心房钠尿肽还是AMI后判断预后的良好指标在MI后24个月随访期间，N-BNP160pmolL的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值分别为91%，72%，39%和97%，高于其他生化指标和LVEF。对左心衰竭的预测，血浆N-BNP145pmolL时的敏感性和阴性预测值与其他心脏激素相似，优与髓质素和儿茶酚胺、LVEF。70例AMI，平均65岁，随访期间11例死于心脏原因，Kaplan-Meier分析显示，在入院时及第2天BNP中位数者死亡率高于BNP中位数者。多因素分析显示，仅有BNP对LVEF40%有独立预测价值，生存分析显示BNP为死亡的最强预报因子，在BNP低于中位数（27pmolL）者4个月内无死亡发生，总随访期仅326例发生死亡。有心力衰竭发生中，85%发生在高于中位数者。所以推荐将N-BNP或BNP作为AMI后的常规检查。总结：BNP尤其是pro-BNP能够较好的预测与猝死相关的多种因素，从而早期预测猝死（SCD）的风险，便于进行早期危险分层，指导治疗方法和药物的选择，在临床工作中有广泛的重大的意义和应用前景。因此我们临床医生，尤其是心内科医生一定要重视并良好的应用这一指标，更好的为病人服务。