肾上腺皮质功能不全表现和特点SepsisSepsis=InfectionInfection+SIRS+SIRS细菌侵入细菌侵入细菌侵入细菌侵入临床体征临床体征临床体征临床体征Sepsis的概念ACCP/SCCMSeveresepsisSepsis+Signsofsepsis-relatedorgandysfunctionSuchasSuchasn nAlteredlungfunction(hypoxemia)Alteredlungfunction(hypoxemia)n nAlteredrenalfunction(increasedScr)Alteredrenalfunction(increasedScr)n nAlteredcoagulation(lowplatelets,DIC)Alteredcoagulation(lowplatelets,DIC)n nAlteredliverfunction(hyperbilirubinemia)Alteredliverfunction(hyperbilirubinemia)n nAlteredmentalstatusAlteredmentalstatusn nAlteredhemodynamicstatusAlteredhemodynamicstatusinfectioninfection损伤损伤 SIRSsepsisSIRSsepsisseveresepsisseveresepsis septicshockMODS/septicshockMODS/MOFMOF感染-严重感染-感染性休克SurvivingSepsisCompaign拯救拯救Sepsis运动运动巴塞罗那宣言巴塞罗那宣言ESICM SCCM ISF 20022002年年1010月月2 2日日, , 西班牙西班牙Commit to a goal of a 25% relative reduction of mortality from sepsis in 5YSteroidtherapyinsepticshockn nThecurrentdefinitionThecurrentdefinitionn nRelativeadrenalinsufficiencyRelativeadrenalinsufficiencyn nRapidclinicalandhemodynamicimprovementinRapidclinicalandhemodynamicimprovementincatecholamine-dependentpatientsaftertheadministrationofcatecholamine-dependentpatientsaftertheadministrationof200to300mghydrocortisoneperday200to300mghydrocortisoneperdayLigtenberg JJM, Zijlstra JG: Relative Adrenal Insufficiency Syndrome. 2002内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结正常肾上腺皮质功能正常肾上腺皮质功能ACTH 25 pg/ml(Stress dose: 1-2ug)Cortisol 20 ug/dl5-10% Free in plasma(Majority:Cortisol-binding-globulin) Biological effect肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应代代谢与内与内环境境n提供提供细胞能量代胞能量代谢底物，底物，应对应激和激和损伤修复修复n血糖升高血糖升高n刺激肝刺激肝脏糖异生糖异生n抑制脂肪抑制脂肪组织摄取葡萄糖取葡萄糖n刺激脂肪刺激脂肪组织释放自由脂肪酸放自由脂肪酸n刺激蛋白分解刺激蛋白分解释放游离氨基酸放游离氨基酸肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应维持循持循环功能功能n部分参与儿茶酚胺部分参与儿茶酚胺(及及其受体其受体)和和KNaATP酶的合成的合成 维持血管持血管张力和力和心肌收心肌收缩力力n抑制抑制NO的合成的合成 调节血管血管张力和力和通透性通透性炎症反炎症反应调节n抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞胞(淋淋巴、巴、NK细胞、胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚集，并抑制炎症在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能胞功能n诱导IkB表达表达/抑制抑制NF-kB活化，抑制炎症介活化，抑制炎症介质表达：抑制表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介等介质表达表达n抑制抑制环氧化氧化酶和和PLA2的表达的表达n抑制抑制补体活化体活化n促促进抗炎介抗炎介质的表达：的表达：IL-1ra,IL-10 sTNF受受体体n内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全(AI)(AI)qq定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分 泌不足泌不足qq分类：分类：qq慢性原发性慢性原发性慢性原发性慢性原发性AIAIAIAI：肾上腺皮质直接损害：肾上腺皮质直接损害：肾上腺皮质直接损害：肾上腺皮质直接损害qq慢性继发性慢性继发性慢性继发性慢性继发性AIAIAIAI：促肾上腺皮质激素不足：促肾上腺皮质激素不足：促肾上腺皮质激素不足：促肾上腺皮质激素不足qq急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激AIAI常见病因常见病因Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med, 1996, 335:1206End-stage of AIDS: 5% AIAIAI临床表现缺乏特异性临床表现缺乏特异性原发性和继发性原发性和继发性AIAI疲倦、乏力、精神抑郁疲倦、乏力、精神抑郁厌食、消瘦厌食、消瘦眩晕、体位性低血压眩晕、体位性低血压恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐、腹泻低钠、低血糖、正细胞贫血低钠、低血糖、正细胞贫血原发性原发性AIAI和相关的疾病和相关的疾病色素沉着色素沉着高钾高钾白斑白斑自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病继发性继发性AIAI和相关疾病和相关疾病皮肤苍白，但无贫血皮肤苍白，但无贫血闭经，性功能减退闭经，性功能减退毛发稀小毛发稀小小睾丸小睾丸继发性甲减，怕冷继发性甲减，怕冷青春期生长迟缓青春期生长迟缓尿崩症尿崩症肾上腺皮质功能的实验室评价肾上腺皮质功能的实验室评价n n8-9AM采血n n正常血浆皮质醇6-24ug/dln n血浆皮质醇=20ug/dl排除AIn n中间值需要进一步动态试验（低血糖应激试验等）基础血浆皮质醇浓度基础血浆皮质醇浓度J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923肾上腺皮质功能的实验室评价肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度基础血浆皮质醇浓度n怀疑原发性怀疑原发性AI：n同时测定基础皮质醇同时测定基础皮质醇和和ACTHnACTH100pg/ml皮质醇降低或正常皮质醇降低或正常n基础基础ACTH有助于鉴有助于鉴别原发和继发别原发和继发AIJ Clin Endocrinol Metab, 1992, 75:259肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验刺激实验MACTH testACTH 250ug IV 0、30、60min cortisol levelMACTH test的判读的判读T0 和和T30/T60 的的 血浆血浆cortisol=20ug/ml排除原发性排除原发性AIACTH不能刺激不能刺激cortisol释放：考虑原发性释放：考虑原发性AI严重继发性严重继发性AI皮质萎缩皮质萎缩ACTH刺激也无反应刺激也无反应J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923Clin Endocrinol, 1998, 49: 287肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验低血糖应激试验/甲吡丙酮试验甲吡丙酮试验/CRH刺激试验刺激试验M低血糖应激试验刺激完整的低血糖应激试验刺激完整的HPA血糖血糖=20ug/ml排除排除AI M甲吡丙酮试验甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂羟化酶抑制剂)甲吡丙酮甲吡丙酮30mg/kg夜间口服夜间口服8AM测定测定11脱氧脱氧cortisol(cortisol前体前体)和和cortisol浓度浓度AI: 11脱氧脱氧cortisol7ug/dl+cortisol8ug/dlMCRH刺激试验刺激试验CRH 100ug iv ACTH/Cortisol after CRH iv to 90min ACTH peak at 15-30min, cortisol 30-45min缺乏可靠的判断标志缺乏可靠的判断标志刺激强度较低血糖应激试验小刺激强度较低血糖应激试验小经典的肾上腺皮质功能不全的诊断经典的肾上腺皮质功能不全的诊断Oelkers W, et al. N Engl J Med, 1996, 335: 1206-1212. 内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇血清基础皮质醇o水平升高水平升高 o失去昼夜节律性失去昼夜节律性剖腹探查剖腹探查基础皮质醇基础皮质醇12d和节律和节律7d恢复恢复Hume DM. Surgery 1962;52:174-87.Cooper CE. J Clin Invest 1962;41:1599-60570y全胃切除病人全胃切除病人术前浓度和节律均正术前浓度和节律均正常常术中术中Cortisol明显升明显升高，并持续到术后高，并持续到术后 72h皮质醇节律到皮质醇节律到 7d才才恢复恢复严重感染和创伤严重感染和创伤基础基础cortisolcortisol升高和节律紊乱超过升高和节律紊乱超过1W1W18 pats with severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma. The serum cortisol remained elevatedfor more than 1 weekVermes I. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1238严重感染和创伤严重感染和创伤基础基础cortisolcortisol升高升高Melby and Spink20 pats with septic shock Mean cortisol conc: 63ug/dl (30-160ug/dl) Crit Care Clin, 2001, 17: 25-42Schein et al:37 pats with septic shock Mean cortisol conc: 50.7ug/dl (5.6-400ug/dl)Only 8% of pats: cortisol 25ug/dl CCM 1985, 13: 477-479Marik PE, et al.12 pats with hypotension secondary to acute GI bleedingMean cortisol conc: 50ug/dl (32-100ug/dl)应激状态肾上腺皮质功能状态应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平皮质醇水平18-20ug/dl=肾上腺皮质功能正常肾上腺皮质功能正常?临床表现：循环难以维持临床表现：循环难以维持 内环境紊乱内环境紊乱ACTH反应不好反应不好糖皮质激素治疗有效糖皮质激素治疗有效=AI ？内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结危重病人常发生肾上腺皮质功能不全危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少糖皮质激素合成减少糖皮质激素活性下降糖皮质激素活性下降糖皮质激素抵抗糖皮质激素抵抗肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全应激状态下应激状态下肾上腺皮质功能不全的诊断肾上腺皮质功能不全的诊断a总体有困难总体有困难aa临床表现：缺乏特征性临床表现：缺乏特征性临床表现：缺乏特征性临床表现：缺乏特征性aa主要依靠实验室检查主要依靠实验室检查主要依靠实验室检查主要依靠实验室检查aa基础血清皮质醇水平基础血清皮质醇水平基础血清皮质醇水平基础血清皮质醇水平: 1820ug/dl: 1820ug/dl: 1820ug/dl: 1820ug/dl？aaACTHACTHACTHACTH试验反映肾上腺皮质的储备功能试验反映肾上腺皮质的储备功能试验反映肾上腺皮质的储备功能试验反映肾上腺皮质的储备功能aa是否肾上腺皮质对低血压的反应是否肾上腺皮质对低血压的反应是否肾上腺皮质对低血压的反应是否肾上腺皮质对低血压的反应aa是否对糖皮质激素治疗有效是否对糖皮质激素治疗有效是否对糖皮质激素治疗有效是否对糖皮质激素治疗有效 金标准？！金标准？！金标准？！金标准？！aa是否能够反映预后是否能够反映预后是否能够反映预后是否能够反映预后a与经典与经典AIAI诊断有冲突诊断有冲突一、基础皮质醇水平一、基础皮质醇水平危重病人存在危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素强大的肾上腺皮质刺激因素：n n低血低血压压n n全身性感染全身性感染n n严严重低氧血症重低氧血症n n多多发发性性创伤创伤n n烧伤烧伤n n危重病人基础皮质醇危重病人基础皮质醇 Stress level如何用如何用Stress level来判断肾上腺皮质功能低下？来判断肾上腺皮质功能低下？ AIinhigh-risksurgicalICUpatsRiver EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. 基础皮质醇基础皮质醇25ug/dl25ug/dl作为作为AIAI诊断标准诊断标准River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. Cortisol 浓度浓度1753(69)88(79)2.3.13502632(42)62(55)3.5.06Mean3416(21)47(42)9.2.002754512(16)36(36)6.6.01Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.T0T0皮质醇水平越高皮质醇水平越高-预后越差预后越差T0T0皮质醇皮质醇(ug/dl)(ug/dl)TotalTotalSurvivors(Annane,n=77)Annane,n=77)( (中大医院，中大医院，n=28)n=28)Nonsurvivors(Annane,n=112)Annane,n=112)( (中大医院，中大医院，n=24)n=24)pAnnane Annane 34 2828 1839 330.002中大医院中大医院27.9 12.821.4 10.135.5 11.50.000Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.基础皮质醇基础皮质醇危重病人危重病人平均水平平均水平作为作为AI诊断标准诊断标准二、二、ACTH应激试验应激试验nACTH应激试验应激试验 肾上腺皮质的肾上腺皮质的储备功能储备功能如何用如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？试验来判断肾上腺皮质功能低下？ River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896. AIAI患者：患者：GSGS逆转休克逆转休克/ /降低病死率更为突出降低病死率更为突出AI：ACTH test - cortisol 265(84)75(67)7.2.00750851(66)43(38)14.1.001Ref value950(65)36(32)19.8.001Mean1142(55)36(32)9.4.002751631(40)16(14)16.5.001Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.AI：ACTH后 cortisol 9ug/dlObjective: evaluated low dose GS to survival in Objective: evaluated low dose GS to survival in septic shock patients and AIseptic shock patients and AIDesign: placebo-controlled, randomized,double-Design: placebo-controlled, randomized,double-blind, parallel-group trialblind, parallel-group trialSetting: 19 ICU in France(95.1099.2)Setting: 19 ICU in France(95.1099.2)Two groupsTwo groupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and Hydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)Placebo(n=149)Placebo(n=149)Annane D,et al. JAMA, 2002,288: 862-871AI:AI:ACTHtestACTHtest cortisol 9ug/dl的治疗反应NonrespondersPlaceboN=115SteroidsN=114P28d mortality63%(73)53%(60)0.04ICU mortality70%(81)58%(66)0.02Hosp mortality72%(83)61%(70)0.041Y mortality77%(88)68%(77)0.07Responders PlaceboN=34SteroidsN=36P28d mortality53%(58)61%(22)0.96ICU mortality59%(20)67%(24)0.99Hosp mortality59%(20)69%(25)0.751Y mortality71%(24)69%(25)0.57 cortisol 9ug/dl 作为作为AIAI诊断标准诊断标准三、基础皮质醇三、基础皮质醇ACTH应激试验应激试验n基础皮质醇浓度基础皮质醇浓度 肾上腺皮质的肾上腺皮质的应激反应应激反应nACTH应激试验应激试验 肾上腺皮质的肾上腺皮质的储备功能储备功能如何用如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？试验来判断肾上腺皮质功能低下？ AIAI：基础Cortisol15ug/dl 或或 cordisol cordisol 9ug/dl9ug/dlCooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734 危重病人危重病人AIAI的诊断的诊断任意时间血清皮质醇20-25ug/dlACTHtest: cordisol9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应内容提要内容提要Z正常肾上腺皮质功能及调节正常肾上腺皮质功能及调节Z经典的肾上腺皮质功能不全经典的肾上腺皮质功能不全Z应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下的肾上腺皮质功能Z应激状态下应激状态下AI的诊断的诊断Z应激状态下应激状态下AI诊断试验的问题诊断试验的问题Z小结小结应激状态下应激状态下AIAI诊断试验的问题诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同2.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响3.ACTHtest检测时间的影响4.缺乏PHA轴的完整性评价Mark PE, et al. Chest, 2002, 122: 1784-1796.1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同n nBackroundBackroundn n90%circulatingcortisol90%circulatingcortisolisprotain-boundisprotain-boundn nChangesofbindingChangesofbindingproteincanalterproteincanalterserumtotalcortisolserumtotalcortisollevelleveln nWithoutinfluencingWithoutinfluencingfreecortisollevelfreecortisollevelHamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.n分组分组n66例危重病人例危重病人36例低蛋白例低蛋白(2.5g/dl)n33例健康志愿者例健康志愿者n检测：检测：nBasal serum total cortisolnACTH stimulated serum total cortisolnFree cortisol concn n低蛋白血症患者低蛋白血症患者n n即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的n n血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平测定血清游离皮质醇浓度测定血清游离皮质醇浓度将有助于将有助于AI的诊断的诊断Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.2.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响一般应激量ACTH 12ug. 250ug ACTH超过肾上腺皮质最大应激量百倍以上Marik PE, et al. CCM, in presss59 pats with septic shock18%(11例例) 对对LD-ACTH无无反应，但反应，但HD-ACTH有反应有反应AI标准标准: 低血压时，低血压时，Cortosol 25 ug/dl评价评价HD-ACTH/LD-ACTH敏敏感性感性 Marik PE, et al. CCM,2002,30:1267-1273. AI明确的明确的HIV重症患者重症患者诊断敏感性诊断敏感性 LD-ACTH：62% HD-ACTH：29% LD-ACTH test 诊断敏感性更高诊断敏感性更高HD-ACTHvsLD-ACTHtestBasecortisollevel1.1.原发性原发性AIAI1.1.Baselinecortisol25ug/dlBaselinecortisol25ug/dl2.2.HD/LD-ACTHtest:norespond(cortisol25ug/dl)HD/LD-ACTHtest:norespond(cortisol25ug/dl)2.2.HPAHPA轴轴failurefailure引起的继发性引起的继发性AIAI1.1.Baselinecortisol25ug/dlBaselinecortisol25ug/dlHD/LD-ACTHtest:Bothcortisol25ug/dl3.3.ACTHACTH抵抗抵抗1.1.Baselinecortisol25ug/dlBaselinecortisol25ug/dl2.2.LD-ACTHtest:Noresp(cortisol25ug/dl)LD-ACTHtest:Noresp(cortisol25ug/dlcortisol25ug/dlMarik PE, et al. Chest,2002, 122: 1784-1796. 判断原发性判断原发性AI, HPA轴轴failure, ACTH抵抗抵抗3.ACTHtest检测时间的影响n nACTHiv30min/60minACTHiv30min/60min检测检测cortisolcortisol，并，并不一定能够准确反映肾上腺皮质的反应性不一定能够准确反映肾上腺皮质的反应性n n健康志愿者：健康志愿者：ACTHACTH持续刺激，持续刺激，cortisolcortisol水水平在平在8h8h达到最高达到最高(3585ug/dl)(3585ug/dl)n n慢性应激与急性应激的慢性应激与急性应激的ACTHACTH反应也不同反应也不同n n垂体垂体- -肾上腺处于低度兴奋状态，也影响肾上腺处于低度兴奋状态，也影响ACTHACTH反应反应Endocr Rev, 1984, 5: 3714.缺乏PHA轴的完整性评价n nCRHCRH刺激试验：尚缺乏标准刺激试验：尚缺乏标准n n低血糖应激试验重度低血糖低血糖应激试验重度低血糖 30mg/dl-25ug/dlCortisol25ug/dln n中度低血糖中度低血糖 4060mg/dl-Cortisol4060mg/dl-Cortisol20ug/dl20ug/dln n低血糖应激试验的刺激强度明显弱于休克低血糖应激试验的刺激强度明显弱于休克/sepsis/sepsis等，试验不适用于等，试验不适用于ICUICU危重病人危重病人Endocr Rev, 1984, 5: 371危重病人危重病人AIAI的发生率的发生率K0-77%0-77%（诊断标准不同）（诊断标准不同）K危重病人危重病人AIAI发生率发生率30%30%K感染性休克：感染性休克：50-60%50-60%Crit Care Clin 2001, 17: 25Crit Care Clin 2001, 17: 25Crit Care Clin 2001, 17: 25Crit Care Clin 2001, 17: 25发生率高生率高Cooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734 总结总结危重病人危重病人危重病人危重病人AIAIAIAI的诊断的诊断的诊断的诊断任意时间血清皮质醇水平任意时间血清皮质醇水平20-20-25ug/dl25ug/dlACTHtest:ACTHtest: cordisol cordisol 9ug/dl9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应对糖皮质激素治疗有反应重要的是：综合分析，明确诊断重要的是：综合分析，明确诊断M危重病人危重病人AI发生率高发生率高M基础血清皮质醇水平和基础血清皮质醇水平和ACTH刺激试验有助于刺激试验有助于AI的诊断的诊断M一旦明确一旦明确AI诊断，需立即补充诊断，需立即补充糖皮质激素糖皮质激素