非酒精性脂肪肝介绍非酒精性脂肪肝介绍 重庆骑士医院肝病诊疗中心刘怀祥主任，脂肪肝诊治中心主任，内科学教授、博士生导中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、国际消化病学杂志、肝脏等杂志编委Nutrition, J Gastroenterol Hepatol, J Human Hypertension, 中华医学、中华消化、中华传染病、中华内分泌代谢等杂志审稿专家主编脂肪肝、脂肪性肝病、脂肪性肝病诊疗进展等专著演讲者简介演讲者简介1)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准；2)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；3)有代谢危险因素（代谢综合征）患者存在难以解释的肝酶异常( (血清血清ALTALT和和GGTGGT持续轻至中度升高持续轻至中度升高) )；4)存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。5)无饮酒史或每周饮酒折含乙醇量70%为重度。视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝组织学诊断依据组织学诊断依据组织学诊断依据组织学诊断依据1)至少5%以上的肝细胞脂肪变；2)肝细胞气球样变；3)小叶内混合性炎症细胞浸润，或小叶内炎症重于汇管区；4)可伴有或无肝细胞坏死、Mallory小体、肝窦周纤维化。 其中第1项-第3项为诊断NASH的必备条件。NASH的分级分期标准建议参照改良的Brunt标准。脂肪性肝炎脂肪性肝炎组织学诊断依据组织学诊断依据组织学诊断依据组织学诊断依据根据在脂肪性肝炎基础上，肝腺泡根据在脂肪性肝炎基础上，肝腺泡3 3区纤维化、门静脉纤维化、架桥区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝炎分为纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝炎分为4 4期：期：S1为局灶或广泛的肝腺泡3区窦周纤维化；S2为上述病变+局灶性或广泛性门脉纤维化；S3为S2病变+局灶性或广泛桥接纤维化；S4为弥漫性纤维化+假小叶，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬化、隐源性肝硬化。脂肪性肝纤维化和肝硬化脂肪性肝纤维化和肝硬化诊断策略诊断策略长期过量饮酒肥胖症：成人57.574% ，儿童22.552.8%体重变化：近期体重变化显著（5kg）糖尿病：NIDDM40、IDDM4.5高脂血症：20 92为高TG血症慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高（ 90）或肝肿大接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快高危人群高危人群方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRSMRS等检查 优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因影像学诊断影像学诊断协助判断脂肪性肝病的大致病因 GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染标志有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度 血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映初步反映 NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB、PT延长、A，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？实验室诊断实验室诊断常见改变常见改变 血清转氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA、HA等轻至中度升高。 ICG、TB、A、PT一般正常。 合并症象合并症象 50血清铁蛋白增高，611转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。 20可有IgA增高和ANA阳性。 NAFLDNAFLD的实验室改变的实验室改变 营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加 营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血 实验室改变实验室改变 饮酒史（饮酒量和持续时间）临床表现实验室检查影像学表现肝活检改变对戒酒及再次饮酒的反应！是否存在酒精性肝损害是否存在酒精性肝损害长期过量饮酒史（2，ASTm (NAFLD多小于1.3)dTF/TF 13C-异酮已酸呼气试验阳性提示酒精性肝损害的线索提示酒精性肝损害的线索单纯酒精性肝病酒精性肝病合并其他肝病 合并病毒性肝炎 合并非酒精性脂肪性肝病酒精作为诱因参与肝损的发生和发展 肥胖（代谢应激）/酒精/病毒感染/药物与毒物中毒 酒精性肝损害的临床类型酒精性肝损害的临床类型病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA, HCVRNA阳性Wilson病：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性排除其他肝病排除其他肝病HBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显。丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可能比病毒本身更为重要。各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息，导致短期内体重增长或肥胖，可导致“ 肝炎后”脂肪肝。 病毒性肝炎与脂肪肝病毒性肝炎与脂肪肝 Francesco NFrancesco NFrancesco NFrancesco N,et al.Hepatology2002;36:759,et al.Hepatology2002;36:759,et al.Hepatology2002;36:759,et al.Hepatology2002;36:759“ 病毒性肝炎后”脂肪肝或亚临床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎（NASH），实质上就是NAFLD病毒性肝炎与NASH合并存在：约占慢性丙型肝炎的10病毒性肝炎性脂肪肝：实质就是病毒性肝炎，主要见于不伴有代谢综合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者病毒性肝炎与脂肪肝临床分型病毒性肝炎与脂肪肝临床分型 慢性慢性HCVHCV感染者肝细胞脂变感染者肝细胞脂变 危险因素危险因素Relationship between fibrosis progression and steatosis evolution between the two biopsies in the 96 patients studiedGut 2003;52:288292Host and viral factors implicated in the pathogenesis of hepatic steatosis in chronic hepatitis C patients and possible mechanisms involved inaccelerating hepatic fibrosis progression.HEPATOLOGY 2001;33:1358-1364STEATOSISStellate cells activationHEPATOLOGY, 2003 , 38: 557-559Obesity and Its Nurturing Effect on Hepatitis C特发性NAFLD和NASH与代谢综合征和遗传易感性有关，确诊需排除众多因素药物性肝病中毒性肝病TPN相关肝胆并发症营养不良减肥相关的外科手术排除其他排除其他NAFLNAFL高危人群B超和/或CT弥漫性脂肪肝饮酒史有无酒精性肝病转氨酶异常(1.5ULN)无有（2次)非酒精性脂肪肝随访肝酶学异常脂肪肝肝炎非非酒酒精精性性脂脂肪肪性性肝肝炎炎诊诊断断流流程程图图 代谢综合征？脂肪肝脂肪肝+肝炎肝炎肝炎病毒感染标志阳性病毒性肝炎K-F环、血清铜蓝蛋白Wilson病等先天性代谢性肝病自身抗体阳性自身免疫性肝病NASH药物和毒素营养不良TPN外科手术后特发性NASH必要时肝活检HIV、妊娠 Reye综合征改变生活方 式 随访半年 有助于判断ALT异常的原因，发现沉默性NASH；准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重程度；发现一些其他未曾预料到的肝病，从而改变治疗方案；提供最佳预后信息，活检发现的严重组织学改变可剌激患者积极纠正危险因素。肝活检的优点肝活检的优点NAFLD目前缺乏有效治疗措施；创伤性检查，需要一定检查费用；不用肝活检即可明确90%以上的ALT升高者的病因；可能不需肝活检就能明确NAFLD的诊断；存在抽样误差和标本穿剌偏移现象。肝活检的缺点肝活检的缺点通过改善IR和减少腰围后肝功能仍持续异常者；存在肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等进展性肝病的众多危险因素者；存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解疾病严重程度时。肝活检的指征肝活检的指征治疗共识治疗共识鉴于鉴于NAFLDNAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和的主要死因为动脉硬化性血管事件和2 2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASHNASH并发肝硬化的患者。为此，并发肝硬化的患者。为此，首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。治疗目标治疗目标是否存在相关危险因素，并证实NAFLD诊断；单纯性脂肪肝抑或NASH？ 肝脏脂肪变以及炎症和纤维化程度；代谢综合征累及的其他器官的病变状态；其他，包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。最初评估最初评估健康宣教提高对疾病的认识，改变不良的生活方式；控制体重/减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂；减少或避免“二次打击”，保肝药物防治脂肪性肝炎。治疗措施治疗措施纠正潜在的危险因素避免加重肝脏负担；针对肝病的药物治疗。治疗方法治疗方法控制体重、减少腰围改善胰岛素抵抗，降低血糖调整血脂降低血压（氯沙坦？）改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立维、已酮可可碱）？纠正潜在的危险因素纠正潜在的危险因素对于所有病人对于所有病人（内脏性肥胖（内脏性肥胖/ /超重超重/ /体重增长迅速）体重增长迅速） 饮食控制、增加运动+/-行为治疗BMI30BMI30或或BMI27+BMI27+危险因素危险因素 减肥药物（奥利司他、西布曲明）BMI40BMI40或或BMI35+BMI35+肥胖相关肥胖相关疾病疾病 减肥手术（胃成形手术、空回肠旁路术） 控制体重控制体重/ /减少腰围减少腰围 NHLBI guideline 1998NHLBI guideline 1998NHLBI guideline 1998NHLBI guideline 1998肥胖性脂肪肝患者体重渐减(0.45-0.9kg/wk,半年内下降10），血清转氨酶多能复常伴肝脂肪变逆转，50%患者肝内炎症和纤维化亦可改善。对于肥胖患者，减肥是单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，并为针对NASH的药物治疗起效的前提条件，并可防止肝移植术后脂肪肝复发。减肥还可改善胰岛素抵抗，降低血脂、血糖及血压，减少心脑血管事件的发生。 减肥对减肥对NAFLDNAFLD的的影响影响 J Hepatol 1997;27:103J Hepatol 1997;27:103J Hepatol 1997;27:103J Hepatol 1997;27:103，Gastroenterology2002;123:1702Gastroenterology2002;123:1702Gastroenterology2002;123:1702Gastroenterology2002;123:1702适应人群适应人群 T2DMT2DM、IGTIGT、空腹血糖增高、空腹血糖增高、内脏性肥胖内脏性肥胖治疗措施治疗措施 减肥减肥（包括减肥药物？）（包括减肥药物？）、二甲双胍、格列酮类、糖苷、二甲双胍、格列酮类、糖苷酶抑制剂酶抑制剂治疗目的治疗目的 防治糖脂代谢紊乱及其相关事件防治糖脂代谢紊乱及其相关事件包括脂肪性肝包括脂肪性肝病？病？改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗适应人群适应人群 合并高脂血症的NAFLD患者，通过改变生活方式和（或）减肥药物3-6月以上，仍表现为混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者推荐药物推荐药物 贝特类、他汀类、普罗布考？用药目的 主要为防治心脑血管事件，而非促进肝内脂肪消退和降低血清转氨酶？调脂药物治疗调脂药物治疗对于肥胖患者，单纯依靠控制糖脂紊乱很少能使脂肪肝逆转，且需警惕噻唑烷二酮类的增重问题。不伴有体重增加的隐源性脂肪肝，节食运动无助于脂肪肝的消退。尽管肥胖是脂肪肝肯定的危险因素，但是减肥对NAFLD的改善并不总是有效，部分患者减肥后肝内炎症和纤维化加剧。减肥方法不当、减肥速度过快减肥速度过快（5kg/m)与肝组织学恶化密切相关，中重度NASH患者尤易发生。治疗代谢综合征的相关药物可导致肝脏毒性。现存问题现存问题 Diabetes Metab2000;26:98-106Diabetes Metab2000;26:98-106Diabetes Metab2000;26:98-106Diabetes Metab2000;26:98-106，Gastroenterology2002;123:1702Gastroenterology2002;123:1702Gastroenterology2002;123:1702Gastroenterology2002;123:1702在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。避免加重肝脏损伤避免加重肝脏损伤在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药，必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物。避免加重肝脏损伤避免加重肝脏损伤临床上，很难区分肥胖及其相关代谢综合征患者肝酶异常和肝脏病变的性质。一方面，肥胖可导致NAFLD和NASH，引起肝功能异常。另一方面，治疗肥胖及多元代谢紊乱的许多药物具有潜在肝毒性。相关药物包括减肥药、降糖药、降脂药和降血压药，一些可能为直接肝毒性，而更多的往往是特异质反应。肝毒性表现不一，包括肝炎、胆汁郁积、黄疸、肉芽性肝炎、肝纤维化、肝功能衰竭。基础治疗相关药物的肝毒性基础治疗相关药物的肝毒性 Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97针对肝病的药物治疗针对肝病的药物治疗 尽管目前尚无足够证据表明保肝药物能够减少肝内脂肪含量，但其有可能通过修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化，抗炎、抗凋亡以及抗纤维化等机制，提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度，从而阻止慢性肝病进展，避免肝硬化、肝癌和肝衰竭的发生。保肝药物作为辅助治疗主要用于以下情况：伴有肝功能异常的NAFLD患者；合并代谢综合征的NAFLD患者；肝活检证实存在脂肪性肝炎和肝纤维化的患者；基础治疗半年仍无效或所采取的治疗方法可能会诱发和导致肝病恶化的NAFLD患者；存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。针对肝病的药物治疗针对肝病的药物治疗趋脂物质：胆碱、蛋氨酸、VitB co、二氯醋酸二异丙胺、多烯磷酯酰胆碱抗炎：益生菌、已酮可可碱、 TNF抗体、乳果糖抗氧化：Vit E E、Vit C、-甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、GSH、SAMe、水飞蓟素、多烯磷酯酰胆碱、牛磺酸保护生物膜：多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素消炎利胆：UDCA 、胆宁片、多烯磷酯酰胆碱？抗纤维化：扶正化淤胶囊、复方甲软肝片、安珐特、甘利欣、多烯磷酯酰胆碱常用保肝药物常用保肝药物推荐使用多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素、维生素E、熊去氧胆酸等中西药物；一般不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。通常选用1-2种保肝药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常、影像学检查或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。针对肝病的药物治疗针对肝病的药物治疗 NAFLDNAFLD的治疗效果应综合评估，考核指标主要包括的治疗效果应综合评估，考核指标主要包括症状积分：原发疾病和肝病相关症状积分，生活质量；人体学指标：BMI、腰围、血压、肝脾大小；临床事件：代谢综合征相关事件的发生率；实验室指标：血脂、血糖、肝功能，以及反映IR、氧应激/脂质过氧化、炎症、纤维化的血清学标记物；影像学改变：主要指肝脾大小以及肝内脂肪堆积程度；肝活检：客观评估治疗前后肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的改变。疗效评估疗效评估 谢谢欣赏