第九章第九章 呼吸系统药物与抗组胺药呼吸系统药物与抗组胺药 学习目标学习目标 掌握：掌握：硫酸沙丁胺醇、磷酸可待因、马来酸氯苯那敏、盐硫酸沙丁胺醇、磷酸可待因、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪等典型药物的化学结构和化学名。酸赛庚啶、盐酸西替利嗪等典型药物的化学结构和化学名。 熟悉：熟悉：氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、右美沙芬、盐酸溴氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、右美沙芬、盐酸溴己新、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、盐酸苯海拉明、氯雷己新、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、盐酸苯海拉明、氯雷他定、富马酸酮替芬、特非那定等常用药物的化学结构和他定、富马酸酮替芬、特非那定等常用药物的化学结构和结构特点。结构特点。 了解：了解：平喘药的作用机制、分类和临床应用。平喘药的作用机制、分类和临床应用。 授课内容授课内容 第一节第一节 平喘药平喘药 第二节第二节 镇咳祛痰药镇咳祛痰药 第三节第三节 抗组胺药抗组胺药 第一节第一节 平喘药平喘药 按作用方式分类按作用方式分类 一、气道平喘药一、气道平喘药 二、抗炎平喘药二、抗炎平喘药 （一）（一）-受体激受体激动药一、气道平喘药一、气道平喘药硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇化学名：化学名：4-4-羟基羟基- - - - （叔丁氨基）甲基（叔丁氨基）甲基-1,3-1,3-苯二甲醇硫酸盐。苯二甲醇硫酸盐。 硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇 1.合成合成 本品合成是以对羟基苯乙酮为起始原料，经氯甲基化、酯本品合成是以对羟基苯乙酮为起始原料，经氯甲基化、酯化、溴代、缩合、水解、催化氢化等反应步骤制备。化、溴代、缩合、水解、催化氢化等反应步骤制备。 2.性质性质u本品有两个光学异构体，本品有两个光学异构体，R（-）沙丁胺醇的活性比）沙丁胺醇的活性比S（+）沙丁胺醇大约沙丁胺醇大约80倍，且副作用也大为减弱。倍，且副作用也大为减弱。 u本品具有游离酚羟基，本品具有游离酚羟基， 可与三氯化铁试液反应生成紫堇色配合物可与三氯化铁试液反应生成紫堇色配合物; 容易氧化，需避光密封贮存。容易氧化，需避光密封贮存。 硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇3.3.临床应用与副作用临床应用与副作用u本品能选择性兴奋平滑肌本品能选择性兴奋平滑肌2受体，有较强的支气管扩张作受体，有较强的支气管扩张作用。主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎等伴有支气管用。主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎等伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。痉挛的呼吸道疾病。u沙丁胺醇可以穿过胎盘屏障，哺乳期妇女应慎用。沙丁胺醇可以穿过胎盘屏障，哺乳期妇女应慎用。 硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇硫酸特布他林硫酸特布他林 化学名：化学名：（）- - - - （叔丁氨基）甲基（叔丁氨基）甲基-3,5-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐（二羟基苯甲醇硫酸盐（2:12:1）。）。 结构特征分析结构特征分析u两个酚羟基：遇光渐变色；两个酚羟基：遇光渐变色；u有手性碳原子：药用为其消旋体；有手性碳原子：药用为其消旋体；u叔丁胺基：碱性、叔丁胺基：碱性、为为 2 2受体激动药受体激动药 。硫酸特布他林硫酸特布他林（二）（二）M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 异丙托溴铵异丙托溴铵 化学名：溴化化学名：溴化-（羟甲基）苯乙酸（羟甲基）苯乙酸-8-甲基甲基-8-异丙基异丙基-8-氮杂氮杂双环双环3.2.1-3-辛酯。又名溴化异丙阿托品。辛酯。又名溴化异丙阿托品。 （三）茶碱类药物（三）茶碱类药物 概述概述茶碱茶碱二羟丙茶碱二羟丙茶碱多索茶碱多索茶碱氨茶碱氨茶碱 典型药物典型药物化学名：化学名：1,3-1,3-二甲基二甲基-3,7-3,7-二氢二氢-1-1-H H- -嘌呤嘌呤-2,6-2,6-二酮二酮-1,2-1,2-乙二胺盐二水合物乙二胺盐二水合物u在空气中吸收二氧化碳，并分解成茶碱；在空气中吸收二氧化碳，并分解成茶碱；u本品是茶碱与乙二胺的复盐；本品是茶碱与乙二胺的复盐；u 药理作用主要来自茶碱；药理作用主要来自茶碱；u 乙二胺增加其水溶性，可作为注射剂使用。乙二胺增加其水溶性，可作为注射剂使用。性质性质氨茶碱氨茶碱二、抗炎平喘药二、抗炎平喘药 （一）炎症递质阻释剂和拮抗剂（一）炎症递质阻释剂和拮抗剂 概述概述曲尼司特曲尼司特孟鲁斯特孟鲁斯特扎鲁斯特扎鲁斯特齐留通齐留通 典型药物典型药物色甘酸钠色甘酸钠 化学名：化学名：5,5-（2-羟基羟基-1,3-亚丙基）二氧亚丙基）二氧双（双（4-氧代氧代-4-H-1-苯并吡喃苯并吡喃-2-羧酸）二钠盐。又名咽泰（羧酸）二钠盐。又名咽泰（intal）。）。 （二）糖皮质激素类药物（二）糖皮质激素类药物概述概述丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 布地奈德布地奈德 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松 典型药物典型药物化学名：化学名：16 -甲基甲基-11 ,17 ,21-三羟基三羟基-9 -氯孕甾氯孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮-17,21-二丙酸酯。二丙酸酯。第二节第二节 镇咳祛痰药镇咳祛痰药 镇咳药镇咳药 磷酸可待因磷酸可待因 化学名：化学名：17-甲基甲基-3-甲氧基甲氧基-4,5-环氧环氧-7,8-二去氢吗啡喃二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。醇磷酸盐倍半水合物。磷酸可待因磷酸可待因 u本品的化学结构为吗啡本品的化学结构为吗啡3-位甲醚衍生物，由于结构中不含位甲醚衍生物，由于结构中不含酚羟基，故性质较稳定；酚羟基，故性质较稳定；u约有约有8的可待因在肝脏中代谢生成吗啡，可产生成瘾性。的可待因在肝脏中代谢生成吗啡，可产生成瘾性。氢溴酸右美沙芬氢溴酸右美沙芬 化学名：化学名：3-甲氧基甲氧基-17-甲基甲基-（9,13,14）-吗啡喃氢溴酸一水合物。吗啡喃氢溴酸一水合物。u 本品具有苯吗喃的基本结构，药用其右旋异构体。其左旋体左本品具有苯吗喃的基本结构，药用其右旋异构体。其左旋体左美沙芬或其消旋体均具有成瘾性，作为麻醉药进行管理美沙芬或其消旋体均具有成瘾性，作为麻醉药进行管理;u本品肝内代谢反应主要发生在本品肝内代谢反应主要发生在3位或位或17位，生成氧或氮脱甲基位，生成氧或氮脱甲基代谢物。代谢物。氢溴酸右美沙芬氢溴酸右美沙芬 祛痰药祛痰药 盐酸溴己新盐酸溴己新 化学名：化学名：N N- -甲基甲基- -N N- -环己基环己基-2-2-氨基氨基-3,5-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐。又名必嗽平。二溴苯甲胺盐酸盐。又名必嗽平。盐酸溴己新盐酸溴己新 u本品固态稳定；本品固态稳定；u液态对光敏感；液态对光敏感；u避光保存。避光保存。 盐酸氨溴索盐酸氨溴索 化学名：反式化学名：反式-4-（2-氨基氨基-3,5-二溴苄基）氨基二溴苄基）氨基环己醇盐酸盐。环己醇盐酸盐。又名沐舒坦、兰勃素。又名沐舒坦、兰勃素。 盐酸氨溴索盐酸氨溴索 u 本品为溴己新的环己烷羟基化，本品为溴己新的环己烷羟基化，N-去甲基的活性代谢物去甲基的活性代谢物;u 本品具有两个手性中心，药用其反式异构体的混合物。本品具有两个手性中心，药用其反式异构体的混合物。 乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 化学名：化学名：N-乙酰基乙酰基-L-半胱氨酸。又名痰易净或易咳净。半胱氨酸。又名痰易净或易咳净。 乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 u本品为含有巯基的化合物，具有还原性且可与金属离子络合；本品为含有巯基的化合物，具有还原性且可与金属离子络合；u本品对光敏感，故应密闭、避光保存；本品对光敏感，故应密闭、避光保存；u水溶液在空气中易氧化变质，故应在喷雾前调配。水溶液在空气中易氧化变质，故应在喷雾前调配。第三节第三节 抗组胺药抗组胺药 一、概述一、概述 （一）乙二胺类（一）乙二胺类 （二）哌嗪类（二）哌嗪类 （三）氨基醚类（三）氨基醚类 （四）丙胺类（四）丙胺类 （五）三环类（五）三环类 （六）哌啶类（六）哌啶类 （一）乙二胺类（一）乙二胺类 芬扎溴胺芬扎溴胺 安他唑啉安他唑啉 曲吡那敏曲吡那敏 （二）哌嗪类（二）哌嗪类西替利嗪西替利嗪 桂利嗪桂利嗪氟桂利嗪氟桂利嗪（三）氨基醚类（三）氨基醚类苯海拉明苯海拉明 氯马斯汀氯马斯汀 司他斯汀司他斯汀 （四）丙胺类（四）丙胺类 氯苯那敏氯苯那敏 阿伐斯汀阿伐斯汀 （五）三环类（五）三环类异丙嗪异丙嗪 美喹他嗪美喹他嗪 氯普噻吨氯普噻吨 赛庚啶赛庚啶 酮替芬酮替芬 氯雷他定氯雷他定 （六）（六） 哌啶类哌啶类特非那定特非那定 阿司咪唑阿司咪唑 左卡巴斯左卡巴斯 二、典型药物二、典型药物 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 化学名：化学名：N,N-N,N-二甲基二甲基-2-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐。（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐。 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 1.合成合成 本品以氯苄为起始原料，在无水氯化锌催化下与苯经本品以氯苄为起始原料，在无水氯化锌催化下与苯经Friedel-Carfts反应得二苯甲烷，再经硝酸氧化、锌粉还原成反应得二苯甲烷，再经硝酸氧化、锌粉还原成二苯甲醇，再与二苯甲醇，再与 -氯乙醇脱水成醚，二甲胺加压缩合得苯海拉氯乙醇脱水成醚，二甲胺加压缩合得苯海拉明，最后用甲苯和盐酸控制明，最后用甲苯和盐酸控制pH56成盐。成盐。 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 u 本品在弱碱性条件下稳定；本品在弱碱性条件下稳定；u 本品在酸性条件下受超共轭效应的影响，易水解生成二甲氨本品在酸性条件下受超共轭效应的影响，易水解生成二甲氨基乙醇和二苯甲醇，紫外线可催化这一分解反应；基乙醇和二苯甲醇，紫外线可催化这一分解反应；u二苯甲醇见光易氧化变色。若本品中含有二苯甲醇杂质，则水二苯甲醇见光易氧化变色。若本品中含有二苯甲醇杂质，则水溶液的澄明度不好。溶液的澄明度不好。2.2.稳定性稳定性盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 【课堂互动课堂互动】 解解释释盐盐酸酸苯苯海海拉拉明明注注射射液液有有浑浑浊浊现现象象出出现现的的原原因因；如如何贮存盐酸苯海拉明注射液？何贮存盐酸苯海拉明注射液？盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 化学名：化学名：2-对对-氯氯- -2-（二甲氨基）乙基（二甲氨基）乙基苯基苯基吡啶马来酸盐。吡啶马来酸盐。又名扑尔敏。又名扑尔敏。1.合成合成 本品以本品以2-甲基吡啶为原料，经氯化得甲基吡啶为原料，经氯化得2-氯甲基吡啶，在高温氯甲基吡啶，在高温下与苯胺盐酸盐缩合，经桑德迈尔（下与苯胺盐酸盐缩合，经桑德迈尔（Sandmeyer）反应生成）反应生成2-对氯苄基吡啶，再通过和二甲氨基氯乙烷缩合得氯苯那敏。对氯苄基吡啶，再通过和二甲氨基氯乙烷缩合得氯苯那敏。马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 2.性质性质u本品的升华物具有特殊晶型，可用于区别其它本品的升华物具有特殊晶型，可用于区别其它H1受体拮抗剂；受体拮抗剂； u 本品可发生戊烯二醛反应，即在本品可发生戊烯二醛反应，即在pH 3.5 的缓冲溶液中，本品的缓冲溶液中，本品可与溴化氰试液反应，吡啶开环，再与苯胺缩合，显黄橙色。可与溴化氰试液反应，吡啶开环，再与苯胺缩合，显黄橙色。 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 【知识链接知识链接】 苯海拉明和茶碱的优势互补苯海拉明和茶碱的优势互补 茶苯海明茶苯海明 苯海拉明的结构中含有较大的脂溶性基团，易透过血脑苯海拉明的结构中含有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障产生中枢抑制副作用。服用该类药物后容易困倦，影屏障产生中枢抑制副作用。服用该类药物后容易困倦，影响车辆驾驶和高空作业。为了克服这一缺点，把具有中枢响车辆驾驶和高空作业。为了克服这一缺点，把具有中枢兴奋作用的兴奋作用的8-8-氯茶碱和其配伍形成茶苯海明，临床用于防氯茶碱和其配伍形成茶苯海明，临床用于防治因乘车、船、飞机等引起的恶心、呕吐、眩晕。治因乘车、船、飞机等引起的恶心、呕吐、眩晕。盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶 化学名：化学名：1-甲基甲基-4-（5H -二苯并二苯并a,d环庚三烯环庚三烯-5-亚基）亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物。哌啶盐酸盐倍半水合物。盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪 化学名：化学名：2-4-（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐 盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪 u 结构中有哌嗪基，氯代苯基，苄基和乙氧基乙酸结构中有哌嗪基，氯代苯基，苄基和乙氧基乙酸;u 分子中有羧基，可离子化，故不易透过血脑屏障，基本上没分子中有羧基，可离子化，故不易透过血脑屏障，基本上没有镇静作用，属非镇静类有镇静作用，属非镇静类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。【课堂互动课堂互动】 分析盐酸西替利嗪为非镇静类分析盐酸西替利嗪为非镇静类H H1 1受体拮抗剂的结构因素。受体拮抗剂的结构因素。氯雷他定氯雷他定 化学名：化学名：4-（8-氯氯-5,6-二氢二氢-11H-苯并苯并5,6-环庚烷环庚烷1,2-b吡啶吡啶-11-亚基）亚基）-1-哌啶羧酸乙酯。哌啶羧酸乙酯。 氯雷他定氯雷他定 u 哌啶环的碱性叔哌啶环的碱性叔N原子被中性的氨基甲酸酯取代，是其成为原子被中性的氨基甲酸酯取代，是其成为选择性非镇静类选择性非镇静类H1受体拮抗剂的直接结构因素。受体拮抗剂的直接结构因素。 富马酸酮替芬富马酸酮替芬 化学名：化学名：4,9-二氢二氢-4-（1-甲基甲基-4-亚哌啶基）亚哌啶基）-10H-苯并苯并-4,5环庚环庚1,2-b噻吩噻吩-10-酮反丁烯二盐酸。酮反丁烯二盐酸。 富马酸酮替芬富马酸酮替芬 u本品为苯并环庚烯环并噻吩的三环结构，具有酮基和本品为苯并环庚烯环并噻吩的三环结构，具有酮基和N-甲基甲基哌啶基；哌啶基；u本品的本品的H1受体拮抗作用约为氯丙嗪的受体拮抗作用约为氯丙嗪的10倍，有较强的镇静、倍，有较强的镇静、嗜睡副作用。嗜睡副作用。特非那定特非那定 化学名：化学名： -（4-叔丁基苯基）叔丁基苯基）-4-（羟基二甲苯基）（羟基二甲苯基）-1-哌啶丁醇。哌啶丁醇。 u本品为哌啶类非镇静类本品为哌啶类非镇静类H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，S构型具有构型具有较高活性；较高活性；u临床用于治疗过敏性鼻炎、皮肤病（如荨麻疹）和临床用于治疗过敏性鼻炎、皮肤病（如荨麻疹）和哮喘。哮喘。特非那定特非那定 【知识链接知识链接】 H H1 1受体受体拮抗剂的构效关系拮抗剂的构效关系H1受体拮抗剂的基本结构受体拮抗剂的基本结构可用如下通式表示：可用如下通式表示：1Ar1和和 Ar2为为芳芳环环、芳芳杂杂环环、芳芳甲甲基基或或连连成成三三环环；X是是N（乙乙二二胺胺类类）、CHO（氨氨基基醚醚类类）或或CH（丙丙胺胺类类）等等；n=23，一一般般为为2，叔叔胺胺与与芳芳环环中中心心之之间间以以0.50.6nm为为保保持持活活性性的的较较好好距离；距离；-NR1R2一般为叔胺，也可以是环，如四氢吡咯。一般为叔胺，也可以是环，如四氢吡咯。2两两个个芳芳环环（或或杂杂环环）、R1和和R2不不处处于于一一个个平平面面时时才才能能保保持持最最大大的的抗抗组组胺胺活活性性，否否则则活活性性降降低低。苯苯海海拉拉明明的的两两个个苯苯环环、氯氯苯苯那那敏敏的的对对氯氯苯苯基基和和吡吡啶啶基基都都不不处处在在同同一一平平面面上上，异异丙丙嗪嗪分分子子中噻嗪环呈船式构象，因此均具有较高的抗组胺活性。中噻嗪环呈船式构象，因此均具有较高的抗组胺活性。 3H1受受体体拮拮抗抗剂剂的的几几何何异异构构体体有有立立体体选选择择性性，显显示示不不同同的的拮拮抗抗活活性性。光光学学异异构构体体也也显显示示不不同同的的活活性性，如如氯氯苯苯那那敏敏的的右右旋旋体体活性比左旋体高。活性比左旋体高。 小结小结第一节第一节 平喘药平喘药 一、气道平喘药一、气道平喘药（一）（一）-受体激受体激动药（二）（二）M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂（三）茶碱类药物（三）茶碱类药物 二、二、抗炎平喘药抗炎平喘药（一）炎症递质阻释剂和拮抗剂（一）炎症递质阻释剂和拮抗剂 （二）糖皮质激素类药物（二）糖皮质激素类药物第二节第二节 镇咳祛痰药镇咳祛痰药第三节第三节 抗组胺药抗组胺药 一、概述一、概述 二、典型药物二、典型药物