轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment,MCI)Mild Cognitive Impairment,MCI)1 1 轻度认知功能障碍定义：u是处于正常衰老与早期痴呆中间的一种临床状态，其记忆力减退程度大于正常老年人群，但却不符合老年痴呆诊断标准 。Neuropsychiatry, 2003,8(1):12-30. 2 2MCI的流行病学MCI的患病率因诊断标准不同而差异较大，约在3%-20%不等。有关临床研究表明，符合MCI诊断标准的44%患者在3年的随访研究中转变为AD，平均每年的转化率为15%。3 3MCI死亡风险增加 MCI病人的死亡风险是没有MCI病人死 亡风险的1.7倍，(95% CI, 1.22 to 2.48) 随访4.5年，MCI病人29.9%死亡，没有 MCI病人12.8%死亡4 4MCI病人AD发病风险增加MCI病人AD的发病风险是没有MCI病人发病风险的3.17倍(95% CI, 2.16 to 4.64)随访4.5年，MCI病人34.0%发展成为AD，没有MCI病人7.2%发展成为ADMCI是多数AD病人的早期症状NEUROLOGY 2002;59:1982055 5MCI的严重程度与AD的发病相关认知功能的评价指数每增加一个单位，AD的发病风险就减小85%(RR=0.15; 95% CI, 0.091 to 0.25)基线水平时，MCI组认知功能障碍者认知功能的评价指数比对照组低0.462分MCI组病人认知功能的年均下降指数比对照组快0.039个单位NEUROLOGY 2002;59:1982056 6MCIMCI MCI AD 12%/yrAD 12%/yrControl Control AD 1-2%/yrAD 1-2%/yrPetersen RC et al: Arch Neurol 56:303-308, 1999Petersen RC et al: Arch Neurol 56:303-308, 199950607080901005060708090100Initial12243648examMCI ADMCI ADControls ADControls ADCP926864- 12MonthsInitial12243648examMonths7 7MCI转化为痴呆的危险因素1.年龄： 随着年龄的增高脑萎缩（尤其是前额叶和边缘叶）增加，这些部位与记忆、认知功能密切相关。2.教育程度： 受教育程度、年限与记忆、认知功能呈负相关；受教育程度低的人发生记忆、认知功能障碍的时间早，且发生比例高。8 8MCI转化为痴呆的危险因素3.血管性因素：血管性因素在非痴呆受试者的认知功能衰退发展中起着重要作用，高血压、高血脂、糖尿病等血管病相关危险因子可影响脑部组织的供血和功能，导致记忆认知功能的减退。4.性别：目前认为女性记忆认知功能的减退的发生率高于男性。5.精神疾病因素：抑郁状态可导致记忆认知功能的减退，且研究发现ApoE4基因同时与痴呆和抑郁症相关。9 9MCI的神经病理学MCI患者表现为内嗅区皮层、海马等部位出现老年斑、神经元纤维缠结及神经元脱失。而非痴呆老龄脑，仅海马下脚出现神经元脱失，海马其他部位很少受累，而且内嗅区皮层不受累。1010MCI的异质性分型分型 1 1、遗忘型：患者以记忆损害为主，其他认知领域相对、遗忘型：患者以记忆损害为主，其他认知领域相对保持完整，主要结局是发展为保持完整，主要结局是发展为ADAD。 2 2、非遗忘型：、非遗忘型： 患者出现单个非记忆认知领域的损害，患者出现单个非记忆认知领域的损害，如单纯语言障碍、视空间功能障碍、单纯注意或动作和执如单纯语言障碍、视空间功能障碍、单纯注意或动作和执行功能障碍。单纯语言障碍可进展为原发性进行性失语，行功能障碍。单纯语言障碍可进展为原发性进行性失语，其他可进展为额颞痴呆。其他可进展为额颞痴呆。 3 3、多认知领域损害型：患者出现多个认知领域的轻度、多认知领域损害型：患者出现多个认知领域的轻度损害（如记忆、语言、注意、视空间能力等），但严重程损害（如记忆、语言、注意、视空间能力等），但严重程度达不到痴呆的标准。这一类型可能进展为度达不到痴呆的标准。这一类型可能进展为ADAD，也可能，也可能进展为进展为VaDVaD或其他痴呆。或其他痴呆。1111MCI的症状特点 1、明显的主观和客观的记忆减退； 2、工作能力和效率下降； 3、注意力减退，学习新事物能力下降； 4、日常生活能力正常； 5、未达到痴呆的标准。1212MCI的症状特点6、MCI还可伴有多种心理和行为异常，其中最常见的是抑郁，发生率达36，其它表现依次有易激惹（35）、焦虑（24）、冷淡（19）、激越（4）以及错觉（1）等。这些情感、行为障碍的出现可能是MCI患者发展成为痴呆的标志。 1313MCI诊断标准早期改变病理学变化初级预防二级预防治疗疾病姑息治疗MCI的临床诊断1.以记忆障碍为主，且有知情者证实2.除记忆障碍外，其他认知功能相对完好或轻度受损3.日常生活不受影响4.达不到痴呆的诊断标准5.能排除其他可引起脑功能衰退的疾病6.总体衰退量表（GDS）为2-3级，临床痴呆量表（CDR）为0.5，记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组的1.5SD以下，且MMSE至少24分或Mattis痴呆评价量表（DRS）至少123分。1414MCI辅助诊断1.影像学改变：海马萎缩。有关研究显示75%的MCI患者有海马萎缩，且海马萎缩越明显，向AD的转变率越高。而且，目前认为海马体积测量和质子磁共振波谱技术是区分老化、MCI与AD患者的最敏感工具。 1515MCI辅助诊断2.脑功能检查：后扣带回代谢低下。PET检查发现MCI患者早期内嗅区皮质葡萄糖代谢有明显异常，而SPECT则发现MCI患者有后扣带回低灌注，这均预示AD发生的高危险性。3.病理学改变：多数患者具有AD的病理改变，少数为非AD病理改变1616MCI的生物学标记物脑脊液(CSF)分析是诊断MCI的有效方法之一，MCI患者CSF中-淀粉样蛋白（A）和tau蛋白的变化与AD相似，即 A下降、tau蛋白上升。另外，高半胱氨酸、血红素氧合酶-1、低密度脂蛋白水平增高，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率增加都预示着MCI转变为AD的风险加大。1717 MCI的生物学标记物早期改变病理学变化初级预防二级预防治疗疾病姑息治疗淀粉样蛋白(A)为老年斑的主要成分，CSF中A的浓度可以部分反映脑组织中A的沉积与清除情况。而CSF中总tau蛋白( t-tau蛋白)和磷酸化tau蛋白(p-tau蛋白)浓度能够反映大脑神经原纤维缠结形成的情况,作为神经元和神经轴变性的指标。研究表明， CSF tau和A的水平在MCI及AD阶段均有明显的变化。所以，MCI、AD患者CSF中的A及tau蛋白成为临床研究的热点。1818MCI的生物学标记物1.淀粉样蛋白1-422.总tau蛋白及磷酸化tau蛋白3.炎症因子4.炎症相关物质5.胰岛素及胰岛素样生长因子1919淀粉样蛋白1-42JensenJensen等研究发现，等研究发现，MCIMCI患者患者CSFCSF中中A1-42A1-42水平水平较健康对照组显著降低。较健康对照组显著降低。RiemenschneiderRiemenschneider等的研究提示，进展为痴呆或等的研究提示，进展为痴呆或呈进行性发展的呈进行性发展的MCIMCI患者患者CSFCSF中中A1-42A1-42水平比稳水平比稳定型定型MCIMCI低。低。FukuyamaFukuyama等研究发现等研究发现A1-42A1-42与与A1-40A1-40比值对诊比值对诊断断MCIMCI更有价值。更有价值。2020总tau蛋白AraiArai等研究等研究2020例例MCIMCI，后来均发展为，后来均发展为ADAD，其中，其中1313例有高例有高tautau蛋白水平。蛋白水平。一项随访研究表明，一项随访研究表明，MCI (MCI (均发展为均发展为AD, 44AD, 44例例) )组组CSFCSF总总tautau蛋白、磷酸化蛋白、磷酸化tautau蛋白水平均比对照组蛋白水平均比对照组高。高。对对MCIMCI不同转归者进行比较发现，脑脊液不同转归者进行比较发现，脑脊液tautau蛋白蛋白在发展为在发展为ADAD或呈进行性发展的或呈进行性发展的MCIMCI者较稳定型者较稳定型MCIMCI者明显升高，者明显升高，LogisticLogistic回归分析表明，升高的回归分析表明，升高的脑脊液脑脊液tautau蛋白是认知功能减退的预测因素。蛋白是认知功能减退的预测因素。2121Mesulam等证实，胆碱能神经元从衰老到MCI到再AD，tau蛋白的免疫病理学存在连续的变化。一项随访观察发现， MCI演变为AD患者的CSFt-tau持续增高，转为临床AD患者后仍增高。因此和年龄相关的CSFt-tau浓度应被诊断采用： 21-50岁300 pg/m1；51-70岁450 pg/m1； 70-93岁500 pg/ml。2222磷酸化tau蛋白(p-tau蛋白)Buerger等对77例MCI患者的纵向研究表明：与健康对照相比， 77名MCI患者的CSF P-tau231升高，并且是CSF中P-tau231而非t-tau蛋白与认知功能障碍和MCI向AD转化有关，说明P-tau蛋白更能预示MCI发生。2323炎症因子TarkowskiTarkowski等检测等检测MCI (56MCI (56例例) )和正常老年人和正常老年人(25(25例例) ) CSFCSF中中IL-1IL-1、TNF-aTNF-a、GM-CSFGM-CSF、TGFTGF、tautau蛋蛋白、白、AA的水平的水平, ,结果结果MCIMCI者者TNF-TNF-与与tautau蛋白明显蛋白明显高于对照组，高于对照组，TGFTGF和和AA则低于对照组。则低于对照组。9 9个月后，个月后，MCIMCI中中3131人转为人转为AD,AD,只有转为只有转为ADAD的的MCICSFMCICSF中中TNF-TNF-高于对照组。另外高于对照组。另外CSFA42CSFA42降低仅仅发生降低仅仅发生在转为在转为ADAD的的MCIMCI者身上。者身上。这些内容提示这些内容提示MCIMCI脑脊液脑脊液TNF-TNF-增加和增加和TGFTGF，A42A42降低是转为降低是转为ADAD的危险因素。的危险因素。2424Wearer等通过前瞻性分析发现，IL-6基础水平升高与后期发生的认知功能损害有密切关系， IL-6是导致认知障碍的危险因素。同时他们利用过表达IL-6的转基因鼠发现， IL-6在导致记忆和学习能力下降的神经病理生理方面发挥作用。该研究结果还提示,通过检测血浆中IL-6水平有助于早期发现认知功能损害。2525炎症相关物质血小板淀粉样前体蛋白（APP） 是AD A沉积发病机制中的关键所在。国外报道血小板APP异构体比率(APPr)异常可作为辅助诊断MCI、AD的重要生物指标之一2626脑源性神经营养因子（BDNF） 能促进多种神经元的存活和生长发育；参与了长时程增强效应和学习的可塑性机制。 尸检研究显示MCI患者海马及皮质的BDNF mRNA和蛋白水平明显降低。2727Fractalkine (FKN) 主要在神经元及内皮细胞表达，以膜结合及可溶性两种形式存在。研究显示： MCI、AD患者血液FKN显著高于正常组，MCI组患者血液FKN比AD组高， AD组轻中度患者血液FKN比重度者显著增高。FKN在MCI、AD血液表达有显著性差异,提示FKN可以作为疾病诊断依据的生物学标志物。2828胰岛素及胰岛素样生长因子Odetti等对71例非糖尿病的遗忘型MCI患者 研究发现,血浆胰岛素水平与A1-42线性相关。Yaffe等对1983例绝经后老年女性的研究发现，HbAlc水平与进展型MCI或痴呆高度有关。以上说明糖代谢失调可能是MCI的早期预测因子。2929小结以上生物学标志物在MCI、AD发病中均有显著变化,但在疾病诊断及鉴别诊断中单一一项指标可能作用有限。所以,对一些敏感性、特异性均较高的标志物进行联合评估,寻找一组综合有效的评估指标,可能成为临床研究的热点。30303131