难治性难治性难治性难治性肺炎支原体肺炎肺炎支原体肺炎1肺炎支原体（肺炎支原体（MP）感染的现状和挑战）感染的现状和挑战MP已成为儿童社区获得性感染的重要病原已成为儿童社区获得性感染的重要病原传统观念认为传统观念认为MP感染是一种自限性疾病感染是一种自限性疾病MP感染临床实践中的挑战感染临床实践中的挑战重症重症/难治性难治性MP肺炎报道增多肺炎报道增多大环内酯类耐药大环内酯类耐药MP的出现和蔓延的出现和蔓延2MP肺炎疗效下降（肺炎疗效下降（2000-2006，3岁）岁）张冰张冰,陈志敏陈志敏.中华儿科杂志中华儿科杂志,2010,48(7):53122.62.803什么是难治性肺炎支原体肺炎什么是难治性肺炎支原体肺炎难治性难治性MP肺炎肺炎 经大环内酯类抗菌药物治疗经大环内酯类抗菌药物治疗7天后临床症状加重，天后临床症状加重，仍持续发热，肺部影像学表现加重者，应考虑为难仍持续发热，肺部影像学表现加重者，应考虑为难治性治性MP肺炎肺炎 儿童社区获得性肺炎管理指南（儿童社区获得性肺炎管理指南（20132013修订）上修订）上4难治性肺炎支原体肺炎难治性肺炎支原体肺炎一些病例发病即使早期应用大环内酯类抗生素治疗，一些病例发病即使早期应用大环内酯类抗生素治疗，体温持续升高，剧烈咳嗽体温持续升高，剧烈咳嗽胸部胸部X线片示一个或多个肺叶高密度实变、不张或线片示一个或多个肺叶高密度实变、不张或双肺广泛间质性浸润常合并中量胸腔积液双肺广泛间质性浸润常合并中量胸腔积液支气管镜检查发现支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴支气管镜检查发现支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴有粘膜坏死，病程后期亚段支气管部分或完全闭塞，有粘膜坏死，病程后期亚段支气管部分或完全闭塞，导致实变、肺不张难于好转，甚至出现肺坏死，易导致实变、肺不张难于好转，甚至出现肺坏死，易遗留闭塞性支气管炎和局限性支气管扩张遗留闭塞性支气管炎和局限性支气管扩张双肺间质性改变严重者可发生肺损伤和呼吸窘迫，双肺间质性改变严重者可发生肺损伤和呼吸窘迫，并可继发间质性肺炎并可继发间质性肺炎5肺炎支原体致病机制肺炎支原体致病机制吸附于呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛吸附于呼吸道上皮细胞表面，抑制纤毛活动与破坏上皮细胞活动与破坏上皮细胞免疫学损伤免疫学损伤67支原体定植中细胞粘附是一个关键步骤，是通过支原体粘附网络和粘附辅助蛋支原体定植中细胞粘附是一个关键步骤，是通过支原体粘附网络和粘附辅助蛋白完成的，其中粘附辅助蛋白介导与宿主细胞受体结合。白完成的，其中粘附辅助蛋白介导与宿主细胞受体结合。人表面活性蛋白人表面活性蛋白A A 结合蛋白（结合蛋白（human surfactant protein A binding proteinhuman surfactant protein A binding protein，HSP-A HSP-A 结合蛋白，即结合蛋白，即MPN372 MPN372 毒力因子）在肺炎支原体粘附感染中起着重毒力因子）在肺炎支原体粘附感染中起着重要的作用。要的作用。820062006年年KannanKannan和和BasemanBaseman在在PNASPNAS上首次发现已经表明上首次发现已经表明CARD CARD toxintoxin是来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。该蛋是来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。该蛋白具有白具有ADPADP核糖基化活性并能导致细胞空泡化，和其他细菌的毒核糖基化活性并能导致细胞空泡化，和其他细菌的毒力决定因子很不同，与力决定因子很不同，与P1 P1 黏附素相比有更强的免疫原性以及血清黏附素相比有更强的免疫原性以及血清学转化能力。学转化能力。CARDS toxinCARDS toxin：community-acquired respiratory distress syndrome toxincommunity-acquired respiratory distress syndrome toxin社区获得性呼吸窘迫综合征毒素社区获得性呼吸窘迫综合征毒素9儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染10肺炎支原体肺炎治疗肺炎支原体肺炎治疗抗生素抗生素 ：大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、：大环内酯类抗生素、四环素类抗生素、氟喹诺酮类等，均对支原体有效，但儿童主要使氟喹诺酮类等，均对支原体有效，但儿童主要使用的是大环内酯类抗生素用的是大环内酯类抗生素 阿奇霉素口服后阿奇霉素口服后2-3小时达到血药峰值浓度，生物小时达到血药峰值浓度，生物利用率为利用率为37%，具有极好的组织渗透性，组织水，具有极好的组织渗透性，组织水平高于血药浓度平高于血药浓度50-100倍，而血药浓度只有细胞倍，而血药浓度只有细胞内水平的内水平的1/10服药服药24小时后巨噬细胞内阿奇霉素水平是红霉素小时后巨噬细胞内阿奇霉素水平是红霉素的的26倍，在中性粒细胞内为红霉素的倍，在中性粒细胞内为红霉素的10倍倍 11阿奇霉素的适当疗程阿奇霉素的适当疗程过短或过长的疗程都是错误的过短或过长的疗程都是错误的并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法）并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法）一般无需复查一般无需复查MP-IgM，后者转阴不是停药标准，后者转阴不是停药标准不以不以X线作为疗程的标准线作为疗程的标准12Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.健康志愿者口服健康志愿者口服/ /静脉给予希舒美静脉给予希舒美500mg500mg后的血清药物浓度曲线后的血清药物浓度曲线希舒美的口服希舒美的口服 与静脉与静脉10.0010.001.001.000.100.100.100.100 01010202030304040505060607070时间时间时间时间(h)(h)静脉给药静脉给药口服给药口服给药血清药物浓度血清药物浓度(mg/L)希舒美血清浓度维持良好希舒美血清浓度维持良好, ,确保临床疗效确保临床疗效13儿童社区获得性肺炎管理指南（儿童社区获得性肺炎管理指南（2013修订）上修订）上CAP抗菌药物疗程抗菌药物疗程 SP肺炎疗程肺炎疗程710d，HI肺炎、肺炎、MSSA肺炎肺炎14d左左右，右，MRSA肺炎疗程宜延长至肺炎疗程宜延长至2128d，革兰阴性肠，革兰阴性肠杆菌肺炎疗程杆菌肺炎疗程1421d，MP肺炎、肺炎、CP肺炎疗程平均肺炎疗程平均1014d，个别严重者可适当延长，个别严重者可适当延长，嗜肺军团菌肺炎，嗜肺军团菌肺炎2128d14儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染152002-2008年年ML耐药耐药MP菌株菌株JapanMorozumi M,et al.J Infect Chemother,2010,16:7816为什么为什么MP耐药仍然好转耐药仍然好转 MP感染的自限性过程感染的自限性过程 阿奇霉素的非抗菌抗炎作用阿奇霉素的非抗菌抗炎作用有激素样抗炎作用，在囊性纤维化和弥漫性泛细有激素样抗炎作用，在囊性纤维化和弥漫性泛细支气管炎的病人中有足够的证据证实这种作用支气管炎的病人中有足够的证据证实这种作用17儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染18肺炎支原体肺炎治疗肺炎支原体肺炎治疗肾上腺糖皮质激素的应用肾上腺糖皮质激素的应用 在支原体肺炎的发病过程中，有支原体介导的免在支原体肺炎的发病过程中，有支原体介导的免疫损伤参与，因此，对重症疫损伤参与，因此，对重症MP肺炎或肺部病变迁肺炎或肺部病变迁延而出现的肺不张、支气管扩张、延而出现的肺不张、支气管扩张、BO或有肺外部或有肺外部并发症者，可应用肾上腺皮质激素治疗并发症者，可应用肾上腺皮质激素治疗国外文献以及临床总结，糖皮质激素在退热、促国外文献以及临床总结，糖皮质激素在退热、促进肺部实变吸收，减少后遗症方面有一定作用，进肺部实变吸收，减少后遗症方面有一定作用，可根据病情，应用甲基强的松龙、氢化可的松、可根据病情，应用甲基强的松龙、氢化可的松、地塞米松或泼尼松地塞米松或泼尼松甲基强的松龙甲基强的松龙1-2mg/Kg/天，一般用天，一般用3天后改为强天后改为强的松，视病情而定疗程的松，视病情而定疗程 19激素治疗的适应症激素治疗的适应症下列情况可考虑给予激素：下列情况可考虑给予激素：急性期发展迅速、病情严重的急性期发展迅速、病情严重的MP肺炎肺炎肺内并发症，如坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎等肺内并发症，如坏死性肺炎、闭塞性细支气管炎等严重肺外表现，如脑膜脑炎严重肺外表现，如脑膜脑炎20110例例RMPP采用采用2mg/(Kg.d)甲强甲强龙龙*3天的初始治天的初始治疗策略，根据治疗策略，根据治疗反应分为无效疗反应分为无效组和有效组组和有效组陈莉莉陈莉莉.中华儿科杂志中华儿科杂志,2014,52(3):172-17521儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染22IVIG治疗重症治疗重症MP肺炎肺炎Mycoplasma pneumoniae and IVIG共检出共检出21篇，均为肺外并发篇，均为肺外并发症：症：Nervous system: encephalitis, encephalopathy, demyelinating polyneuropathy, Guiillan-Barre syndrome,acute motor axonal neuropathy, opsoclonus-myoclonus syndromeBlood system:transient acquired hemophilis, hemolitic anemiaOther: stevents-johnson,miller-Fisher,Kawasaki syndrome23IVIG治疗治疗MP脑病或脑炎脑病或脑炎Attilakos A,et al.Mycoplasma pneumoniae encephalopathy:recovery after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2008,38:357 2g/kg,ivgtt over 12hChambert Loir C,et al.Immediate relief of mycoplasma pneumoniae encephalitis symptoms after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2009,41:375 1g/kg/d,ivgtt for 3d 24Stevens Johnson Syndrome in Association with Mycoplasma Pneumonia 2g/kg/d,用2天25儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染26儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染27胸腔积液的处理胸腔积液的处理少量胸腔积液不需要特殊处理少量胸腔积液不需要特殊处理中等量积液伴呼吸困难或大量积液常需胸腔闭式引流中等量积液伴呼吸困难或大量积液常需胸腔闭式引流在闭式引流基础上，可考虑胸腔内静注纤溶剂如尿激酶在闭式引流基础上，可考虑胸腔内静注纤溶剂如尿激酶如胸膜受累严重，经以上保守治疗无效，可考虑手术治疗，如胸膜受累严重，经以上保守治疗无效，可考虑手术治疗，如胸腔镜手术、开胸胸膜剥离术如胸腔镜手术、开胸胸膜剥离术胸水胸水PH7.2PH7.2、葡萄糖、葡萄糖40mg/dl1000IU/LLDH1000IU/L、胸水、胸水1cm1cm、有分隔、有分隔、细菌培养阳性常意味着复杂性胸腔积液，此类患儿如无有效引流，细菌培养阳性常意味着复杂性胸腔积液，此类患儿如无有效引流，常可发展为脓胸常可发展为脓胸28坏死性坏死性MP肺炎处理肺炎处理早期足量抗菌药物是目前坏死性肺炎的主要应对策略早期足量抗菌药物是目前坏死性肺炎的主要应对策略少数文献报道对少数文献报道对MP坏死性肺炎加用激素治疗，并取得了坏死性肺炎加用激素治疗，并取得了较好的疗效较好的疗效少数报道采用外科手术切除病变肺组织的方法，治疗脓毒少数报道采用外科手术切除病变肺组织的方法，治疗脓毒血症症状严重持续，内科治疗无效的坏死性肺炎血症症状严重持续，内科治疗无效的坏死性肺炎软式支气管镜介入的疗效没有报道软式支气管镜介入的疗效没有报道29儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染30肺炎支原体肺炎治疗肺炎支原体肺炎治疗MP肺炎病程中呼吸道分泌物黏稠，支气管镜下见黏稠分肺炎病程中呼吸道分泌物黏稠，支气管镜下见黏稠分泌物阻塞支气管，常合并肺不张泌物阻塞支气管，常合并肺不张有条件者，可及时进行支气管镜灌洗有条件者，可及时进行支气管镜灌洗 31儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染32儿童难治性儿童难治性MP肺炎诊治的若干问题肺炎诊治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治疗治疗MP对大环内酯类（对大环内酯类（Macrolides ,ML）耐药）耐药全身激素的合理应用全身激素的合理应用大剂量丙球的合理应用大剂量丙球的合理应用并发症的处理并发症的处理支气管镜的介入治疗支气管镜的介入治疗混合感染混合感染33MP肺炎混合感染肺炎混合感染由于由于MP对纤毛上皮的破坏作用强，为可能的继发感对纤毛上皮的破坏作用强，为可能的继发感染创造条件染创造条件以混合细菌感染最为常见，尤其应注意耐药性较高的以混合细菌感染最为常见，尤其应注意耐药性较高的葡萄球菌等继发感染葡萄球菌等继发感染也可发生与其它非典型菌、病毒甚至真菌混合感染之也可发生与其它非典型菌、病毒甚至真菌混合感染之可能可能34MP肺炎混合感染情况肺炎混合感染情况201例例MP肺炎患儿肺炎患儿肺炎衣原体感染肺炎衣原体感染 25.8%病毒混合感染病毒混合感染 14.4%细菌混合感染细菌混合感染 10.9%陈玲玲等陈玲玲等. 中华儿科杂志中华儿科杂志,2012,50(3):211-21551.1%35MP混合感染的临床特征混合感染的临床特征项目项目混合感染组混合感染组非混合感染组非混合感染组统计量统计量P（n=117)(n=84)X2男（男（n%)69（66.99%）63(64.19%)0.1630.686年龄年龄1岁岁28（71.79%）11(28.21%)8.180.004 1岁岁75（46.30%）87(53.7%)基础疾病基础疾病23（22.33%）16(16.33%)1.1570.282热程热程10d（n%)42（40.77）24(24.69%)6.040.014喘息喘息32（31.07%）34（34.69%）0.1240.724胸腔积液胸腔积液24（23.30%）11（11.22%）5.0930.024肺外并发症肺外并发症24（23.30%）14（14.29%）2.6620.103陈玲玲等陈玲玲等. 中华儿科杂志中华儿科杂志,2012,50(3):211-21536混合感染时联用抗生素混合感染时联用抗生素下列情况应考虑联合使用其他抗菌药物：下列情况应考虑联合使用其他抗菌药物： 痰、痰、BALF或胸水细菌培养阳性或胸水细菌培养阳性 胸水常规生化检查示细菌感染胸水常规生化检查示细菌感染 经大环内酯类抗生素治疗后血经大环内酯类抗生素治疗后血WBC、CPR等炎症等炎症 指标持续升高者指标持续升高者37总结总结大环内酯类抗生素仍是大环内酯类抗生素仍是MP感染治疗的主要药物感染治疗的主要药物激素在控制激素在控制RMPP中具有重要的地位中具有重要的地位及时处理并发症如胸腔积液及时处理并发症如胸腔积液丙种球蛋白主要应用于严重肺外并发症尤其是脑炎丙种球蛋白主要应用于严重肺外并发症尤其是脑炎脑病者脑病者支气管镜介入主要适用于存在明显气道狭窄者支气管镜介入主要适用于存在明显气道狭窄者38谢谢谢谢39