单基因遗传病单基因遗传病Basic ConceptionDominant AHomozygote AA or aaHeterozygote AaGenotype & PhenotypeRecessive aWhats Monogenic Disorders? The diseases that are the result of a single mutant gene that has a large effect on phenotype and that are inherited in simple patterns similar to or identical with those described by Mendel for certain discrete characteristics in garden peas. The Basic Patterns of Single Gene Inheritanceo Autosomal Dominant o Autosomal Recessive o X-linked Dominanto X-linked Recessiveo Y-linked InheritanceOMIM Statistics for Sept. 13, 2005Autosomal 15212X-linked 906Y-linked 56Mitochondrial 6216236http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/mimstats.htmlhttp:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/mimstats.htmlPEDIGREES :They are graphic representations of a family tree which show the biological relationship of the index case, or proband or propositus(先证先证者者) to the rest of the individuals. Symbols are used to illustrate the various states and relationships of the family tree. 常染色体显性遗传常染色体显性遗传Autosomal Dominant Inheritance AD diseases are those in which a single copy of a mutant gene on autosome is enough for the trait to be expressed or shown. Autosomal Dominant (AD)婚配类型和子代发病风险婚配类型和子代发病风险Pedigree CharacteristicsAaaaP P1 1 : 1 : 1F F1 1gametegamete系谱特征系谱特征1.1.遗传与性别无关，男女受遗传与性别无关，男女受累的机会均等累的机会均等2.2.患者父母必有一方受累患者父母必有一方受累3.3.每代都可出现患者，在连每代都可出现患者，在连续世代中呈垂直分布。偶尔续世代中呈垂直分布。偶尔由于外显不足而出现隔代遗由于外显不足而出现隔代遗传的现象传的现象4.4.双亲无病时，子代一般均双亲无病时，子代一般均正常正常( (除非新的基因突变除非新的基因突变) ) 3040岁发病，也有岁发病，也有10多岁或多岁或60 岁岁以以后发病后发病 有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直强直 可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆终成为痴呆Huntington 舞蹈症舞蹈症 Huntingtons choreaMechanism of the Disorder HD HD 基因位于基因位于4 4p16.3p16.3，致病基因编码区致病基因编码区IT15 IT15 5 5 端具有端具有( (CAG)nCAG)n 三核苷酸重复。正常人三核苷酸重复。正常人 9 93434次，患者重复次，患者重复3737100100次。且次。且 CAG CAG 重重复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比。复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比。有遗传印记或早现有遗传印记或早现（genetic imprinting or genetic imprinting or anticipationanticipation）现象现象Pathobiology ChangeCLINICAL EXAMPLESoFamilial hypercholesterolemia (家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症)oPolysystic kidney disease,adult (成年多囊肾病成年多囊肾病) oAlpha- thalassemias (-地中海贫血地中海贫血) oBrachydactyly, type A1 短指短指(趾趾)症症A1型型 oNeurofibromatosis, type 1 (神经纤维瘤神经纤维瘤) 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传Autosomal Recessive InheritanceP1 : 1 : 1 :1 : 1 : 1 : 1 1F1Pedigree Characteristicsgametegamete1 : 1 : 1 1遗传与性别无关，男女受累的机会均等。遗传与性别无关，男女受累的机会均等。患者为隐性基因纯合子，父母表现正常，患者为隐性基因纯合子，父母表现正常，但均为致病基因携带者。但均为致病基因携带者。系谱中无连续遗传现象，常为散发或隔代系谱中无连续遗传现象，常为散发或隔代遗传。遗传。近亲婚配的后代中发病率显著增高。近亲婚配的后代中发病率显著增高。系谱特征系谱特征CLINICAL EXAMPLESoAlbinism (白化症白化症)oGalactosaemia (半乳糖血症半乳糖血症) oHomocystinuria (高光氨酸尿症高光氨酸尿症) oCystic fibrosis (囊性纤维化囊性纤维化) oSickle cell anaemia (镰刀型细胞贫血镰刀型细胞贫血) oThalassemias (地中海贫血地中海贫血) oPhenylketonuria (苯丙酮酸尿症苯丙酮酸尿症) X 连锁的显性遗传连锁的显性遗传X-linked Dominant InheritancePedigree Characteristics1:1P1:1:1:1F1gametegamete1.1.致病基因在致病基因在X X染色体上，患染色体上，患者父母中必有一方为受累者。者父母中必有一方为受累者。2.2.每代都可出现患者，象每代都可出现患者，象ADAD那那样垂直分布。样垂直分布。3.3.女性患者的子女中女性患者的子女中1/21/2为患为患者，男性患者只将疾病传给女者，男性患者只将疾病传给女儿。儿。4.4.女性患者多于男性，且临床女性患者多于男性，且临床症状较轻症状较轻。女性杂合子患者常。女性杂合子患者常流产。流产。系谱特征系谱特征抗维生素抗维生素D D性佝偻病（性佝偻病（Vitamin D resistant rickets） 低磷酸盐血症，血清磷下降低磷酸盐血症，血清磷下降50%50%，尿磷增多。，尿磷增多。 男性严重，下肢出现畸形，女性骨骼畸形多不严重；一周男性严重，下肢出现畸形，女性骨骼畸形多不严重；一周岁发病，开始为岁发病，开始为型腿表现。型腿表现。 大剂量大剂量 VitD 不能纠正发育异常。不能纠正发育异常。 肾小管对磷的重吸收降低引起。肾小管对磷的重吸收降低引起。 致病基因致病基因 PHEX 位于位于 Xp22。 Clinical ExampleVitamin D Resistant RicketsVitamin D Resistant Rickets (MIM 307800)X 连锁的隐性遗传连锁的隐性遗传X-linked Recessive InheritancePedigree Characteristics1 : 1P1 : 1 : 1 :1F1gametegamete1:1 : 1 :11. 1.致病基因位于致病基因位于X X染色体上，男性染色体上，男性患者显著多于女性患者。患者显著多于女性患者。2. 2. 呈交叉遗传。男性患者把致病呈交叉遗传。男性患者把致病基因通过杂合子女儿传给他们半基因通过杂合子女儿传给他们半数的儿子，可出现隔代遗传现象。数的儿子，可出现隔代遗传现象。3.3.携带者女性与正常男性婚配，携带者女性与正常男性婚配，男孩每胎得病概率为男孩每胎得病概率为0.50.5。男性患。男性患者与正常女性婚配，子女都正常，者与正常女性婚配，子女都正常，女孩必为携带者。女孩必为携带者。4.4.家系中患者呈斜行分布，舅父家系中患者呈斜行分布，舅父和外甥受累。男性患者决不把此和外甥受累。男性患者决不把此病传给儿子。病传给儿子。系谱特征系谱特征CLINICAL EXAMPLESo色盲色盲o眼白化病眼白化病o无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症oG- 6 - PD G- 6 - PD 缺乏症缺乏症o肾性尿崩症肾性尿崩症o血友病血友病 B Bo睾丸女性化睾丸女性化先天性高尿酸血症先天性高尿酸血症粘多糖累积症粘多糖累积症 型型肌营养不良症肌营养不良症（Becker Becker 型、型、 Duchenne Duchenne 型型 ) )慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病无汗型外胚层发育无汗型外胚层发育不良症不良症Duchenne Duchenne 型肌营养不良症型肌营养不良症临床表现：临床表现： 1 1. .进行性肌营养不良进行性肌营养不良 2 2. .腓肠肌假性肥大腓肠肌假性肥大 3 3. .下肢无力，行走呈鸭行下肢无力，行走呈鸭行 步态步态 4 4. .仰卧位起立出现仰卧位起立出现GowerGower征征病因病因：抗肌萎缩蛋白遗传性缺陷：抗肌萎缩蛋白遗传性缺陷v FamilialFamilial：X-linked recessive (MIM 306700)X-linked recessive (MIM 306700)Chromosome: Xq28 Chromosome: Xq28 Gene: coagulation factor Gene: coagulation factor VIIIcVIIIc Hemophilia AHemophilia AKing George Prince Albert Queen Victoria Elizabeth 2423332722Hemophilia A(MIM 306700)Y连锁遗传连锁遗传(Y-linked inheritance) 决定某种性状或疾病的基因位于决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，染色体上，只要只要Y染色体上有此基因，即可表现出相应的性染色体上有此基因，即可表现出相应的性状。状。系谱特征：系谱特征： 具有具有Y连锁者均为男性，亲代男方携带此基连锁者均为男性，亲代男方携带此基因只传给全部儿子，不传给女儿，即男因只传给全部儿子，不传给女儿，即男-男传递男传递(male to male transmission)。影响单基因遗传病分析的一些问题影响单基因遗传病分析的一些问题一、外显率一、外显率 ( (Reduced penetrance ) ) It is a clinical term which is an expression of the number of individuals who have the gene and show the trait. It is an all or nothing phenomenon and if the frequency is less than 100 %, reduced penetrance exists.外显率外显率 : : 指在一个有致病基因（显性杂合或者隐指在一个有致病基因（显性杂合或者隐性纯合）的群体中得以表现的百分率。完全外显性纯合）的群体中得以表现的百分率。完全外显 100%,100%,不完全外显不完全外显 100 %, 100 %,顿挫型顿挫型: :未外显。未外显。二、二、表现度表现度（ Variable expressivity ） It refers to the degree of expression of a trait. The individuals in a family may show mild to moderate to severe forms of the disease and need to be examined carefully in order not to miss the diagnosis. 表现度表现度: :指一种致病基因的表达程度，与外显指一种致病基因的表达程度，与外显率是质与量的关系。轻度率是质与量的关系。轻度( (mild)、中度中度( (moderate)、重度重度( (severe)。 指一个基因可以决定或影响多个性状指一个基因可以决定或影响多个性状。三、三、基因多效性基因多效性 ( pleiotropy ) ) 四、遗传异质性四、遗传异质性( (genetic heterogeneity) )Here a similar clinical picture may be produced by different mutations at the same locus or at different loci. Retinitis pigmentosa may be caused by both autosomal dominant or recessive inheritance. 遗传异质性遗传异质性: : 是指一种性状可以有多个不同的基是指一种性状可以有多个不同的基因控制。因控制。由于遗传基础的不同，它们的遗传方式由于遗传基础的不同，它们的遗传方式 、发病年龄、病情进展、严重程度、受损部位、发病年龄、病情进展、严重程度、受损部位、预后以及复发率等等，都可能是不同的。例如智预后以及复发率等等，都可能是不同的。例如智能发育不全。能发育不全。五、五、遗传遗传印迹印迹 ( (Genetic Imprinting ) ) Variation in severity dependent on sex .In Huntingtons disease the disease manifests earlier, if the affected parent is the father.遗传遗传印迹印迹：指同一基因会随着它来自父源或指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞形成的过程中受到不同的修饰有关，一些遗形成的过程中受到不同的修饰有关，一些遗传病的表现度与外显率就受到突变基因遗传传病的表现度与外显率就受到突变基因遗传印迹印迹的影响。的影响。六、六、延迟显性延迟显性 ( (delayed dominance)delayed dominance) Variation in age onset： Adult polycystic kidney disease although inherited as a dominant trait shows cysts only later in life. 延迟显性延迟显性 ：带有显性基因的个体有时在带有显性基因的个体有时在早年并不表现症状体征，而到成年才发早年并不表现症状体征，而到成年才发病病。 指一些遗传病（通常为显性遗指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。年龄提前而且病情严重程度增加。例如遗传性小脑性运动共济失调例如遗传性小脑性运动共济失调（MarieMarie型型) ) 综合征。综合征。七、遗传早现七、遗传早现 ( (anticipation)anticipation)七、完全显性七、完全显性( (complete dominance)complete dominance)：杂合子可以完全表现出与显性纯合子相杂合子可以完全表现出与显性纯合子相同的性状。如短指症，同的性状。如短指症，FAPFAP。八八、不完全显性不完全显性( (incomplete incomplete dominance)dominance)：又称中间型显性或半显性，又称中间型显性或半显性，指杂合子的表现介于显性纯合子和隐性指杂合子的表现介于显性纯合子和隐性纯合子之间。如纯合子之间。如 - -地中海贫血和人类对地中海贫血和人类对苯硫脲苯硫脲( (PTC)PTC)的尝味能力的尝味能力。Complete DominanceSyndactyly typeSyndactyly type (MIM 185900 ) (MIM 185900 ) 1 21 2 1 2 3 41 2 3 4 1 1SemidominanceAchondroplasia (MIM 100800)Achondroplasia (MIM 100800) 1 21 2 1 2 1 2 3 3 1 1九九、共显性共显性 ( (co-dominance)co-dominance)：常染色常染色体上的一对等位基因之间没有显性与体上的一对等位基因之间没有显性与隐性的区别，都能在表现型中得到表隐性的区别，都能在表现型中得到表现。如人现。如人 ABO ABO 、MNMN血型系统。血型系统。十十、不规则显性不规则显性 ( (irregular dominance)irregular dominance)：杂合子由于某种原因不表现出相应杂合子由于某种原因不表现出相应的性状，系谱中出现隔代遗传的现象。的性状，系谱中出现隔代遗传的现象。如多指（趾）症。如多指（趾）症。ExpressivityIrregular DominancePenetrance 1 2 31 2 3 1 2 31 2 3 1 2 31 2 3 1 21 2Osteogenesis imperfecta type Osteogenesis imperfecta type (MIM 166200)(MIM 166200)Blue scleraBlue scleraMultiple fractureMultiple fractureDeafnessDeafnessMarfan syndrome(MIM 134797)Irregular DominanceIrregular DominanceMarfan syndrome(MIM 134797)Irregular DominanceMarfan syndrome(MIM 134797)Irregular DominanceMarfan syndrome(MIM 134797) AaAa表型受性别影响表型受性别影响 举例：秃（举例：秃（baldnessbaldness） 男性杂合子有表型，女性不表现而以隐性男性杂合子有表型，女性不表现而以隐性方式传递，可能与性激素水平有关。方式传递，可能与性激素水平有关。从性显性（从性显性（sex-influenced dominancesex-influenced dominance） 常染色体基因表达受性别限制，主要由常染色体基因表达受性别限制，主要由解剖学结构不同引起，如子宫阴道积水，前解剖学结构不同引起，如子宫阴道积水，前列腺癌等。列腺癌等。性别限性遗传性别限性遗传( (sex-limited inheritance)sex-limited inheritance) 女女性性的的两两条条X X染染色色体体在在胚胚胎胎发发育育早早期期就就随随机机失失活活了了其其中中的的一一条条( (Lyon Lyon 假假说说) ) ，因因此此女女性性的的两两条条X X染染色色体体存存在在嵌嵌合合现现象象。平平均均说说来来，女女性性的的一一半半细细胞胞表表现现父父源源染色体，另一半表现母源染色体。染色体，另一半表现母源染色体。X X 染色体失活染色体失活 ( ( X inactivation ) )vvConceptConceptvvPedigree Symbol & Pedigree AnalysisPedigree Symbol & Pedigree AnalysisvvPedigree CharacteristicsPedigree CharacteristicsvvInfluential Factor in ADInfluential Factor in ADEmphasis