常用免疫抑制药物常用免疫抑制药物的毒副作用的毒副作用 类固醇激素类固醇激素 骁悉骁悉(MMF)(MMF) 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 环孢素环孢素(CSA)(CSA) FK506 FK506 抗体类药物抗体类药物目前常用的免疫抑制剂目前常用的免疫抑制剂类固醇激素的副作用类固醇激素的副作用 应激性溃疡及上消化道出血应激性溃疡及上消化道出血 胰腺炎胰腺炎, ,糖尿病糖尿病, ,高血压高血压, ,高血脂等高血脂等 骨质疏松骨质疏松, ,股骨头无菌性坏死股骨头无菌性坏死 白内障白内障, ,诱发癫痫诱发癫痫, ,精神病等精神病等 儿童中出现生长迟缓儿童中出现生长迟缓, ,类柯兴氏症类柯兴氏症, ,肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全. .MMFMMF的副作用的副作用MMFMMF（骁悉）和所有其它药物一样，也有一些副作用，但副作用很少见。（骁悉）和所有其它药物一样，也有一些副作用，但副作用很少见。因副作用需要停药的情况更少见，可能的副作用包括：因副作用需要停药的情况更少见，可能的副作用包括： 轻微腹泻，呕吐轻微腹泻，呕吐 白细胞减少，但大多数患者能耐受，并能安全服用白细胞减少，但大多数患者能耐受，并能安全服用这些副作用大多出现在开始服用骁悉一段时间里这些副作用大多出现在开始服用骁悉一段时间里, ,随着疗程延长，一些副随着疗程延长，一些副作用会逐渐减轻或消失。作用会逐渐减轻或消失。 硫唑嘌呤的毒副作用硫唑嘌呤的毒副作用硫唑嘌呤有阻止硫唑嘌呤有阻止DNADNA，RNARNA等核酸合成的作用，所以对骨髓这样等核酸合成的作用，所以对骨髓这样DNA, RNADNA, RNA等等核酸合成旺盛的组织会产生很强的抑制作用核酸合成旺盛的组织会产生很强的抑制作用. . 抑制骨髓的造血功能抑制骨髓的造血功能, ,特别在肾移植早期，需要经常计数白细胞特别在肾移植早期，需要经常计数白细胞, ,有白细有白细胞减少的病例要及时停用。胞减少的病例要及时停用。 以毛细胆管胆汁淤滞性为主的肝损害，这时应该停用而改用其它的药物以毛细胆管胆汁淤滞性为主的肝损害，这时应该停用而改用其它的药物 致畸、致突变的作用，可能引起肿瘤增加，特别是淋巴网状内皮细胞和致畸、致突变的作用，可能引起肿瘤增加，特别是淋巴网状内皮细胞和上皮细胞的恶性肿瘤上皮细胞的恶性肿瘤 男性精子畸形或不育，引起胎儿的畸形等男性精子畸形或不育，引起胎儿的畸形等 避免与别嘌呤醇等合用避免与别嘌呤醇等合用环孢素环孢素A A的毒副作用的毒副作用( (一一) )肾脏毒性类型：肾脏毒性类型： 移植肾功能延迟恢复移植肾功能延迟恢复 急性可逆性移植肾功能损害急性可逆性移植肾功能损害 急性移植肾血管病变急性移植肾血管病变 移植肾间质纤维化的慢性肾病移植肾间质纤维化的慢性肾病 肝脏毒性发生率为肝脏毒性发生率为49%,49%,与用药密切相关与用药密切相关. .约约5%5%合并胆囊结石合并胆囊结石 神经毒性发生率约为神经毒性发生率约为20%,20%,表现为震颤表现为震颤, ,手足烧灼手足烧灼, ,头疼精神症状头疼精神症状, ,视力障碍视力障碍, , 癫痫等癫痫等. . 胃肠反应有厌食胃肠反应有厌食, ,恶心恶心, ,呕吐呕吐, ,腹痛等腹痛等. . 高血压高血压, ,血栓等血栓等 高血糖高血糖, ,颜面粗糙颜面粗糙, ,多毛多毛, ,齿龈增生等齿龈增生等. . 骨质疏松及游走性的关节疼痛伴血清碱性磷酸酶升高等骨质疏松及游走性的关节疼痛伴血清碱性磷酸酶升高等. .环孢素环孢素A A的毒副作用的毒副作用( (二二) ) 肾功能异常肾功能异常 高血压，糖尿病高血压，糖尿病 头痛，睡眠紊乱头痛，睡眠紊乱 手掌或脚底麻木和灼热感手掌或脚底麻木和灼热感 手部颤抖手部颤抖 腹泻、恶心或呕吐腹泻、恶心或呕吐FK506FK506的毒副作用的毒副作用OKT3OKT3的毒副作用的毒副作用由于由于OKT3OKT3与与T T淋巴细胞结合并进行抗原的调整淋巴细胞结合并进行抗原的调整, ,使使T T淋巴细胞释放出以肿瘤淋巴细胞释放出以肿瘤坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括：坏死因子为主的各种细胞因子，由此产生的副反应包括： 发热发热 寒战寒战 胸闷、憋气胸闷、憋气 腹泻腹泻以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生以上副反应严重者可有危及生命的急性肺水肿的发生, ,这些副反应多发生这些副反应多发生在用药的第在用药的第1-31-3天天, ,用药后的用药后的30-6030-60分钟分钟. .ATG/ALGATG/ALG的毒副作用的毒副作用源自于马与兔的多克隆抗体，主要的副反应有：源自于马与兔的多克隆抗体，主要的副反应有： 呼吸困难呼吸困难 胃肠道不适胃肠道不适 发热，寒颤发热，寒颤 皮疹皮疹 关节疼痛关节疼痛 白细胞下降白细胞下降 出血危险增加出血危险增加人源化单抗（赛尼哌）的毒副作用人源化单抗（赛尼哌）的毒副作用没有明显毒性没有明显毒性, , 与安慰剂相比与安慰剂相比, , 它不增加免疫抑制方案的毒性。它不增加免疫抑制方案的毒性。不增加感染发生率，不增加移植后淋巴组织增生紊乱，不增加感染发生率，不增加移植后淋巴组织增生紊乱，未观察到细胞因子释放综合症，常见的副反应为：未观察到细胞因子释放综合症，常见的副反应为： 胃肠道反应，但其发生率与安慰组相仿胃肠道反应，但其发生率与安慰组相仿如何处理药物毒性？如何处理药物毒性？处理药物毒性的两种方法处理药物毒性的两种方法: : 定期监测和治疗定期监测和治疗 撤除毒性药物或减少其剂量撤除毒性药物或减少其剂量监测和治疗监测和治疗以下问题必须考虑：以下问题必须考虑： 活检活检 血药浓度的监测血药浓度的监测 潜在的药物间相互作用潜在的药物间相互作用低毒性方案实例低毒性方案实例作作 者者 方方 案案 结结 果果Weir MR, et al. Weir MR, et al. CsA CsA 减少减少 50%50% 改善肾功能、胆固醇和血压改善肾功能、胆固醇和血压TransplantationTransplantation. MMF. MMF代替代替AzaAza1997;64:1706. 1997;64:1706. Ducloux D, et al.Ducloux D, et al. CsA/Aza CsA/Aza 转换到转换到 改善肾功能改善肾功能, ,高血脂和血压高血脂和血压TransplantatioTransplantatio MMF/Pred. MMF/Pred.1988;65:1504. 1988;65:1504. Zanker B, et al. CsAZanker B, et al. CsA或或CsA/MMFCsA/MMF 肾功能全面好转肾功能全面好转 TransplantationTransplantation. . 转换到转换到MMFMMF1988;66:44. 1988;66:44. Houde I, et al. Houde I, et al. CsA/Pred. CsA/Pred.转换到转换到 肾功能改善肾功能改善 TransplantationTransplantation. MMF/Pred. MMF/Pred.1998;65 (suppl): 1998;65 (suppl): 139(Abstract 243).139(Abstract 243).GrinyGriny JM, et al. JM, et al. MMF/CsA,MMF/CsA,没有激素没有激素 在在MMF/CsAMMF/CsA方案下方案下撤除撤除 激素激素是安全的是安全的撤除毒性药物或减少其剂量撤除毒性药物或减少其剂量Transplantation . 1997;63:1688Transplantation . 1997;63:1688骁悉优良的安全性骁悉优良的安全性全世界全世界3 3个大型随机个大型随机, ,双盲双盲, ,多中心临床超过多中心临床超过900900例患者使用证实骁悉例患者使用证实骁悉: : 无肝肾毒性无肝肾毒性 不产生高血压不产生高血压, ,高血脂高血脂, ,糖尿病糖尿病, ,骨质疏松等骨质疏松等 无神经毒性无神经毒性 MMF MMF治疗组的副作用发生率是治疗组的副作用发生率是AZAAZA治疗组的治疗组的1/31/3M MMF:MF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物最理想的长期维持免疫抑制治疗药物+ + +骨骨质疏松质疏松+ + +神经神经毒性毒性+ +糖糖尿病尿病+ + + +高高血脂血脂+ + + +高血压高血压Aza Aza Sirolimus Sirolimus MMF MMF Steroids Steroids Tacrolimus Tacrolimus CsA CsA Toxicity*Toxicity* +肾毒性肾毒性+ +肝毒性肝毒性+- - - -+* * 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. . 可能可能加剧加剧CsA CsA 的的肾毒性肾毒性. . 高高血脂的毒性产生在血脂的毒性产生在sirolimussirolimus和和CsACsA联联合时会加剧合时会加剧. .TMA = TMA = 血栓血栓性微小血管病变性微小血管病变Adapted from Danovitch GMAdapted from Danovitch GM. Transplant Rev. . Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y.2000;14:65-81; Vanrenterghem Y. Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.M MMF:MF:最理想的长期维持免疫抑制治疗药物最理想的长期维持免疫抑制治疗药物? ?+ + +TMATMA+ + + +血液血液毒性毒性 + + + + + +胃胃肠道并发症肠道并发症+ +秃头秃头+多多毛症毛症+ +齿龈增生齿龈增生+ + +痤疮痤疮Aza Aza Sirolimus Sirolimus MMF MMF Steroids Steroids Tacrolimus Tacrolimus CsA CsA Toxicity*Toxicity* * 毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据毒性报道主要来自于临床经验和发表的数据. . 可能可能加剧加剧CsA CsA 的的肾毒性肾毒性. . 高高血脂的毒性产生在血脂的毒性产生在sirolimussirolimus和和CsACsA联联合时会加剧合时会加剧. .TMA = TMA = 血栓血栓性微小血管病变性微小血管病变Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y.Adapted from Danovitch GM. Transplant Rev. 2000;14:65-81; Vanrenterghem Y.Transplant Proc. 1999;31(suppl 8A):7S-10S.骁悉减少毒性药物产生的费用骁悉减少毒性药物产生的费用 骁悉的应用可以减少和撤除环孢素骁悉的应用可以减少和撤除环孢素A A和激素和激素 降低了药物的费用，降低了药物的费用，10001000元元-2000-2000元元/ /月月 降低药物毒性，改善了肾功能，避免慢性移植肾失功所造成的费用降低药物毒性，改善了肾功能，避免慢性移植肾失功所造成的费用 移植肾失功再透析或二次肾移植费用，超过移植肾失功再透析或二次肾移植费用，超过8 8万元万元减少了药物并发症的治疗费用（高血压，高血脂，糖尿病，肝损，减少了药物并发症的治疗费用（高血压，高血脂，糖尿病，肝损，感染，骨质疏松等感染，骨质疏松等) )。骁悉减少毒性药物产生的费用骁悉减少毒性药物产生的费用 降血压药降血压药 1800 1800元元/ /年年 降血脂药降血脂药 150 150元元/ /月月 降血糖药降血糖药 150150元元/ /月月 保肝药物保肝药物 50-1000 50-1000元元/ /月月 预防骨质疏松药预防骨质疏松药 2400 2400元元/ /月月骁悉更具药物经济学价值骁悉更具药物经济学价值使用骁悉可以节约的费用使用骁悉可以节约的费用: : 减少减少50%50%的急性排斥反应发生的急性排斥反应发生 减少由于排斥引起的检查减少由于排斥引起的检查, ,治疗和住院费用治疗和住院费用30003000元元/ /次次 显著降低排斥的严重程度显著降低排斥的严重程度, ,大大减少使用昂贵的抗淋巴细胞大大减少使用昂贵的抗淋巴细胞 抗体的机会，抗体的机会，3.53.5万元一个疗程万元一个疗程 减少了病人发生慢性排斥的机会，提高移植肾和病人的减少了病人发生慢性排斥的机会，提高移植肾和病人的 长期存活长期存活 避免了过早移植肾丢失导致重新透析和第二次肾移植的避免了过早移植肾丢失导致重新透析和第二次肾移植的 费用，费用超过费用，费用超过8 8万元万元骁悉的药效经济学临床骁悉的药效经济学临床 研究概况研究概况 瑞士一项比较骁悉与瑞士一项比较骁悉与AzaAza治疗排斥所需费用治疗排斥所需费用 指标和观察期指标和观察期 术后术后6 6个月内因排斥而接受治疗和住院的费用个月内因排斥而接受治疗和住院的费用 结论结论 使用骁悉病人的费用只占使用骁悉病人的费用只占AzaAza的八分之一的八分之一 研究概况研究概况 美国多中心双盲临床美国多中心双盲临床499499例患者比较骁悉例患者比较骁悉（2.02.0g/d)g/d)与与 Aza(1-2mg/Kg/d) Aza(1-2mg/Kg/d)在疗效与医护需求上的差异和人均费用在疗效与医护需求上的差异和人均费用 指标和观察期指标和观察期 术后术后1 1年年, ,排斥、移植肾丢失、透析、感染及免疫抑制剂费用排斥、移植肾丢失、透析、感染及免疫抑制剂费用 结论结论 骁悉疗效优于骁悉疗效优于AzaAza，总费用低于，总费用低于AzaAza，骁悉治疗患者人均节约，骁悉治疗患者人均节约 1315 1315美元美元. .骁悉的药效经济学临床骁悉的药效经济学临床环孢素环孢素A A的肾毒性在肾移植后引起的高额费用的肾毒性在肾移植后引起的高额费用 研究概论研究概论 心脏移植病人每年由于环孢素心脏移植病人每年由于环孢素A A肾毒性引起的肾功能衰竭肾毒性引起的肾功能衰竭 产生的费用产生的费用 结果结果 术后五年内平均是术后五年内平均是US $6700US $6700 术后术后8 8年涨到年涨到US $14200US $14200 如需要透析如需要透析, ,每年费用超过每年费用超过US $50000US $50000 研究概况研究概况 8282年年7 7月月-86-86年年6 6月中月中203203例尸体肾移植患者使用环孢素例尸体肾移植患者使用环孢素A A 与药费关系与药费关系 结果结果 环孢素环孢素A A使用与较高费用有密切关系使用与较高费用有密切关系(3885 $(3885 $比比375 $)375 $)， 长期使用很难从中得到额外利益长期使用很难从中得到额外利益. .环孢素环孢素A A的肾毒性在肾移植后引起的高额费用的肾毒性在肾移植后引起的高额费用合理应用免疫抑制剂的好处合理应用免疫抑制剂的好处 减少对以往联合免疫抑制方案的依赖并减小它们的毒性减少对以往联合免疫抑制方案的依赖并减小它们的毒性 减少对于毒性监测的需求减少对于毒性监测的需求 减少免疫抑制剂的费用减少免疫抑制剂的费用 提高病人对药物方案的顺应性提高病人对药物方案的顺应性 提高病人生活质量提高病人生活质量