传染性单核细胞增多症.概述n传染性单核细胞增多症（infectious mononuclesis IM)是一种由Epstein-Barr病毒（EBV）引起的感染性疾病，临床特征：n发热；n咽峡炎；n肝、脾、淋巴结肿大；n外周血：WBC、L、异淋增多；n血清中：EBV-DNR(+)、EBV-Ig（+）等。.流行病学n带毒者：病后或隐性感染者；n途径：主要是经口的密切接触或飞沫传播，血液传播，偶见性接触传播；n潜伏期：24周或更长；n感染率：非洲-2岁时81%； 美国-2岁时25%-40%； 1978年，广西-5岁时90%； 1987年，上海-6岁时80.98%。.发病机制（一）nEBV的宿主细胞：成熟B细胞及某些上皮细胞（CD21）；nEBV口咽部上皮细胞（CD21）淋巴组织CD21 B细胞分布全身T细胞（CD8）及体液免疫反应；在血液和淋巴结中消灭B细胞（带病毒）产生症状。T细胞症状逐渐消失。记忆细胞、毒性细胞及免疫抗体一起控制B细胞（带病毒）终身亚临床感染自身平衡状态。n异淋细胞：大量的CD34细胞、辅助细胞和NK细胞。.SalivaOropharynxLymphoid tissue and peripheral bloodResting B cellEpitheliumLytic EBV-infected B cellEBV-infected B-cell blastReactivated EBV-infected B-cellLytic EBV-infected B cellEBVEBVLatently infected, resting memory B cellsCytotoxic T cell Cytotoxic T cell Natural killer cell LMP-1LMP-1LMP-2LMP-2LMP-2LMP-2Primary infectionPersistent infectionEBNAsEBNAsEBNAsEBNAsEBNA-1EBNA-1Cohen, JIN Engl JMed343:481-492, 2004.发病机制（二）n抗体：特异性抗体、嗜异性抗体和自身抗体n特异性抗体：抗EB核抗原（EBNV）抗体、抗早期抗原（EA）抗体、抗病毒壳蛋白抗原（VCA）抗体、抗膜抗原（MA）抗体；nVCA-IgM：病初出现，第1、2周最高，持续23月。.临床表现（一）n可分为潜伏期（24周，一般415天）、前驱期（45）、腺肿期和恢复期；n发热：不规则热，13周，少数34月；n咽峡炎：咽峡部、扁桃体肿大充血、溃疡，可见厚霜样渗出或伪膜形成；n淋巴结肿大：本病主要表现之一，全身受累，以颈后三角区最常见；.临床表现（二）n肝、脾肿大：2060肝大，多伴一种或多种肝功能异常，10有黄疸。3065脾肿大；n皮肤和黏膜：20出现皮疹，如丘疹、斑丘疹、麻疹样或猩红热样皮疹。25在软硬腭交界处有针尖样小出血点。眼结合膜充血；n幼儿有眶周水肿；.临床表现（三）n消化道症状：恶心、食欲不振、呕吐、腹痛、腹泻；n神经系统症状：脑膜炎、外周神经炎（面神经瘫痪、多发性神经炎）；n其它：间质性肺炎、心肌炎、心包炎、肾炎等；.临床类型类型发病率临床特点上呼吸道感染37.6畏寒、发热、咽不适疼痛、头痛、乏力、全身酸痛、颈淋巴结肿大胃肠型41.7恶心、呕吐、腹痛、腹泻，胰腺炎黄疸型61.0轻度消化道症状，畏寒、头痛、咽炎、黄疸、颈淋巴结肿大皮疹型8.9多为丘疹，以躯干和上臂为主神经病型60.1 脑膜脑炎发热、头痛、精神失常、脑膜刺激征、一过性偏瘫 脑干脑炎少见，颅神经受损征，呼吸衰竭 急性小脑炎语言不清，眼球震颤，共济失调，步态蹣跚 横贯性脊髓炎罕见 周围性神经炎急性多发性神经炎、运动、感觉或混合性神经病变腺肿型5.6明显淋巴结肿大和压痛.类型发病率临床表现肺炎型3.7发热、咳嗽、咯痰伤寒型1.1中度咽炎及淋巴结肿大，WBC腮腺炎型1.1咽炎、淋巴结肿大和明显的腮腺炎生殖腺型0.7睾丸、附睾炎和卵巢炎疟疾型0.5反复发冷、发热，出汗，头痛淋巴细胞减少淋巴细胞减少明显，有的只占28粒细胞减少中性粒细胞明显减少，有的只占02血小板减少紫癜、血小板减少或功能障碍溶血性贫血DIC再生障碍性贫血对激素反应佳嗜异性抗体阴性10多间儿童，症状轻，IgM抗体测定升高.疾病诊断N(%)1 -3-77传染性单核细胞增多症422上呼吸道感染141(52.6)2951564支气管炎或肺炎50(18.7)1325121皮炎13(4.8)3631腹泻病10(3.7)6040血小板减少性紫癜10(3.7)5221颈或肠系膜淋巴结炎8(3.0)0332结膜炎7(2.6)2320肾炎5(1.9)1031肾病2(0.7)1100嗜血细胞综合征4(1.5)2002.疾病诊断N(%)1 -3-77川崎病4(1.5)0310CNS感染4(1.5)0121播散性脑脊髓炎2(0.7)1100坏死性淋巴结炎1(0.4)0010腮腺炎1(0.4)1000高IgM血症1(0.4)0010嗜酸细胞增多症1(0.4)0100心肌炎2(0.7)1010再生障碍性贫血1(0.4)0010诊断未明1(0.4)0001合计(690)268(100.0)65979214.实验室检查n血象：中度增加，10.020.0109/L，也可60.0 109/L或正常、减少，单个核细胞增高（60%），异淋10%可考虑诊断，20%可确诊，亦可达60%90%。异淋一般：25天出现，710天达高峰，分为三型：泡沫型、不规则型、幼稚型；n骨髓：淋巴细胞增多或正常，可见异淋，原淋细胞不增多，组织细胞可增生。.实验室检查n血清学检查：嗜异凝集试验156为阳性；EBV-Ig的检测：VCA-IgM(+) 约85%；nEBV-DNA检测或EBV分离；n其他：肝功能，尿、粪、脑脊液常规，心电图，胸片等；.诊断n临床表现；n外周血异型淋巴细胞10%；nEBV-Ig或EBV-DNA；.小儿IM的诊断标准 .临床症状n1、发热；n2、咽炎、扁桃体炎；n3、颈部淋巴结肿大（1cm以上）；n4、肝脏肿大（4岁以下：2Ccm以上；4岁以上：可触及）；n5、脾脏肿大（可触及）。.血象检查 n1、 WBC分 类 L50 以 上 或 L总 数10.0109/L；n2、异淋大于20以上或异淋总数1.0109/L；.EB病毒抗体检查n急性期EBNA抗体阴性；以下1项阳性n1、VCA-IgM抗体初期阳性，以后转阴；n2、双份血清VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高；n3、EA抗体一过性升高；n4、VCA-IgG抗体初期阳性；EBNA抗体以后转阳；.特殊问题（一）nDuncan综合症：是一种性遗传性免疫缺陷病，也叫X连锁淋巴组织增生症（XLP），患者对EBV先天性免疫缺陷，平均6岁发病，表现为：高热、WBC、异淋、肝功异、常见淡红色斑丘疹。病程中病情进行性加重，多死于肝损害。分为四型：n致死性传单：n伴淋巴瘤的传单：n伴免疫缺陷的传单：n淋巴瘤：.机理nXLP的染色体位点：Xq25；n相关基因：SPA/SH2D1A；n合成蛋白质：SPA/SH2D1A；n基因功能：参与SLAM（signaling lymphocytic activating molecule）信号转导，淋巴细胞活化。nArico M.el. Boold,2001，97:1131113.机理n信号转导淋巴细胞活化分子相关蛋白(SPA)与P21活化激酶互换因子(PIX)相互作用,从而促进PIX的募集并使其与相应的受体结合;n细胞中的SAP过度表达与钙离子信号一起,对激活T细胞的核因子（NFAT）有协同活化作用,而这种作用可被优势负性突变的PIX特异性阻断;nPIX是SAP介导T细胞活化的关键：通过Fyn、PIX等因子；n顾翠萍、吴俊、林志新.Proc Natl Acad Sci USA2006，103（39）：14447.特殊问题（二）n先天性传染性单核细胞增多症 ：？极少见报道，孕妇感染可致胎儿流产、死胎；n8月的幼儿极少发病，幼儿感染后临床症状不典型；n慢性疲劳综合症：慢性疲劳、发热、咽峡炎、慢性淋巴结肿大、肝脾肿大、肌痛、头痛、关节炎，伴一些精神神经症状。EBV感染？VCA-IgG、EA-IgG（+）.慢性活动型EB病毒感染.概述nIM时，EBV以B细胞为靶细胞，表现为一过性淋巴组织增生、急性咽峡炎、颈淋巴结及肝脾肿大为主要特征。n如此类EBV感染的活动性症状反复出现或持续数月以上；EBV特异性抗体滴度异常增高；但无明确的基础疾病。n慢性活动性EBV感染（CAEBV）.发病机制n不明确，CAEBV时，显示自然杀伤细胞（NK）、EBV特异性细胞毒性T细胞（CTL）功能受损等多种免疫异常，故患儿有免疫功能障碍为最重要的发病原因；n本病特征：增值的EBV感染细胞除B细胞外、还有T细胞及NK细胞；而IM急性期EBV感染的T细胞仅占少数。.临床症状n年龄：婴幼儿至成人均可发病，但12岁以下，特别是幼儿期多见。n以发热、肝脏及脾脏增大为突出表现，可有淋巴结肿大、贫血、脾疹、黄疸、腹泻及对蚊虫叮咬的变态反应等；n可持续数月至1年以上，或反复出现；n因慢性活动性肝炎发展为肝硬化、肝衰而死亡的病例并不少见。.临床症状n肝大：92；n脾大：87；n发热：84；n贫血：64；n淋巴结肿大：62；n皮疹：51；n黄疸：36；n腹泻：15；.并发症n间质性肺炎；n心肌炎、冠状动脉瘤；n骨髓抑制、血小板减少性紫癜、溶贫、嗜血细胞综合征（VAHS）、淋巴瘤（HD、Burkitt淋巴瘤、T细胞性淋巴瘤）；n肾功能不全；n脑炎、脑膜炎、末稍神经炎等；n唾液腺炎、葡萄膜炎。.实验室检查n血象和生化：贫血、血小板减少、白细胞增减、肝功异常（80）；nEBV特异性抗体：VCA-IgG、VCA-IgM、VCA-IgA、EA-IgG升高, EBNA-IgG可明显降低；n病毒学：PCR检查外周血淋巴细胞EBV-DNA均阳性；n免疫学检查：高IgG血症，IFN-a、IFN-g和IL-2等生成能力降低。.CAEBV的诊断标准n1、持续或反复性的发热、皮疹；n2、淋巴结肿大或肝、脾肿大；n3、慢性肝炎或间质性肺炎；n4、全血细胞减少或VAHS；n5、蚊虫叮咬过敏或CD16细胞、CD56细胞、CD57细胞、HLADRT细胞增加.CAEBV的诊断标准nA：EBV抗体异常：nVCA-IgG1640；nEA-IgG 1160； nVCA-IgA 120；nB：病变组织或末梢血淋巴细胞存在EBV-DNA。.nEBV初感染时间不明的病例:n15项中有两项以上症状持续3个月以上或反复发病数次；且符合A、B即可诊断；n继EBV初感染后发病的病例:n15项中有两项以上症状持续6个月以上或反复发病数次；且符合A即可诊断；.CAEBV治疗n目前将CAEBV的治疗原则分为三阶段：n抑制出现的各种异常免疫反应，同时减少组织中EBV感染细胞；可用皮质激素、VP16、CsA等；n如上述治疗反应良好，则进一步针对EBV感染细胞并增强免疫功能，给予IL-2；n治疗反应良好者应用强有力的抗肿瘤化学疗法，继续给予IL-2；无效可试用PBSCT。.CAEBV预后n本病属于预后不良的全身性感染，患本病后约半数患儿于4-5年后死亡，死因:n50死于器官功能不全；n其它：恶性肿瘤、机会性感染和VAHS.鉴别诊断n急性化脓性扁桃体炎；n急性淋巴细胞白血病；n淋巴瘤；n传染性单核细胞增多综合症；n传染性淋巴细胞增多症；.传染性单核细胞增多综合症 临床上有许多疾病的临床表现和实验室检查均似传单，但无EBV感染的证据称为传单综合症，常见原因：n病毒：CMV、HBV、HIV；n细菌：结核、沙门氏菌、链球菌；n支原体、衣原体、立克次体、原虫等；n药物：激素、砷剂、巴比妥类等；.传染性单核细胞增多综合症传单传单传单综合症传单综合症病因病因EBVEBV不定不定年龄年龄多多1313岁岁不定不定潜伏期潜伏期515515天天3636周周咽峡炎咽峡炎有有有有/ /无无淋巴结肿大淋巴结肿大有有有有/ /无无肝脾肿大肝脾肿大有有/ /无无有有/ /无无淋巴细胞淋巴细胞增多增多增加增加/ /不增加不增加单核细胞单核细胞增多增多增加增加/ /不增加不增加异形淋巴细胞异形淋巴细胞常常20%20%常常 20%20%EBVEBV感染的证据感染的证据有有无无.传染性淋巴细胞增多症n是一种由病毒或细菌引起的良性自限性传染病，常于春秋流行，多于直接接触或飞沫传染，主要见于114岁；n常无症状，或发热、上感症状，轻度腹痛、腹泻；麻疹样皮疹，偶见肢体瘫痪；n实验室检查：血象：WBC，小淋巴细胞，嗜酸细胞，持续35周，偶达10周；骨髓：正常，成熟小淋巴细胞；nWBC和小淋巴细胞升高，无症状或轻微上呼吸道及胃肠道症状，无淋巴结和肝脾肿大时，要考虑本病。.治疗n流行时隔离；n肌注：恢复期血清2030有一定的效果；n甲硝唑治疗咽峡炎型有效；nGanciclovir治疗疱疹病毒有效；n对症治疗。.疗效标准n治愈：n症状和体征消失；n血象与肝功等检查恢复正常；n并发症治愈；n观察一个月无复发。n好转：n症状和体征好转；.疗效标准n血象和肝功好转；n并发症好转或治愈。n无效：n症状和体征无好转或恶化；n血象或肝功等检查无好转或恶化；n并发症发生或恶化。.愈后n多属自限性；n病死率12；n并发症：呼吸道梗阻、脾破裂等；.血常规分析.白细胞直方图.白细胞nWBC: 26.4109/L；nN: 19.8109/L；nM: 1.5109/L；nL: 5.1109/L；.红细胞直方图.红细胞nRBC： 4.421012/L；nHb： 129g/L；nMCV: 87.9fl；nMCH: 29.2pg；nMCHC: 332g/l；nRDW: 15.7。.血小板直方图.血小板参数nPLT: 466109/L（100300 109/L）nMPV: 9.3fl（711fl）nPct: 0.434（0.1900.360）nPDW: 16.0（611.5）.