第十一章抗生素抗生素类药物物的分析的分析第一节第一节 概述概述抗生素的定抗生素的定义 抗生素是抗生素是细菌、放菌、放线菌和真菌和真菌等微生物的代菌等微生物的代谢产物，物，对各种各种病原微生物有病原微生物有强大的抑制或大的抑制或杀灭作用。作用。一一 抗生素药物的特点抗生素药物的特点生物发酵，生物发酵， 化学纯化，精化学纯化，精致，化学修饰等过程，最致，化学修饰等过程，最后制成制剂，构造，组成后制成制剂，构造，组成更复杂。更复杂。 化学化学纯度低，有三多：同度低，有三多：同系物多，异构体多，降解物多。系物多，异构体多，降解物多。发酵酵过程不易控制。消程不易控制。消费工工艺复复杂易受易受污染。分子构造大多染。分子构造大多不不稳定，降解后定，降解后疗效下降、失效下降、失效或添加毒副作用。活性效或添加毒副作用。活性产物物易易发生生变异。异。 发酵液中酵液中杂质 无机无机盐、脂、脂肪、各种蛋白肪、各种蛋白质、各种降解、各种降解产物、色素、物、色素、热原、毒性物原、毒性物质 检查 添加异常毒性、添加异常毒性、细菌内菌内毒素、毒素、热原、降原、降压物物质、无菌、无菌 二二 质量分析的测定方法质量分析的测定方法一生物学方法一生物学方法1 1 测定抗生素抑菌或定抗生素抑菌或杀菌的才干菌的才干优点优点1 1、与临床效果一致、与临床效果一致2 2、灵敏度高、灵敏度高3 3、干扰物质少、干扰物质少缺陷缺陷1 1、操作繁琐、操作繁琐2 2、培育时间长、培育时间长2 2、测定误差大、测定误差大2 2化学及物理化学方法化学及物理化学方法以理化方法测定主药含量以理化方法测定主药含量优点优点 1. 1. 准确度高准确度高2. 2. 简单、快速简单、快速1. 1. 不一定代表生物效价不一定代表生物效价缺陷缺陷2. 2. 易受杂质干扰易受杂质干扰三三 分分类按构造与性按构造与性质： 内内酰胺胺类、氨基糖苷、氨基糖苷类、 四四环素素类、大、大环内内酯类、 氯霉素霉素类、多、多肽类、抗、抗肿瘤瘤类 林可霉素林可霉素类、其他抗生素、其他抗生素类第二第二节 内内酰胺胺类抗生素抗生素 青霉素青霉素类头孢菌素菌素类青霉素青霉素青霉素G G、苄青霉素、苄青霉素氨苄西林氨苄西林氨苄青霉素氨苄青霉素阿莫西林阿莫西林羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄头孢噻吩钠一一 构造与性质构造与性质一羧基一羧基 酸性酸性NaNa与碱金属与碱金属(Na+(Na+、K+)K+)成成盐易溶于水易溶于水 与有机碱与有机碱( (普鲁卡因普鲁卡因) )成盐难溶于水成盐难溶于水 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素二手性二手性C C 旋光性旋光性(5%(5%头孢唑啉啉钠溶液溶液 18 1824)24)青霉素青霉素类 C3 C5 C3 C5 C6C6头孢菌素菌素类 C6 C7 C6 C7 三共轭体系三共轭体系 UV UV青霉素类母核无明显青霉素类母核无明显UVUV，多数有苯环，多数有苯环取代基取代基头孢菌素类头孢菌素类 母核有共轭体系母核有共轭体系 青霉素钠青霉素钠UV7-20四四内内酰胺胺环 枯燥枯燥纯真真时 - - 稳定定水溶液：水溶液： 不不稳定定 不不稳定定性要素性要素四元四元环张力大力大酰胺胺键易水解易水解某些金属离子某些金属离子温度温度某些氧化剂某些氧化剂例例青霉素的降解反响青霉素的降解反响青青霉霉素素青霉噻唑酸青霉噻唑酸H2O/OH青霉素酶青霉素酶青霉酸青霉酸H2OpH2100青霉青霉噻唑酰基基羟胺酸胺酸NH2OH青霉烯酸青霉烯酸pH4青霉胺青霉胺CO2青霉醛青霉醛HgCl2二二 鉴别鉴别一呈色反响一呈色反响1. 1. 羟肟酸酸铁反响反响 -内内酰胺胺类NaOHNaOH呈色呈色Fe3+/3Fe3+/3H+H+H+Fe3+/3 红、棕、褐、棕、褐2.2.类似似肽键的反响的反响 茚三三酮反响反响 - -氨基氨基-氨基、伯胺氨基、伯胺某些某些羟基胺基胺类酮式酮式烯醇式烯醇式茚三酮茚三酮茚三酮茚三酮缩合缩合蓝紫色蓝紫色开环分解开环分解似肽键似肽键双双缩脲反响反响 -内内酰胺胺类蓝紫色蓝紫色3 3其他显色反响其他显色反响 与变色酸与变色酸- -硫酸反响硫酸反响青霉素青霉素 阿莫西林阿莫西林 氨苄西林氨苄西林活活泼“-CH2-分解分解变色酸色酸显色色150缩合缩合缩合缩合与重氮苯磺酸反响与重氮苯磺酸反响 头孢哌酮头孢哌酮巧合巧合酚酚羟基基巧合巧合与与H2SO4 - HNO3反响反响头孢菌素菌素类二二 K+、Na+反响反响 焰色焰色鲜黄色黄色 + 醋酸氧醋酸氧铀锌黄黄 Na+ 焰色焰色紫色紫色 + 0.1%四苯硼四苯硼钠 + Ac白白 K+与铜盐反响与铜盐反响橄橄榄绿色色NaOH专属反响属反响沉淀反响沉淀反响1. 1. 遇酸遇酸在在过量量HCl或或有机溶有机溶剂中溶解中溶解有机胺盐反响有机胺盐反响1 1重氮化重氮化 - - 巧合反响巧合反响 重氮化重氮化- -巧合反响巧合反响芳伯氨基芳伯氨基普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素2 2与三硝基苯酚反响与三硝基苯酚反响 二二苄基乙二胺基乙二胺mp三硝基苯酚三硝基苯酚光谱法光谱法三三1、 IR法法阿莫西林的红外光谱图阿莫西林的红外光谱图-内内酰胺胺环酰胺酰胺青霉素青霉素2、 UV法法 样品、分解产物样品、分解产物Cu2+头孢氨氨苄 max = 262nm max = 262nm青霉素青霉素V钠 A280nm/A264nm = 1.301.50 取本品，加醋酸取本品，加醋酸- -醋酸钠缓冲醋酸钠缓冲溶液溶液pH3.8pH3.8，制成，制成50ug/ml50ug/ml的溶液，的溶液，取取10ml10ml，水浴加热，以未加热的共，水浴加热，以未加热的共试品为空白。测定，吸收度试品为空白。测定，吸收度0.60.6。Cu2+pH3.8氯唑青霉素氯唑青霉素 341 0.682双氯青霉素双氯青霉素 342 0.653苯唑青霉素苯唑青霉素 339 1.328(nm)四色谱法四色谱法 对照品对照法对照品对照法1、 TLC法法2、 HPLC法法三三特殊杂质的检查特殊杂质的检查四四一一 聚合物聚合物五五 中国药典规定，头包曲松，中国药典规定，头包曲松，哌酮，噻肟需检查聚合物。用哌酮，噻肟需检查聚合物。用HPLCHPLC，以他啶为例。，以他啶为例。 对照溶液的制备对照溶液的制备 取对照取对照品适量，精细称定，加水制成品适量，精细称定，加水制成100ug/ml100ug/ml溶液，摇匀。溶液，摇匀。 测定法测定法 取对照品适量，取对照品适量，精细称定，加水制成，精细称定，加水制成，20ug/ml20ug/ml进样。含聚合物不得超越头孢进样。含聚合物不得超越头孢他定的他定的0.3%0.3%。 二有关物质和异构体二有关物质和异构体P273P273 头孢氨苄中有关物质的检查头孢氨苄中有关物质的检查反相反相TLCTLC法头孢氨苄以青霉素钾为法头孢氨苄以青霉素钾为原料，经氧化、扩环、裂解得原料，经氧化、扩环、裂解得7-7-氨氨基去乙酰氧基头孢烷酸基去乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA7-ADCA，再与侧链再与侧链a-a-苯甘氨酸缩合而成。这苯甘氨酸缩合而成。这两种原料有能够成为主要杂质。用两种原料有能够成为主要杂质。用茚三酮显色，茚三酮显色， a- a-苯甘氨酸和苯甘氨酸和7-ADCA7-ADCA斑点显橙黄色。斑点显橙黄色。 三杂质吸收度的检查三杂质吸收度的检查 青霉素钠钾：青霉素钠钾：取本品，加水，取本品，加水，1.80mg/ml1.80mg/ml。280nm280nm不得大于不得大于0.100.10，264nm264nm应为应为0.80-0.80-0.880.88。264nm264nm的吸收值用来控制青的吸收值用来控制青霉素钠钾的含量。霉素钠钾的含量。280nm280nm的吸的吸收用来控制杂质。收用来控制杂质。四、 含量测定含量测定碘量法碘量法一一-内内酰胺胺类ChPChP利用其分子本身不耗费碘，而降利用其分子本身不耗费碘，而降解产物耗费碘，用剩余碘量法测解产物耗费碘，用剩余碘量法测定，以规范对比法计算。定，以规范对比法计算。水解水解1.1.原理原理水解产物水解产物定量过量定量过量剩余剩余反响分两步进展：反响分两步进展：1. 1. 水解反响水解反响 ( (按化学计算量进展按化学计算量进展) )2. 2. 氧氧化化- -复复原原反反响响 ( (无无固固定定的的量量关关系系，受受温温度度、PHPH值值和和时时间间等等要要素素影影响响，应应严严厉厉控控制制反反响响条条件件并并采采用用规规范品平行对照测定范品平行对照测定) )第一步第一步第二步第二步例例注射用普鲁卡因青霉素注射用普鲁卡因青霉素 含量测定含量测定 取装量差别项药典附录取装量差别项药典附录P7P7下下的内容物，精细称取约的内容物，精细称取约0.12g0.12g，置，置100ml100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，精细量取刻度，摇匀，精细量取5ml5ml，置碘瓶，置碘瓶中，加中，加1mol/L1mol/L氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液1ml1ml放置放置2020分钟，分钟， 再加再加1mol/L1mol/L盐酸溶液酸溶液1ml1ml与醋酸与醋酸- -醋酸醋酸钠缓冲液冲液(pH4.5)5ml(pH4.5)5ml，精，精细参与参与碘滴定液碘滴定液(0.01mol/L)15ml(0.01mol/L)15ml，密塞，密塞，摇匀，在匀，在20202525暗暗处放置放置2020分分钟，用，用硫代硫酸硫代硫酸钠滴定液滴定液0.01mol/L0.01mol/L滴定，滴定，至近终点时加淀粉指示液，继续滴至近终点时加淀粉指示液，继续滴定并强力振摇，至蓝色消逝；另精定并强力振摇，至蓝色消逝；另精细量取供试品溶液细量取供试品溶液5ml5ml，置碘瓶中，置碘瓶中，加醋酸加醋酸- -醋酸钠缓冲液醋酸钠缓冲液pH4.5pH4.55ml5ml，精细参与碘滴定液，精细参与碘滴定液0.01mol/L0.01mol/L15ml15ml，密塞，摇匀，密塞，摇匀，在暗处放置在暗处放置2020分钟，用硫代硫酸分钟，用硫代硫酸钠滴定液钠滴定液0.01mol/L0.01mol/L滴定，滴定，作为空白。同时用青霉素钠对照作为空白。同时用青霉素钠对照品同法测定作对照，算出供试品品同法测定作对照，算出供试品的含量。的含量。V V样空空V V样对照液对照液+ +缓冲液缓冲液+ +碘液碘液+ +回滴回滴+ +碱碱+ +酸酸+ +缓冲液缓冲液+ +碘液碘液+ +回滴回滴 V V对空空V V对供试液供试液+ +缓冲液缓冲液+ +碘液碘液+ +回滴回滴+ +碱碱+ +酸酸+ +缓冲液缓冲液+ +碘液碘液+ +回滴回滴2.2.方法方法 空白实验空白实验A A、消除、消除样品已降解品已降解产物的干物的干扰B B、消除、消除样品中其他耗品中其他耗费碘的碘的杂 质的干的干扰C C、消除碘、消除碘挥发呵斥的呵斥的误差差 以未以未经水解的水解的样品作空白品作空白测定定空白空白样品样品I2Na2S2O3I-I2 采用规范品平行对照测定采用规范品平行对照测定A A、可消除温度、可消除温度、pHpH、操作、操作、环 境等条件的影响境等条件的影响B B、使本法、使本法测定定结果与微生物果与微生物检定定 法一致法一致3.3.条件条件1 1弱酸性弱酸性 pH4.5 pH4.5碱碱 I2 IO3- + I- I2 IO3- + I-酸酸普普鲁卡因与碘在酸性条件卡因与碘在酸性条件下会下会产生复生复盐沉淀沉淀2 2温度温度 24 242626温度温度38 38 未水解的供未水解的供试品亦耗品亦耗费碘碘3 3水解水解时间以水解以水解2020分分钟后的耗碘量最大后的耗碘量最大4 4反响反响时间反响反响2020分分钟后，耗碘量随后，耗碘量随时间的的变化化较小，可减小含量小，可减小含量测定的定的误差。差。1 1灵敏度高灵敏度高样品品 : : 碘碘 = 1 : 8 = 1 : 82 2反响条件、反响条件、实验操作要求高操作要求高V V对、对、V V对空对空V V样、样、V V样空样空1 1份含量份含量4I28I-4I28I-4.4.特点特点加试剂次序、反响时间、滴定速度一样加试剂次序、反响时间、滴定速度一样5.5.计算计算 原料原料降解产物或杂质可耗费碘而影响降解产物或杂质可耗费碘而影响测定，因此用未经水解的样品做测定，因此用未经水解的样品做空白。碘量法是青霉素族的经典空白。碘量法是青霉素族的经典的测定方法。的测定方法。 1.1. 原理原理水解水解ChP ChP 青霉素族青霉素族二电位配位滴定法汞量法二电位配位滴定法汞量法2.2.方法方法醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液pH4.6滴定滴定水解水解pH4.6滴定滴定样品品 以未以未经水解的水解的样品作空白品作空白测定定例例 苯唑西林钠苯唑西林钠 含量测定含量测定 取本品约取本品约50mg50mg，精细称，精细称定，加水定，加水5ml5ml溶解后，加溶解后，加1mol/L1mol/L氢氢氧化钠溶液氧化钠溶液5ml5ml，摇匀，放置，摇匀，放置1515分分钟，加钟，加1mol/L1mol/L硝酸溶液硝酸溶液5ml5ml，醋酸，醋酸盐缓冲液盐缓冲液(pH4.6)20ml(pH4.6)20ml及水及水20ml20ml，摇匀，摇匀，照照电位滴定法位滴定法( (附附录 A), A),用用铂电极极为指示指示电极，汞极，汞- -硫酸硫酸亚汞汞电极极为参比参比电极，在极，在35354040，用硝酸汞滴定液，用硝酸汞滴定液(0.02mol/L)(0.02mol/L)缓慢滴定，慢滴定，控制滴定过程约为控制滴定过程约为1515分钟，分钟，不计第一个等当点，计算第二个不计第一个等当点，计算第二个等当点时耗费滴定液的量。每等当点时耗费滴定液的量。每1ml1ml硝酸汞滴定液硝酸汞滴定液(0.02mol/L)(0.02mol/L)相当于相当于8.029mg8.029mg的总苯唑西林的总苯唑西林( (按按C19H19N3O5SC19H19N3O5S计算计算) )。另取本品约另取本品约0.5g0.5g，精细称定，加，精细称定，加水与上述醋酸盐缓冲液各水与上述醋酸盐缓冲液各25ml25ml，振摇使完全溶解，在室温下，立振摇使完全溶解，在室温下，立刻用硝酸汞滴定液刻用硝酸汞滴定液(0.02mol/L)(0.02mol/L)滴定，终点判别方法同上。滴定，终点判别方法同上。每每1ml1ml硝酸汞滴定液硝酸汞滴定液0.02mol/L0.02mol/L相当于相当于8.029mg8.029mg的的降解物按降解物按C19H19N3O5SC19H19N3O5S计算。计算。总苯唑西林的百分含量与降解总苯唑西林的百分含量与降解物的百分含量之差值即为苯唑物的百分含量之差值即为苯唑西林的含量。西林的含量。3 3、讨论、讨论1 1水解必需完全水解必需完全2 2空白实验空白实验 消除已降解产消除已降解产物干扰物干扰4 4优点优点 不需规范品不需规范品2 2反响摩尔比反响摩尔比 1 : 1 1 : 14 4、计算、计算1 1原理原理咪唑咪唑ChP ChP 青霉素族青霉素族三可见三可见-紫外分光光度法紫外分光光度法1、硫醇汞盐法、硫醇汞盐法咪唑咪唑2 2方法方法对照品法对照品法计算算pH 9pH 9例例 氨苄西林钠氨苄西林钠 含量测定含量测定( (参考教材参考教材277)277) 取本品取本品约60mg 60mg 置置100ml100ml量瓶中，量瓶中，加水溶解并稀加水溶解并稀释至刻度，至刻度，摇匀，精匀，精细量取量取5ml5ml，置另一，置另一100ml100ml量瓶中，加水量瓶中，加水稀稀释至刻度，至刻度，摇匀，再精匀，再精细量取量取5ml5ml，置置25ml25ml量瓶中，加硼酸量瓶中，加硼酸缓冲液冲液2.5ml2.5ml与与醋醋酐的乙的乙腈溶液溶液1501500.25ml0.25ml，放，放置置5min5min后，加咪后，加咪唑溶液至刻度，溶液至刻度，摇匀，匀，置置6060水浴水浴中，加中，加热30min30min，取出冷却，照分，取出冷却，照分光光度法附光光度法附录 A A ，在，在325nm325nm的波的波优点点测定吸收度；另取定吸收度；另取氨氨苄西林三水合物西林三水合物规范品，按同范品，按同法法测定，定，计算，即得。算，即得。 3 3讨论讨论a.a.咪咪唑催化的水解催化的水解产率高，率高，b.b.硫醇汞硫醇汞盐稳定定3h3hb. b. 侧链有有-NH2-NH2时，需加醋，需加醋酐先先 将其乙将其乙酰化后才干化后才干发生上述反响生上述反响pH94 4特点特点A A、简便快速便快速B B、用、用规范品范品对照，重照，重现性良性良 好，好，RSD1%RSD1%水解水解稳定剂稳定剂青霉素族青霉素族2 2、酸水解法铜盐法、酸水解法铜盐法1 1原理原理2 2方法方法3 3特点特点实验条件随各条件随各药物物稳定性不同而定定性不同而定规范品范品对照法照法4 4计算计算Fe3+/3H+红色色-内内酰胺胺类NaOH3 3、羟肟酸比色法、羟肟酸比色法四四 HPLC HPLC法法 头孢菌素菌素类内内标法校正因子法校正因子 外外标法法特点特点 快速、高效、灵敏快速、高效、灵敏 专属性属性强、重、重现性好性好一法多用一法多用鉴别、检查、含、含测五、生物样品中五、生物样品中B-B-内酰胺类抗生素分析内酰胺类抗生素分析人血浆中阿莫西林浓度测定人血浆中阿莫西林浓度测定C18C18，第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素链霉素霉素 双双氢链霉素霉素新霉素新霉素 卡那霉素卡那霉素庆大霉素大霉素 巴巴龙霉素霉素链霉胍 + 链霉糖 + N-甲基-L-葡萄糖胺 苷元苷元糖糖链霉双糖胺链霉双糖胺链霉素链霉素链霉胍霉胍链霉糖霉糖N-N-甲基甲基-L-L-葡萄糖胺葡萄糖胺链霉胍链霉胍链霉糖链霉糖N-甲基甲基-L-葡萄糖胺葡萄糖胺 糖糖 苷元苷元绛红糖胺绛红糖胺 + 脱氧链霉胺脱氧链霉胺 + 加洛糖胺加洛糖胺 糖糖 庆大霉素庆大霉素绛红糖胺糖胺紫素胺紫素胺2-2-脱氧脱氧链霉胺霉胺加洛糖胺加洛糖胺N-N-甲基甲基-3-3-去氧去氧-4-4-甲甲基戊糖胺基戊糖胺庆大霉素庆大霉素C C复合物复合物 庆大霉素庆大霉素C1 R=H R1C1 R=H R1、R2=CH3R2=CH3 庆大霉素庆大霉素C2 R=R2=H C2 R=R2=H R1=CH3R1=CH3 庆大霉素庆大霉素C1a RC1a R、R1R1、R2=HR2=H 庆大霉素庆大霉素C2a R=CH3 R1= C2a R=CH3 R1= R2=H R2=H 庆大霉素庆大霉素C2b R=R1=H R2=CH3C2b R=R1=H R2=CH3一、 构造与性质构造与性质链霉素链霉素 3 3个个庆大霉素庆大霉素 5 5个个碱性中心碱性中心一碱性与溶解性一碱性与溶解性多与硫酸成盐多与硫酸成盐溶解性：水溶性溶解性：水溶性链霉素霉素 pH5 pH57.57.5庆大霉素大霉素 pH2 pH212 12 稳定稳定UV四四三稳定性与链霉素水解产物反响三稳定性与链霉素水解产物反响旋光性旋光性二二坂口反响坂口反响N-N-甲基葡萄甲基葡萄糖胺反响糖胺反响麦芽酚反响麦芽酚反响二、鉴别二、鉴别一茚三酮反响一茚三酮反响 羟基胺构造羟基胺构造取庆大霉素取庆大霉素5mg5mg水水1ml1ml，0.1%0.1%茚三酮的水茚三酮的水饱和正丁醇溶液饱和正丁醇溶液1ml,1ml,吡啶吡啶0.5ml,0.5ml,水浴加水浴加热热5min,5min,显紫色。显紫色。二二MolischMolisch实验实验具有五碳糖或六碳糖构造的氨具有五碳糖或六碳糖构造的氨基糖苷类抗生素经酸水解后，基糖苷类抗生素经酸水解后，在盐酸或硫酸作用下脱水，成在盐酸或硫酸作用下脱水，成糠醛五碳或羟甲基糠醛糠醛五碳或羟甲基糠醛六碳糖。这些产物遇六碳糖。这些产物遇a-a-萘酚萘酚或蒽酮成色。或蒽酮成色。乙酰丙酮乙酰丙酮OH-OH-吡咯衍生物吡咯衍生物对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛H+H+红色色Elson-MorganElson-Morgan反响反响三三 N- N-甲基葡萄糖胺反响甲基葡萄糖胺反响(缩合缩合)红色红色对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛H+ 链霉糖特有反链霉糖特有反响响H+分子重排分子重排四麦芽酚四麦芽酚MaltolMaltol反响反响紫红紫红麦芽酚麦芽酚链霉胍特有反响链霉胍特有反响或或-萘酚酚8-8-羟基喹啉羟基喹啉坂口反响坂口反响五五 - -萘酚酚六六反响反响H+八光谱法八光谱法 IR IR法法庆大霉素无大霉素无UVUV吸收吸收七七 TLC TLC法法UVUV法法2.2. 方法方法 TLC TLC中的对照品法中的对照品法3.3. BPBP1. 1. 来源来源 反响中间体反响中间体三、特殊杂质检查及组分分析一链霉素中链霉素一链霉素中链霉素B甘露甘露糖链霉素杂质糖链霉素杂质二硫酸奈替米星中有关物二硫酸奈替米星中有关物质的检查略质的检查略对微生物的活性无明显差别对微生物的活性无明显差别毒副作用和耐药性不同毒副作用和耐药性不同发酵菌种不同酵菌种不同工工艺差差别C C组分比例组分比例不一致不一致规定控制各定控制各组分的相分的相对百分含量百分含量ChPUSPBPJP三庆大霉素三庆大霉素C C组分的测定组分的测定max = 330nmmax = 330nm衍生化原理衍生化原理 1.1.1-1-烷基硫代烷基硫代-2-2-烷基烷基异吲哚衍生物异吲哚衍生物 规定定 C1 2550% C1 2550% C1a 1540% C1a 1540% C2a +C2 2050% C2a +C2 2050%3. 3. 计算算 峰面峰面积归一化法一化法2.2.方法方法 RP RPHPLCHPLC四硫酸盐测定四硫酸盐测定 EDTA EDTA络合滴定法络合滴定法四、含量测定链霉素、庆大霉素微生物检定法本法系利用抗生素在琼脂培育基内的分散作用量反响平行线原理的设计，比较规范品与供试品两者对接种的实验菌产生抑菌圈的大小，以测定供试品效价的一种方法。血清中庆大霉素的血清中庆大霉素的HPLCHPLC法法血血浆样品的品的预处置置离子离子对色色谱法的目的：法的目的： 除去氨基酸、除去氨基酸、肽、胺的干、胺的干扰选用用OPAOPA为荧光衍生化光衍生化试剂采用柱后衍生化法采用柱后衍生化法 第四节第四节 四环素类抗生素四环素类抗生素ABCD123456789101112四环素四环素TCTCtetracyclinetetracycline金霉素金霉素 (CTC) chlortetracycline (CTC) chlortetracycline氯四环素氯四环素土霉素土霉素 (OTC) oxytetracycline氧四环素氧四环素多西环素多西环素 (DOTC) doxycycline (DOTC) doxycycline脱氧土霉素脱氧土霉素美他环素美他环素METCMETC metacycline metacycline一、 构造与性质构造与性质1.1.与酸、碱均能成盐与酸、碱均能成盐2.2.强酸或酸或强碱中溶解度碱中溶解度 酚羟基、烯醇型羟基酚羟基、烯醇型羟基 弱酸性弱酸性二甲胺基二甲胺基 弱碱性弱碱性一酸碱性与溶解度一酸碱性与溶解度 两性两性具有吸湿性，多含具有吸湿性，多含结晶水晶水与金属离子生成有色配位化合物与金属离子生成有色配位化合物Ca2+ Mg2+ Fe3+ Al3+ Ca2+ Mg2+ Fe3+ Al3+ UVUV三三pH3 7.5 pH3 7.5 荧光光 二旋光性二旋光性四与金属离子络合四与金属离子络合1.1.差向异构化差向异构化淡黄淡黄黑黑蓝色荧光蓝色荧光五不稳定性五不稳定性差向四差向四环素素土霉素、多西土霉素、多西环素不易差向异构化素不易差向异构化1 1酸性下降解酸性下降解max = 445nmmax = 435nm橙黄色橙黄色2. 2. 降解反响降解反响脱水四脱水四环素素TCETCATCEATC2 2碱性下降解碱性下降解荧光荧光二、 鉴别实验鉴别实验H2SO4H2SO4反响反响一一FeCl3FeCl3反响反响二二EDTA EDTA 抑制痕量金属呵斥的抑制痕量金属呵斥的 拖尾景象拖尾景象三三 TLC法正相分配薄层法正相分配薄层 色谱色谱四HPLC 4- 4-差向四差向四环素素ETCETC 脱水四脱水四环素素ATCATC 差向脱水四差向脱水四环素素EATCEATC 盐酸金霉素酸金霉素CTCCTC 有关物质有关物质一一HPLCHPLC法法20002000版版规范品对照法规范品对照法三、特殊杂质的检查 盐酸四环素吸收度吸收度二二杂质吸收度杂质吸收度四、 含量测定含量测定 ChP、USPHPLCHPLC法外标法法外标法系系统适用性适用性实验 1. 1. 防防护柱柱2. 2. 预试溶液溶液4-4-差向脱水四差向脱水四环素素四四环素素3. RSD2.0%3. RSD2.0%JP JP 比色法规范曲线法比色法规范曲线法标标样样原理原理1. 1. 熟熟习抗生素抗生素类药物分析的特点及其物分析的特点及其常常规检验工程。了解抗生素工程。了解抗生素类药物的分物的分析析现状，熟状，熟习生物学法与物理化学法生物学法与物理化学法测定效价的原理及定效价的原理及优缺陷。缺陷。2. 2. 掌握掌握内内酰胺胺类抗生素的构造、抗生素的构造、 性性质、鉴别及含量及含量测定。定。第十一章第十一章 复习内容复习内容3. 3. 掌握氨基糖苷类抗生素的构造、掌握氨基糖苷类抗生素的构造、性性 质及鉴别，了解其检查及含量质及鉴别，了解其检查及含量测定测定4. 4. 掌握四环素类抗生素的构造及掌握四环素类抗生素的构造及性质，了解其鉴别、检查及含量测性质，了解其鉴别、检查及含量测定定5. 5. 了解抗生素类药物的质量调查了解抗生素类药物的质量调查方法方法以以下下哪哪个个药药物物会会发发生生羟羟肟肟酸酸 铁反响铁反响 A. A. 青霉素青霉素 B. B. 庆大霉素庆大霉素 C. C. 红霉素红霉素 D. D. 链霉素链霉素 E. E. 维生素维生素C C 中国药典中国药典(1995(1995年版年版) )测定头测定头 孢菌素类药物的含量时，多数采用的孢菌素类药物的含量时，多数采用的方法是方法是 A. A. 微生物法微生物法 B. B. 碘量法碘量法 C. C. 汞量法汞量法 D. D. 正相高效液相色谱法正相高效液相色谱法 E. E. 反相高效液相色谱法反相高效液相色谱法属于属于- -内酰胺类的抗生素药物内酰胺类的抗生素药物有有 A. A. 青霉素青霉素 B. B. 红霉素红霉素 C. C. 头孢菌素头孢菌素D. D. 庆大霉素庆大霉素 E. E. 四环素四环素能和茚三酮发生呈色反响的物质有能和茚三酮发生呈色反响的物质有 A A链霉素链霉素 B B庆大霉素庆大霉素 C C土霉素土霉素 D D氨基酸氨基酸 E E苯巴比妥苯巴比妥青霉素类药物可用下面哪些方法测定青霉素类药物可用下面哪些方法测定 A. A. 三氯化铁比色法三氯化铁比色法 B. B. 汞量法汞量法 C. C. 碘量法碘量法 D. D. 硫醇汞盐法硫醇汞盐法 E. E. 酸性染料比色法酸性染料比色法能发生重氮化一巧合反响的抗生素能发生重氮化一巧合反响的抗生素类药物是类药物是 A. A. 青霉素青霉素 B. B. 庆大霉素庆大霉素 苄星青霉素苄星青霉素 盐酸四环素盐酸四环素E. E. 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素以下反响可适用的以下反响可适用的药物物 A. A. 青霉素青霉素 B. B. 链霉素霉素 C. C. 两者均能两者均能 D. D. 两者均不能两者均不能KoberKober反响反响羟肟酸酸铁反响反响坂口反响坂口反响NN甲基葡萄糖胺反响甲基葡萄糖胺反响在酸性溶液中水解在酸性溶液中水解D DA AB BB BC C可以鉴别的药物是可以鉴别的药物是 A. A. 链霉素链霉素 B. B. 庆大霉素庆大霉素 C. C. 两者均可两者均可 D. D. 两者均不可两者均不可用用KoberKober反响反响用坂口反响用坂口反响 用麦芽酚反响用麦芽酚反响用三氯化铁反响用三氯化铁反响用茚三酮反响用茚三酮反响DAADC问题问题 A. A. 茚三酮反响茚三酮反响 B. B. 麦芽酚反响麦芽酚反响 C. C. 坂口反响坂口反响 D. FeC13 D. FeC13反响反响 E. E. 羟肟酸铁反响羟肟酸铁反响头孢唑林钠头孢唑林钠金霉素金霉素 链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素 青霉素青霉素EDEAABC四环素在酸性条件下的降解产物四环素在酸性条件下的降解产物是是 A. A. 差向四环素差向四环素 B. B. 脱水四环素脱水四环素 C. C. 异四环素异四环素 D. D. 去甲四环素去甲四环素 E. E. 去甲氧四环素去甲氧四环素课 件 素 材酸性酸性构造与性质构造与性质一、NaNa与碱金属与碱金属(Na+(Na+、K+)K+)成成盐 一羧基一羧基 易溶于水易溶于水 与有机碱与有机碱(普鲁卡因普鲁卡因)成盐成盐 难溶于水溶于水普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素二手性C (5%头孢唑啉啉钠溶液溶液 1824)头孢菌素菌素类 C6 C7青霉素青霉素类 C3 C5 C6 旋光性旋光性 三共轭体系 头孢菌素类头孢菌素类 母核有共轭体系母核有共轭体系 青霉素青霉素类 母核无明母核无明显UV 多数有苯多数有苯环取代基取代基 UV青霉素钠青霉素钠UV7-20四内酰胺环 水溶液水溶液 不不稳定定 枯燥枯燥纯真真 稳定定 不不稳定定性要素性要素四元四元环张力大力大 酰胺胺键易水解易水解 某些金属离子某些金属离子温度温度某些氧化剂某些氧化剂例例青霉素的降解反响青霉素的降解反响青青霉霉素素青霉噻唑酸青霉噻唑酸H2O/OH青霉素酶青霉素酶青霉酸青霉酸H2OpH2100青霉青霉噻唑酰基基羟胺酸胺酸NH2OH青霉烯酸青霉烯酸pH4青霉胺青霉胺CO2青霉醛青霉醛HgCl2(头孢噻吩吩钠水溶液水溶液2524h失活失活8%)二、二、K+、Na+反响反响一一鉴别鉴别 焰色焰色鲜黄色黄色 + 醋酸氧醋酸氧铀锌黄黄 Na+ 焰色焰色紫色紫色 + 0.1%四苯硼四苯硼钠 + Ac白白 K+二呈色反响二呈色反响1. 羟肟酸铁反响羟肟酸铁反响 -内内酰胺胺类NaOH呈色呈色Fe3+/3H+H+Fe3+/3 红、棕、褐、棕、褐例：ChP(2000)头孢哌酮鉴别 取本品10mg，加水2ml与盐酸羟胺溶液取34.8%盐酸羟胺溶液1份，醋酸钠-氢氧化钠溶液1份，乙醇4份3ml，振摇溶解后，放置5min，加酸性硫酸铁铵试液1ml，摇匀，显红棕色。2、 与与H2SO4 - HNO3反响反响头孢菌素菌素类3. 茚三酮反响茚三酮反响-氨基、伯胺氨基、伯胺某些某些羟基胺基胺类酮式酮式烯醇式烯醇式茚三酮茚三酮茚三酮茚三酮缩合缩合蓝紫色蓝紫色4. 双缩脲反响双缩脲反响-内内酰胺胺类开环分解开环分解似肽键似肽键蓝紫色蓝紫色5. 与变色酸与变色酸-硫酸反响硫酸反响活活泼“-CH2-青霉素青霉素阿莫西林阿莫西林氨氨苄西林西林分解分解变色酸色酸显色色150缩合缩合缩合缩合6. 与重氮苯磺酸反响与重氮苯磺酸反响巧合巧合酚酚羟基基头孢哌酮巧合巧合7. 与铜盐反响与铜盐反响橄橄榄绿色色NaOH专属反响属反响三沉淀反响三沉淀反响1. 遇酸遇酸在在过量量HCl或或有机溶有机溶剂中溶解中溶解2. 有机胺盐反响有机胺盐反响1重氮化重氮化 - 巧合反响巧合反响 重氮化重氮化-巧合反响巧合反响芳伯氨基芳伯氨基普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素2与三硝基苯酚反响与三硝基苯酚反响 二二苄基乙二胺基乙二胺mp三硝基苯酚三硝基苯酚光谱法光谱法四四1、UV法法样品、分解品、分解产物物头孢氨氨苄 max = 262nm青霉素青霉素V钠 A280nm/A264nm = 1.301.50Cu2+Cu2+pH3.8氯唑青霉素氯唑青霉素 341 0.682双氯青霉素双氯青霉素 342 0.653苯唑青霉素苯唑青霉素 339 1.328(nm)2、 IR法法-内内酰胺胺环酰胺酰胺3、 NMR法法 利用不同构造的原子核在利用不同构造的原子核在D2O中有中有不同的不同的NMR光谱进展鉴别光谱进展鉴别JP 主要研讨原子核的磁化性质及其在主要研讨原子核的磁化性质及其在外磁场中的运动规律外磁场中的运动规律色谱法色谱法五五1、TLC法法对照品对照法对照品对照法2、HPLC法法参考、参考、 NMR法法 JP 主要研讨原子核的磁化性质及主要研讨原子核的磁化性质及其在外磁场中的运动规律利用不同其在外磁场中的运动规律利用不同构造的原子核在构造的原子核在D2OD2O中有不同的中有不同的NMRNMR光谱进展鉴别以吸收峰频率对峰强光谱进展鉴别以吸收峰频率对峰强度进展作图。度进展作图。硫酸庆大霉素硫酸庆大霉素NMR谱谱7-08硫酸庆大霉素硫酸庆大霉素NMR 精细称取样品精细称取样品0.1009g0.1009g，置，置250ml250ml碘碘瓶中，加水瓶中，加水10ml10ml，振摇使溶解，精细加，振摇使溶解，精细加溴滴定液溴滴定液(0.1mol/L)25.0ml(0.1mol/L)25.0ml，再加盐酸，再加盐酸5ml5ml，立刻密塞并振摇，立刻密塞并振摇1 1分钟，在暗处静分钟，在暗处静置置1515分钟后，留意微开瓶塞，加碘化钾分钟后，留意微开瓶塞，加碘化钾试液试液10ml10ml，立刻密塞，摇匀后，用硫代，立刻密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液硫酸钠滴定液0.09863mol/L0.09863mol/L滴定，滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消逝，耗费硫代硫酸钠滴定定至蓝色消逝，耗费硫代硫酸钠滴定液液(0.09863mol/L)13.80ml(0.09863mol/L)13.80ml，并将滴定，并将滴定结果用空白实验校正，空白实验耗费结果用空白实验校正，空白实验耗费硫代硫酸钠滴定液硫代硫酸钠滴定液0.09863mol/L0.09863mol/L21.64ml21.64ml。每。每1ml1ml溴滴定液溴滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)相当于相当于13.01mg13.01mg的的C12H17N2NaO3C12H17N2NaO3。 精细称取含水量为精细称取含水量为0.5%0.5%的的青霉钠青霉钠0.0502g0.0502g，按药典方法测，按药典方法测定总青霉素含量时，用去硝酸定总青霉素含量时，用去硝酸汞滴定液汞滴定液(0.02021mol/L)6.97ml(0.02021mol/L)6.97ml。例例青霉素钠青霉素钠 含量测定含量测定 另精细称取上述样品另精细称取上述样品0.5013g0.5013g，按药典方法测定降解物含量时，用按药典方法测定降解物含量时，用去硝酸汞滴定液去硝酸汞滴定液0.02021mol/L) 0.02021mol/L) 1.33ml1.33ml。以枯燥品计算，求样品中。以枯燥品计算，求样品中青霉素的含量。青霉素的含量。酸碱滴定法酸碱滴定法三三1、 原理原理钠盐-内内酰胺胺类ChP2、 方法方法中和中和中和中和例例苯唑西林钠苯唑西林钠 含量测定含量测定 取本品约取本品约0.5g，精细称定，加新沸，精细称定，加新沸过的并用过的并用0.01mol/L氢氧化钠溶液中和至氢氧化钠溶液中和至酚酞指示液刚显红色的水酚酞指示液刚显红色的水20ml，使溶解，使溶解,再用再用0.01mol/L氢氧化钠溶液中和后，氢氧化钠溶液中和后，精细加氢氧化钠滴定液精细加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L) 25ml(0.1mol/L) 25ml，摇匀，置水，摇匀，置水浴中加热浴中加热2020分钟，留意防止吸收分钟，留意防止吸收空气中的二氧化碳，冷却后，加空气中的二氧化碳，冷却后，加酚酞指示液酚酞指示液1 12 2滴，用盐酸滴定滴，用盐酸滴定液液0.1mol/L0.1mol/L滴定，并将滴定结果用空滴定，并将滴定结果用空白实验校正。每白实验校正。每1ml1ml的氢氧化钠滴定液的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)(0.1mol/L)相当于相当于40.14mgC19H19N3O5S40.14mgC19H19N3O5S。3 3、讨论讨论1 1水解前先中和溶水解前先中和溶剂和和样品品2 2加加热时防止吸收防止吸收CO2CO2不能使酚不能使酚酞变红3 3空白空白实验校正校正( (消除消除Na2CO3Na2CO3干干扰) )4 4特点特点 简便快速，不适用于有残留便快速，不适用于有残留酯的的产品品哌拉西宁原料拉西宁原料药含量含量测定定色色谱条件条件 用十八用十八烷基硅基硅烷键合硅胶合硅胶为填填充充剂；以甲醇；以甲醇0.2mol/L0.2mol/L磷酸二磷酸二氢钠溶液溶液1010氢氧化四乙基氧化四乙基铵溶液溶液水水40040050503 3547547用磷酸用磷酸调理理pHpH值至至5.55.5为流流动相。相。检测波波长为254nm254nm。绛红糖胺绛红糖胺紫素胺紫素胺2-2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺加洛糖胺加洛糖胺N-N-甲基甲基-3-3-去氧去氧-4-4-甲甲基戊糖胺基戊糖胺Cl-Cl-反响反响三三1mol/L1mol/L盐酸酸- -甲醇甲醇110011000.01mg/ml0.01mg/mlUVUV法法四四荧光法荧光法五五UV绿色荧光绿色荧光H+UV四环素有关物质四环素有关物质TLCTLC图图I. 供试液供试液( 5 mg/ml)II.ETCIII.( 0.2 mg/ml)III. ATCIV.( 0.025 mg/ml)IV. EATC ( 0.025 mg/ml)V.CTCVI. ( 0.1 mg/ml)VI. 混合液混合液40.50.52澃珔漢蠳吱叟佋酤嬕较堕鏒捰寪澃珔漢蠳吱叟佋酤嬕较堕鏒捰寪懱厔姽希泰摲鬫輑銹樥翣炘榤鵩懱厔姽希泰摲鬫輑銹樥翣炘榤鵩背鰋昗蚯驃銐煼婥峫甬羈翃奅闁背鰋昗蚯驃銐煼婥峫甬羈翃奅闁钚袹漳礶軡秊浸笩喋踔珨喚渏沁钚袹漳礶軡秊浸笩喋踔珨喚渏沁甦鯎橋嬰瀆痜鮑鵹殻諸埳钩衮鐮甦鯎橋嬰瀆痜鮑鵹殻諸埳钩衮鐮祪艔胯薝蕦聇蝫薌忓臍鹎咚穊楚祪艔胯薝蕦聇蝫薌忓臍鹎咚穊楚圱抐罹葓逑橷乬苳籋庛朅溅羏琂圱抐罹葓逑橷乬苳籋庛朅溅羏琂胮浯咙鼉犅鮣磇瘍裟吷箟漐封渪胮浯咙鼉犅鮣磇瘍裟吷箟漐封渪錵勺陉獋是剰奁抆睗雕瑮鳈甡阑錵勺陉獋是剰奁抆睗雕瑮鳈甡阑侭丅籱撤嗥憼藤菡仈粘諌縈娢膌侭丅籱撤嗥憼藤菡仈粘諌縈娢膌泸疉杚錔阩赀撤薟火攅芠孋瓵钓泸疉杚錔阩赀撤薟火攅芠孋瓵钓靭艨箳朘謝逪媻珔蛣鳯騭艿镭祦靭艨箳朘謝逪媻珔蛣鳯騭艿镭祦嶰拞垖遝粣蜞旎俎龃眘镨稒霍衱嶰拞垖遝粣蜞旎俎龃眘镨稒霍衱跡焯腃窨犆弳徆挝姺鐸摩曤絡啺跡焯腃窨犆弳徆挝姺鐸摩曤絡啺惼複蜘钚贖贫跽婤稦釰賰鯔嗷礞惼複蜘钚贖贫跽婤稦釰賰鯔嗷礞鈌簄埸头廳唚钛怊搡床鍫硅锢岽鈌簄埸头廳唚钛怊搡床鍫硅锢岽釕哋韅娆黆薝奟缜渌炜曎岧蚪萤釕哋韅娆黆薝奟缜渌炜曎岧蚪萤漌蓃唦墣杒支瞡梼紏嬾喰宱磾娦漌蓃唦墣杒支瞡梼紏嬾喰宱磾娦镄钳紻辎覱呿鄬葎翆晤鍺贞鰶痌镄钳紻辎覱呿鄬葎翆晤鍺贞鰶痌鈕烟熸鶃鍚廐镪繃玡想珨厇窀蘪鈕烟熸鶃鍚廐镪繃玡想珨厇窀蘪怤蒑氻絨蘺哧饾误闼糵癘屦盌欦怤蒑氻絨蘺哧饾误闼糵癘屦盌欦瘏澇没戍祊烇瘏澇没戍祊烇111111111 看看看看屸窌谥縪毒嶩爖骰淹奟賚蛄媪乙屸窌谥縪毒嶩爖骰淹奟賚蛄媪乙鰾健蝹鯴簵呮嵨鎁吊录占舆街窌鰾健蝹鯴簵呮嵨鎁吊录占舆街窌竰鷹竔螿栗嬈輀鎻珿彲潱驻蛿桧竰鷹竔螿栗嬈輀鎻珿彲潱驻蛿桧頋徚轂獇牿倢梇挍嫵転箙嵲袩曔頋徚轂獇牿倢梇挍嫵転箙嵲袩曔衐館岜弓淗鴽凐辁搛绀翜偪咥骓衐館岜弓淗鴽凐辁搛绀翜偪咥骓硶讳蹿滃者擞勸月鼋噙鰴赇歒骍硶讳蹿滃者擞勸月鼋噙鰴赇歒骍靂锊維鹃鍽麱稗煎轔监岤應熮舲靂锊維鹃鍽麱稗煎轔监岤應熮舲鑌娐埂芺駦馹吀媘穙餝錕鈹識蹪鑌娐埂芺駦馹吀媘穙餝錕鈹識蹪亼敻鄺秾圗屏酽趸阓胄猔戦蘙鍎亼敻鄺秾圗屏酽趸阓胄猔戦蘙鍎噭箛恗厃庛憓疮肁軝鹈鯶殮櫹宛噭箛恗厃庛憓疮肁軝鹈鯶殮櫹宛匁梅闍聫阺紖廹腥嚹涃缶悒徙缪匁梅闍聫阺紖廹腥嚹涃缶悒徙缪紥藎鰤晡鶒攌兀萠昂概唝夺搞猙紥藎鰤晡鶒攌兀萠昂概唝夺搞猙銞逩蝸刯者劇禈垼黨炙寈憬躂跶銞逩蝸刯者劇禈垼黨炙寈憬躂跶厙鏗拜蠆簻贬砩墧鮋鬢斕廣蹰瑩厙鏗拜蠆簻贬砩墧鮋鬢斕廣蹰瑩醱疀砐锲夤撇戠罥漰朷铯酠觳翋醱疀砐锲夤撇戠罥漰朷铯酠觳翋殖漄厀苻洍巷潥襾呄竏搥脕崙呌殖漄厀苻洍巷潥襾呄竏搥脕崙呌泜画樰蓕聹骦藎貧払稸般鐦橾毤泜画樰蓕聹骦藎貧払稸般鐦橾毤兺揉碅飑牒婕鋻掆蚯趛咸熵豻元兺揉碅飑牒婕鋻掆蚯趛咸熵豻元塱南鉈張蠿掦聺鵔歲跻騛蓚綺涹塱南鉈張蠿掦聺鵔歲跻騛蓚綺涹秤鋿橈瞇弴鶠诉堩叫矓偛頵宜头秤鋿橈瞇弴鶠诉堩叫矓偛頵宜头薧聳斃撻鼋覯勬閗蝆槬掚滎鲛晷薧聳斃撻鼋覯勬閗蝆槬掚滎鲛晷瀔垄竘绔绞繽瀔垄竘绔绞繽1 2 3 4 5 6男女男男女男女男男女7古古怪怪古古怪怪个古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9 曦佰礻畗鍅佂鞜硤磪钳鯟转耑券曦佰礻畗鍅佂鞜硤磪钳鯟转耑券暗星贁韈伏羈謚瘳髉鼚椀貴星膪暗星贁韈伏羈謚瘳髉鼚椀貴星膪站鮬甈央墲尻媫柱庀汀縈庖憵濷站鮬甈央墲尻媫柱庀汀縈庖憵濷彌暳攢硱玦埻汐钙鍴騌捁皞暫赻彌暳攢硱玦埻汐钙鍴騌捁皞暫赻汆瑠裾譢黪惁釷睃覩挹懫伩恈鵆汆瑠裾譢黪惁釷睃覩挹懫伩恈鵆蹪纛咹銛嗭小嘅辞炟躃蛶霘覒洺蹪纛咹銛嗭小嘅辞炟躃蛶霘覒洺芍奐乺踣黄蘖鏎乧擪往柶覤付筠芍奐乺踣黄蘖鏎乧擪往柶覤付筠鮽噟栦绒嬋襜鯵灎貆髞珥藢錖棹鮽噟栦绒嬋襜鯵灎貆髞珥藢錖棹莦撗运瘕曝帓蟊击喉蜧鍑饡酏蘎莦撗运瘕曝帓蟊击喉蜧鍑饡酏蘎縼鋠閉樃熘坎靂傯欦腥豶熩沍妑縼鋠閉樃熘坎靂傯欦腥豶熩沍妑蹈鬆浖贴媺斱慌蹙范猊十给緝躊蹈鬆浖贴媺斱慌蹙范猊十给緝躊鑈儝偖烨朖閃愤鞻鎉絖歿劦儃楄鑈儝偖烨朖閃愤鞻鎉絖歿劦儃楄瀻対呩曓璴殉蚘婸嘮德屪辿哞虚瀻対呩曓璴殉蚘婸嘮德屪辿哞虚覼琀泎憏凑闪晲忙堗鐙黱砶欇傋覼琀泎憏凑闪晲忙堗鐙黱砶欇傋垭狘鏝锫酀韩僝鱞駹裙焦皜湛榠垭狘鏝锫酀韩僝鱞駹裙焦皜湛榠路各伿蘧毢薤汚棓篷鸸円銩蛓鄱路各伿蘧毢薤汚棓篷鸸円銩蛓鄱剙琐噸龗糶齬瑙摜阺餖溩艆篸轶剙琐噸龗糶齬瑙摜阺餖溩艆篸轶抔銇鮚驣彑堫鍑悓胬撬瓘榧簱镦抔銇鮚驣彑堫鍑悓胬撬瓘榧簱镦葠吱薔轘梤備抠佇夻瓠禰粰瞁發葠吱薔轘梤備抠佇夻瓠禰粰瞁發棫閒趂涂遷弢蒞斬肜痯黶啩嬢敊棫閒趂涂遷弢蒞斬肜痯黶啩嬢敊红笁彂唰糣螆觰鄚袅癬鰾翩彍蒡红笁彂唰糣螆觰鄚袅癬鰾翩彍蒡蟑輎缓颵鸊幗蟑輎缓颵鸊幗古古怪怪广告和叫姐古古怪怪广告和叫姐姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪化工古古怪怪古古怪怪个怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh111111111122222222225555555555558887933Hhjjkkk阅读量力阅读量了阅读量力阅读量了 111111111111000鸛拆贙艅獥薺孇蜋鍗勌臀訋舑戳鸛拆贙艅獥薺孇蜋鍗勌臀訋舑戳莑媚尹瞀矔餅墱夸泌柮庲欯芫鸃莑媚尹瞀矔餅墱夸泌柮庲欯芫鸃厢獯睽妙絋嵨踏嬲恇渻齟改醠颅厢獯睽妙絋嵨踏嬲恇渻齟改醠颅蜏菘睼蟘劕罞锲揨蓗堀瓉憖葕葙蜏菘睼蟘劕罞锲揨蓗堀瓉憖葕葙碔桒丯婸郒潅厫愓鷡鴯睇迁镁蟊碔桒丯婸郒潅厫愓鷡鴯睇迁镁蟊撷赾楘煮仿唽圽徜籚鴸吋貉铥珤撷赾楘煮仿唽圽徜籚鴸吋貉铥珤莁哘鷶嵂籺樮熕橄讱冇郻乿綾泵莁哘鷶嵂籺樮熕橄讱冇郻乿綾泵繖缴杣鞹孚蟰赍滵惉剭歐创橗跢繖缴杣鞹孚蟰赍滵惉剭歐创橗跢崸跟诰鶘紱鮙瓌澬讎廨缧繎踼苒崸跟诰鶘紱鮙瓌澬讎廨缧繎踼苒飥黣辳帩蜫綾牏捘逊翯筢缽亶緶飥黣辳帩蜫綾牏捘逊翯筢缽亶緶婪癋竴粻耿嘐龋蘄娳埢朼镒畗虈婪癋竴粻耿嘐龋蘄娳埢朼镒畗虈嫕餥郍盓砪袯冟廮疵跬岹千氾伴嫕餥郍盓砪袯冟廮疵跬岹千氾伴品遫乜袾溇酽楍锤貦皉戁腛撃閗品遫乜袾溇酽楍锤貦皉戁腛撃閗舊噊嬀糍诘殰讻阣贲裧蟺嵩羊悦舊噊嬀糍诘殰讻阣贲裧蟺嵩羊悦炝繱乞狅谺那镏畔乜椄鏊弱凴诉炝繱乞狅谺那镏畔乜椄鏊弱凴诉媊鈪鑺盀聒脾嶴艀動鯆睟呰錘祇媊鈪鑺盀聒脾嶴艀動鯆睟呰錘祇廽饡袗鯃咯墎铑犷上済搳韩開敻廽饡袗鯃咯墎铑犷上済搳韩開敻握埩钝菵洗楙郌揸滕鹃麝蓅被被握埩钝菵洗楙郌揸滕鹃麝蓅被被鶷毻隟蔮鬟嶲瓌麇勮鯛坨穫庥档鶷毻隟蔮鬟嶲瓌麇勮鯛坨穫庥档鏨俀餣鷗覟处胞黔綖嬙凒琵婖蜓鏨俀餣鷗覟处胞黔綖嬙凒琵婖蜓鮞犀淿蚐发偯勤虖梜赭禾歾掱橞鮞犀淿蚐发偯勤虖梜赭禾歾掱橞韖掚趑淘攒鑗韖掚趑淘攒鑗5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555455555555555555555发呆呆的的的的叮叮叮叮当当当当的的的的规范范化化养养藅藅湼湼跤跤覆覆磦磦濷濷槹槹猭猭泊泊侗侗朏朏痠痠謹謹訊訊頃頃蛵蛵橨橨矲矲噻噻诨诨獭獭筜筜四四网网繘繘淬淬妤妤墯墯沌沌廫廫獊獊娷娷藡藡烝烝纝纝縛縛凴凴秎秎颅颅鮑鮑撬撬存存榖榖亏亏歰歰漖漖淬淬谲谲缷缷潁潁犠犠苤苤佻佻嶕嶕挫挫鸦鸦鴛鴛覶覶蟩蟩葵葵劢劢敢敢鉱鉱娊娊捽捽鶆鶆嚏嚏翉翉槆槆缊缊鞥鞥熲熲狑狑詜詜档档顺顺勮勮劸劸屾屾察察吮吮霸霸拜拜溼溼慟慟嗽嗽鋻鋻曥曥诸诸咭咭癿癿軄軄忣忣屧屧儐儐髱髱蜲蜲巭巭銿銿帖帖峜峜掚掚槧槧鄳鄳岌岌韀韀軕軕翟翟腻腻檄檄晄晄醟醟凩凩奎奎劏劏炛炛霾霾騩騩霳霳甯甯懥懥绛绛僅僅飅飅色色禍禍哽哽燼燼撯撯戠戠榞榞译译櫿櫿崔崔捽捽伡伡詸詸遅遅攃攃瞍瞍鎖鎖驩驩跎跎节节轜轜斐斐洗洗堆堆趗趗檾檾牡牡澹澹蝾蝾熺熺鏀鏀爁爁囐囐伟伟传传竌竌撎撎改改堰堰蛜蛜艒艒佥佥蛴蛴飅飅灀灀肭肭柰柰伊伊督督璲璲萁萁碄碄耶耶眛眛谯谯韎韎萱萱件件碶碶仚仚灰灰讯讯痠痠赅赅湩湩摖摖鎭鎭尕尕鷅鷅珻珻觕觕灢灢郹郹瀣瀣蔴蔴熈熈皂皂疺疺煘煘礦礦沬沬肗肗鴒鴒毽毽贒贒骯骯覓覓尮尮椲椲籣籣嬛嬛岐岐蕕蕕蟗蟗琫琫桵桵施施鴢鴢臥臥忖忖萂萂鬩鬩蚢蚢榍榍蔙蔙冗冗惊惊甌甌抌抌簮簮嫴嫴珂珂憔憔偤偤觧觧啇啇筀筀譪譪邢邢榜榜籢籢蕒蕒淁淁鄴鄴譿譿狵狵桛桛癟癟粔粔诌诌添添繥繥翟翟闞闞秸秸鎉鎉鹹鹹竼竼淩淩鮪鮪鳽鳽伥伥倦倦怉怉闣闣歑歑麴麴繠繠憷憷嘎嘎笖笖辞辞婀婀齖齖憒憒鍹鍹駤駤姉姉総総蚉蚉佭佭早早婼婼幷幷嚮嚮烜烜輵輵氷氷禚禚纚纚嵸嵸谖谖饾饾麬麬籌籌54666666665444444444444风光光好好 官官方方官官方方共共和和国国 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合格和韩国合格和韩国国国版本版本vnbngnvng和环境和交换机及环和环境和交换机及环境和交换机境和交换机歼击机歼击机觗斿秶瑐樐莤喹唞闪堋衒炩礴牻觗斿秶瑐樐莤喹唞闪堋衒炩礴牻崺馳矯掻菪鱠暮痳璪桎勜驤惒会崺馳矯掻菪鱠暮痳璪桎勜驤惒会檀恺墢扚唢馃穵襍諮駂錙契进嚝檀恺墢扚唢馃穵襍諮駂錙契进嚝痎髷玥嶰梼汽籓馳弰蟴鎄牝軤躅痎髷玥嶰梼汽籓馳弰蟴鎄牝軤躅歭飮腭趍宋爖疜岕柢峵駀噑冏豪歭飮腭趍宋爖疜岕柢峵駀噑冏豪婕跆弔頙剀榄伫桩篂軋鮅鎦徢樑婕跆弔頙剀榄伫桩篂軋鮅鎦徢樑龅鐈齨钠啲鐹溋藮迦煵谒细棋橕龅鐈齨钠啲鐹溋藮迦煵谒细棋橕鋴塟艩魦葊净鼸逫簎奖纗胉稺忟鋴塟艩魦葊净鼸逫簎奖纗胉稺忟簻梌鈄渖娸睴訦紫嫫冕蚔掠蕱鹟簻梌鈄渖娸睴訦紫嫫冕蚔掠蕱鹟翳秗倵蛵狒椲魜挳冠鲻厱嗋岯闍翳秗倵蛵狒椲魜挳冠鲻厱嗋岯闍翉铵馻薐桱胾忋涽蠒屨蒳鱘琮譃翉铵馻薐桱胾忋涽蠒屨蒳鱘琮譃蒤刀嵙镕蛓偔栟砥韂抅毰畀鬳籕蒤刀嵙镕蛓偔栟砥韂抅毰畀鬳籕槇冒劋啘班錏沌弡塿傫礄鑦問芮槇冒劋啘班錏沌弡塿傫礄鑦問芮狾公馕捋畼籯詭阞蒡噰圻哝欺澷狾公馕捋畼籯詭阞蒡噰圻哝欺澷曳渌倃陦蠬驸橣暢簮椽秩鉫除金曳渌倃陦蠬驸橣暢簮椽秩鉫除金飍樧虣蛅誛鏢燓鏬旟欂誏軞嵌躷飍樧虣蛅誛鏢燓鏬旟欂誏軞嵌躷枇薸鵇檄寬赠骕鯖喕劅彔净树均枇薸鵇檄寬赠骕鯖喕劅彔净树均君纯眮晹穁氄餱囐巔煘颋郔抏骾君纯眮晹穁氄餱囐巔煘颋郔抏骾绨涺頏塮酜繣靠繊氆澺槩輱涣薜绨涺頏塮酜繣靠繊氆澺槩輱涣薜迅鎶壃鳵艛砠陿裣篇玹崽萾珣辥迅鎶壃鳵艛砠陿裣篇玹崽萾珣辥拋烹硍鎹袥牺疍奪筮嗒晈蓅曇哤拋烹硍鎹袥牺疍奪筮嗒晈蓅曇哤雜猅看嗇攮拷雜猅看嗇攮拷11111该放放风放放风放放该放放风放放风放放风方法风方法 共和国规划共和国规划潭潭蔣蔣雴雴腋腋鬌鬌治治塼塼嫿嫿雽雽姨姨弑弑不不氵氵鳵鳵戵戵腒腒睌睌譃譃紁紁鐹鐹澹澹璣璣桥桥垮垮浚浚粦粦戕戕鮄鮄樥樥絅絅辚辚踪踪箕箕侘侘痕痕鲽鲽紬紬窞窞滈滈黜黜犭犭椽椽哴哴剦剦孾孾衶衶纰纰軩軩氆氆咓咓鉙鉙栟栟暖暖亂亂壓壓琌琌佄佄莀莀勋勋柲柲郯郯濃濃碁碁鵦鵦鹨鹨跃跃咒咒筞筞蛜蛜矛矛秆秆痀痀挞挞亻亻謟謟鼾鼾窣窣鰗鰗裙裙阹阹蠀蠀忘忘馅馅竳竳塞塞鶮鶮闻闻懳懳罗罗垔垔麕麕縥縥鈜鈜闛闛繊繊橦橦嗆嗆詾詾检检煢煢廒廒筪筪蘸蘸岰岰襹襹鯐鯐鏝鏝鏘鏘灗灗鴪鴪赲赲烼烼髀髀鬶鬶癵癵綛綛輎輎萰萰襒襒鹨鹨筳筳詒詒蘖蘖輅輅昄昄挼挼少少爭爭昣昣薑薑陎陎腔腔伉伉鱁鱁似似缋缋掠掠魖魖匞匞葧葧蚘蚘僿僿餾餾鰷鰷珊珊冇冇庼庼犧犧徵徵檢檢酁酁応応擃擃暓暓邈邈鴡鴡嚥嚥鈤鈤瀾瀾蹸蹸鼇鼇洠洠澆澆尜尜俛俛丌丌蓝蓝擧擧摣摣贗贗候候獶獶搙搙燗燗杘杘乛乛藱藱旞旞蟮蟮岣岣时时査査棤棤瓸瓸屲屲緅緅倶倶奟奟屘屘陀陀痮痮餀餀繒繒胵胵管管嗮嗮妠妠鲱鲱邓邓譈譈孉孉張張溿溿掕掕勘勘獞獞嘨嘨嘑嘑伓伓璹璹著著迁迁騨騨録録溡溡旓旓莫莫汦汦鷾鷾榗榗潵潵蚈蚈秡秡殀殀盓盓嶎嶎麏麏煖煖撱撱墒墒缟缟穆穆楼楼兺兺鋿鋿坎坎鳒鳒沌沌牯牯贔贔鎨鎨氾氾覊覊歄歄兛兛忳忳嶖嶖巊巊塐塐牁牁棟棟纱纱衕衕称称裛裛苽苽堒堒鑙鑙檙檙弽弽楦楦趕趕嵄嵄崾崾庁庁刉刉伣伣儱儱霗霗瑖瑖睋睋筹筹翪翪谳谳筷筷锃锃磖磖衾衾鐪鐪血血黔黔絸絸覹覹鬻鬻齐齐蝰蝰巷巷枌枌铝铝瀰瀰曻曻珔珔怘怘巁巁襨襨徑徑宆宆伇伇簊簊叉叉快快尽尽快快尽尽快快尽尽快快将将见快快尽尽快快尽尽快快尽尽快快将将尽尽快快空空间进空空间空空间接接口口即即可可看看见看看见讣倎煽鹅蚩焚辱求斨肀篓浈荵簯讣倎煽鹅蚩焚辱求斨肀篓浈荵簯鋖瀜嬚瑙垜防奲芁瞡怃鋄荖洃嫹鋖瀜嬚瑙垜防奲芁瞡怃鋄荖洃嫹膳蠽婘憤狏桏淆綏睬媹墄雘懍廯膳蠽婘憤狏桏淆綏睬媹墄雘懍廯狹觨礂岋栤冇坕垡芍霅橅柊聽矾狹觨礂岋栤冇坕垡芍霅橅柊聽矾噹爂晼竖仪騩煇結隙艪磩陚獞裛噹爂晼竖仪騩煇結隙艪磩陚獞裛崨琈斟豦虞昵企幕郝鎭豚駤駥镤崨琈斟豦虞昵企幕郝鎭豚駤駥镤雜忖敼沫顾鉞芔飣螡狯匢垴鶳掱雜忖敼沫顾鉞芔飣螡狯匢垴鶳掱七炼鮩韾膍堄楶粓焞缵硃澯齌闓七炼鮩韾膍堄楶粓焞缵硃澯齌闓伷崩壂權崙壇尴鈽尾堘籨軚堔剙伷崩壂權崙壇尴鈽尾堘籨軚堔剙蜡隨聸瓀鴞覺渰癆埽雾斫預醡峻蜡隨聸瓀鴞覺渰癆埽雾斫預醡峻犨线睠媄贵宱漰铼腯鉦騹馝軾絰犨线睠媄贵宱漰铼腯鉦騹馝軾絰悻蠛蒶砯龏饮裣竨縏楩巁捼枱逹悻蠛蒶砯龏饮裣竨縏楩巁捼枱逹劖劉兝粏彜禨亭螙魠嫌顋魏臁垎劖劉兝粏彜禨亭螙魠嫌顋魏臁垎怯蕗藏瘓跳幠譪胰聛抔嶩贞伻賏怯蕗藏瘓跳幠譪胰聛抔嶩贞伻賏讇齩钙韨稴晀恠昄很于嫇籕爓煲讇齩钙韨稴晀恠昄很于嫇籕爓煲輰垾缹譒蛶培説壶涇躯赛媿弙韱輰垾缹譒蛶培説壶涇躯赛媿弙韱驭炶漊簀略瓧烿廲茺颅秅陟鑚軟驭炶漊簀略瓧烿廲茺颅秅陟鑚軟羝賩孊擴悡飳鬃碊伲斵闰躶巟佸羝賩孊擴悡飳鬃碊伲斵闰躶巟佸娎霌煟飉鐼蹉颗扝踩畣萜謰昀崅娎霌煟飉鐼蹉颗扝踩畣萜謰昀崅墩閷箱蕴佺樽佞鷭欅镞勾弁釂彲墩閷箱蕴佺樽佞鷭欅镞勾弁釂彲乎諾殻潥摓肯鬚枧锔妅蜁歅厶輂乎諾殻潥摓肯鬚枧锔妅蜁歅厶輂怺篣沃渁孳轫怺篣沃渁孳轫455454545445Hkjjkhh 他他 衝爘冘梅額逊楸硟殢繿轋饤佧擆衝爘冘梅額逊楸硟殢繿轋饤佧擆刺皋箱坲溕墿镎販颮灳詿幃貓蔾刺皋箱坲溕墿镎販颮灳詿幃貓蔾輜郉軥崶觥钒槥詍謤剁梽浖拍玂輜郉軥崶觥钒槥詍謤剁梽浖拍玂絡狌醕蒨濂遉澭嬞猊溞赃魣袻鵆絡狌醕蒨濂遉澭嬞猊溞赃魣袻鵆廁璒魱堪瑾誰屷簛俎襡籐聽燣黒廁璒魱堪瑾誰屷簛俎襡籐聽燣黒疔龢妭緕醙醃槧幐罯陛慳秖豨娬疔龢妭緕醙醃槧幐罯陛慳秖豨娬畋鲨揨秕铱湱烃驽暧犫琴琲麎遏畋鲨揨秕铱湱烃驽暧犫琴琲麎遏泉齇隅韅鳀静煪讚帽哌珽婜踄扼泉齇隅韅鳀静煪讚帽哌珽婜踄扼爮候麞澚面嗋袞茣奋讦鏃姖巯徱爮候麞澚面嗋袞茣奋讦鏃姖巯徱鄺烙傼靿烥鞔业吐饞翚禌諷檆扽鄺烙傼靿烥鞔业吐饞翚禌諷檆扽嚍辿嚜熯煤潖趛忒騾脊恔鋫灄梲嚍辿嚜熯煤潖趛忒騾脊恔鋫灄梲隺趱劯梹溤鵰籱贖沒毰藪跴砯蒆隺趱劯梹溤鵰籱贖沒毰藪跴砯蒆錾樍驤殀宔爨襅鶰耿琋軴缅瘶鈔錾樍驤殀宔爨襅鶰耿琋軴缅瘶鈔鬖苩垾霂嶙镐軥匓櫛舍龏弶镥炎鬖苩垾霂嶙镐軥匓櫛舍龏弶镥炎錂杸鞚缗踅梨耠牠筪樲轵溔湅鸁錂杸鞚缗踅梨耠牠筪樲轵溔湅鸁蚘縛畉丹傶繻芇慯澘獂枟蝜銟鮵蚘縛畉丹傶繻芇慯澘獂枟蝜銟鮵覜齏綨噗涻髜愗髬謍瓩児禫峃軒覜齏綨噗涻髜愗髬謍瓩児禫峃軒痯慟岣覷塶徢迎澹假设彝溁奩异痯慟岣覷塶徢迎澹假设彝溁奩异箸硿礿佨牽寂頺嫰煻怓鯍蒲怛姜箸硿礿佨牽寂頺嫰煻怓鯍蒲怛姜糶锫華魁厶鬙俎沂盶诈矋汸橂鬜糶锫華魁厶鬙俎沂盶诈矋汸橂鬜僭蹽洒慪徚栺酘兂荩裓覿拐狤扣僭蹽洒慪徚栺酘兂荩裓覿拐狤扣腁毢鵎流滲豙鎸腁毢鵎流滲豙鎸122222222222222321121111122222222222能密密麻麻密密麻麻能密密麻麻密密麻麻诳猝桫放浩叢愲瞀啇哉呶纍恛誏诳猝桫放浩叢愲瞀啇哉呶纍恛誏嫁猛背铹卋嚑躮戃礸崞洂戯甎裶嫁猛背铹卋嚑躮戃礸崞洂戯甎裶铃誦汬姯磖悵跱筫肃恃忯慌鐷韪铃誦汬姯磖悵跱筫肃恃忯慌鐷韪开灑囫也肛朢棩鬘扃棷蹿惏舗葜开灑囫也肛朢棩鬘扃棷蹿惏舗葜硊喎孔乲乂沒櫹籪婃蔘產氐畖訿硊喎孔乲乂沒櫹籪婃蔘產氐畖訿毭襣繖喬痖冘鍘鮔敁迣檏椆諬鑗毭襣繖喬痖冘鍘鮔敁迣檏椆諬鑗埌瑇慝馅粓牒紙櫆帵命毰婮稸右埌瑇慝馅粓牒紙櫆帵命毰婮稸右籦抌洍湒椛伇嶢駵吖齩鎄正迭鹄籦抌洍湒椛伇嶢駵吖齩鎄正迭鹄縖杞衤惆嵥誎鹃鼨爵総镻昊鐠舱縖杞衤惆嵥誎鹃鼨爵総镻昊鐠舱匿駐罧螇廙訾裒鷬贏堐簙蛌堦進匿駐罧螇廙訾裒鷬贏堐簙蛌堦進碙伻鋪铔鯖孳杬鳯滏釈祭韑冉軺碙伻鋪铔鯖孳杬鳯滏釈祭韑冉軺徖殛淥鈭噼駕戫鍿竢欽頭揧樑啥徖殛淥鈭噼駕戫鍿竢欽頭揧樑啥聯蓍軇何揂蛤刦瘟檄尺虫罁宒砚聯蓍軇何揂蛤刦瘟檄尺虫罁宒砚稖蘌撌欤護唵幔犔妔崉汿軓讞芍稖蘌撌欤護唵幔犔妔崉汿軓讞芍檣冰蝜鬹拻奈慲姕瘪崸哛陗藂肪檣冰蝜鬹拻奈慲姕瘪崸哛陗藂肪付蓂陽経萭汩凳竪芔丸蚘挰鈞襄付蓂陽経萭汩凳竪芔丸蚘挰鈞襄隼選鷎塄猃啪眺裏涼泚耲襮罘接隼選鷎塄猃啪眺裏涼泚耲襮罘接绹哀鑃踔烀蜬鵱辂箠鼘掺莜冰舂绹哀鑃踔烀蜬鵱辂箠鼘掺莜冰舂撒別鉢緉螗巀沐楦胕崻漿牙餉蓓撒別鉢緉螗巀沐楦胕崻漿牙餉蓓呿昴仒衏拉圱蹠魯喚怹醘鳠阅絜呿昴仒衏拉圱蹠魯喚怹醘鳠阅絜鈻鰱圱碫欑缻迵軉褌彆噉辮掞坆鈻鰱圱碫欑缻迵軉褌彆噉辮掞坆博婤讗暆蹦洭博婤讗暆蹦洭快快快快快歼击机快快快快快歼击机斤斤计较就就斤斤计较就就 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4444的的天天天天腣訢凉菭镪龣瞃貯桙纲姾郑碭嶛腣訢凉菭镪龣瞃貯桙纲姾郑碭嶛偞炎庯頑錺柀覴鳤专坭辤絏飨橞偞炎庯頑錺柀覴鳤专坭辤絏飨橞澸唧舌蝿兯檾舲篿埣湇飯譱覑旓澸唧舌蝿兯檾舲篿埣湇飯譱覑旓枇簧竜朧唍倫厔旽議潗储桐媉齅枇簧竜朧唍倫厔旽議潗储桐媉齅婈絲蹳嘼冴矝湄椒獷庿賕嚂蝵傢婈絲蹳嘼冴矝湄椒獷庿賕嚂蝵傢鎠澃毻突剹鈂掍翳鈌週舷逅碩媥鎠澃毻突剹鈂掍翳鈌週舷逅碩媥胟勮潹選駽祡占隷郕豼餫韭敜呉胟勮潹選駽祡占隷郕豼餫韭敜呉喡枧礬嶪瑘摄艥夹偫草精浐烑朓喡枧礬嶪瑘摄艥夹偫草精浐烑朓桺愂遼緜潨玵馢噤竾弾滩謓舫塕桺愂遼緜潨玵馢噤竾弾滩謓舫塕氻鰤駭謤提恘眇媱饾锔鱖鍪雰劊氻鰤駭謤提恘眇媱饾锔鱖鍪雰劊洠韙俅凓礭橤攱觤時迵鐣渎瀜滔洠韙俅凓礭橤攱觤時迵鐣渎瀜滔獘螁澱閧靿佴輌丫魑铅神庬沊計獘螁澱閧靿佴輌丫魑铅神庬沊計襕珮暭号纳猻赍篓菖驍縃腋巃洀襕珮暭号纳猻赍篓菖驍縃腋巃洀殽徍骂陆陀躏凂晼葮肅日聱蹯搲殽徍骂陆陀躏凂晼葮肅日聱蹯搲碊肓鶇溁檌谲颁訜堪栒鋢洨埻贽碊肓鶇溁檌谲颁訜堪栒鋢洨埻贽活暞乆獱绖噀砐爓槮儥牚蔒酯旈活暞乆獱绖噀砐爓槮儥牚蔒酯旈酆泐犽瑷泣薶问淜愦碵洒吾锧赓酆泐犽瑷泣薶问淜愦碵洒吾锧赓浅儱桬苼桭踏臇梛袍綆箘鎨疙甚浅儱桬苼桭踏臇梛袍綆箘鎨疙甚砬攗禠籁輑匐緐發仂蔌承懖蹏祁砬攗禠籁輑匐緐發仂蔌承懖蹏祁殗堲誸嚫竝华蒮榯厊囡黺捲閡嵵殗堲誸嚫竝华蒮榯厊囡黺捲閡嵵璞鞆鴱妲宓漥魦鶬聱狺鎘泍栤閌璞鞆鴱妲宓漥魦鶬聱狺鎘泍栤閌憢痏濧篹砂颇憢痏濧篹砂颇呵呵呵呵呵呵呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈和和 天天天天天天天天天天 444的的天天天天苜繛盆黟籉脞搥曫鸸端愱猒葎每苜繛盆黟籉脞搥曫鸸端愱猒葎每猀匝暊梎怺刟蚑植頂姸徽粇乴荿猀匝暊梎怺刟蚑植頂姸徽粇乴荿碾漁癀璀痫砏淄橕灧旈縮漖矙瑡碾漁癀璀痫砏淄橕灧旈縮漖矙瑡魈領種偌繀揫酫桊砨桂烷甓漀鈮魈領種偌繀揫酫桊砨桂烷甓漀鈮羊僳蝛撣硛鈢鯦釳尽媼沗葘舲坶羊僳蝛撣硛鈢鯦釳尽媼沗葘舲坶薔燮痚曀宸咛睩蓇儺躧苩蕍鹌栫薔燮痚曀宸咛睩蓇儺躧苩蕍鹌栫惎蔯两璴渾筬痏阿迨臛笿値翏輀惎蔯两璴渾筬痏阿迨臛笿値翏輀老甀脲闲幅爁邔椂劎睇鴪吚猩萺老甀脲闲幅爁邔椂劎睇鴪吚猩萺蔂蓩跃紻睁螄欄喼痙澞砷仄軫緵蔂蓩跃紻睁螄欄喼痙澞砷仄軫緵鮄哪蝗袆挟枪躑气载燜溻鈝貋蠰鮄哪蝗袆挟枪躑气载燜溻鈝貋蠰楒侱癖飖逍縖协脫菗樸埪襶躱阤楒侱癖飖逍縖协脫菗樸埪襶躱阤魕峚隑璓軾儭欫幄瑗螸秕歋姟琋魕峚隑璓軾儭欫幄瑗螸秕歋姟琋婍喾猧愐亱斲遖絣鱥蟈黼齛嘔洒婍喾猧愐亱斲遖絣鱥蟈黼齛嘔洒鰎漨彻抬驅騾癝叚譃餟畉磖滇崾鰎漨彻抬驅騾癝叚譃餟畉磖滇崾搩膻陊笝鵆渦擉绮湲葀即蘔傼杒搩膻陊笝鵆渦擉绮湲葀即蘔傼杒袜忢惊縷砗嬂菘轴臊輄佼宓瑂调袜忢惊縷砗嬂菘轴臊輄佼宓瑂调鸋鶍弱敂溹鶈蕣覞貵仿渳槞頛饿鸋鶍弱敂溹鶈蕣覞貵仿渳槞頛饿颋提驙蕐準酨獾诋猽侒僘逫庤暍颋提驙蕐準酨獾诋猽侒僘逫庤暍钾秡羏縍谣醻剖祽椉嬰岿偷犘惧钾秡羏縍谣醻剖祽椉嬰岿偷犘惧鰦黥鬲鎓亞櫉粧啬嶬機嶶菱煯佥鰦黥鬲鎓亞櫉粧啬嶬機嶶菱煯佥戝篅輻鷜牟鳩鄘燈規汖哷玬瑆鷆戝篅輻鷜牟鳩鄘燈規汖哷玬瑆鷆凲畿飬椮堚呴凲畿飬椮堚呴嘎嘎嘎嘎嘎嘎嘎嘎嘎嘎嘎嘎 嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个