非感染性角膜炎的诊断与治疗非感染性角膜炎的诊断与治疗角膜角膜结构结构角膜疾病角膜疾病感染性角膜炎化脓性：细菌、真菌和阿米巴非化脓性：病毒先天性/遗传性角膜变性角膜营养不良圆锥角膜眼和全身因素角膜软化（维生素A缺乏）电光性眼炎角膜接触镜并发症等手术并发症角膜内皮失代偿屈光手术并发症非感染性角膜炎角膜溶解综合征丝状角膜炎浅层点状角膜病变神经营养性角膜炎暴露性角膜炎酒糟鼻性角膜炎蚕蚀性角膜溃疡(Moorens Ulcer)边缘性角膜炎泡性角膜炎上部角膜缘角膜炎角膜移植排斥反应丝状角膜炎丝状角膜炎丝状角膜炎丝状角膜炎症状：症状：中度至重度眼痛、红眼、异物感、畏光体征：体征：角膜上皮呈丝状剥脱，一端与角膜前表面相连，荧光素染色（+），结膜充血、泪液少、点状上皮缺损病因病因眼干燥综合征为最常见病因，与自身免疫性疾病相关上部边缘性角膜结膜炎复发性角膜上皮糜烂：角膜上皮反复大量剥脱角膜上皮擦伤、手术后神经营养性角膜病变 治疗治疗 潜在的病因潜在的病因 清除黏丝：表面麻醉后，从粘丝基底部用眼科镊和棉棍清除清除黏丝：表面麻醉后，从粘丝基底部用眼科镊和棉棍清除粘丝粘丝 润滑眼球润滑眼球 可给予低浓度糖皮质激素（氟米龙），避免抗病毒药等可给予低浓度糖皮质激素（氟米龙），避免抗病毒药等 可给予软性接触镜可给予软性接触镜 丝状角膜炎丝状角膜炎神经营养性角膜病变神经营养性角膜病变症状：症状：红眼、异物感、眼睑肿胀体征：体征：角膜感觉丧失，荧光素染色角膜上皮缺损早期：角膜缘周边充血发展为角膜点状上皮缺损晚期：角膜溃疡并发虹膜炎，溃疡呈灰色、边缘隆起、椭圆形，常位于角膜下半部病因病因带状疱疹或单纯疱疹病毒感染后休克三叉神经手术后并发症眼及附属结构放射性照射后并发症肿瘤：特别是听神经瘤 治疗治疗 抗菌药物眼膏、散瞳剂、眼表润滑剂、加压包扎等抗菌药物眼膏、散瞳剂、眼表润滑剂、加压包扎等 治疗常常无效而需行睑裂缝合治疗常常无效而需行睑裂缝合 神经营养性角膜病变酒糟鼻性角膜炎酒糟鼻性角膜炎症状：症状：双侧慢性眼部刺激，眼红，烧灼感和异物感体征体征毛细血管扩张，脓泡，丘疹，颊部、额部和鼻部可见红斑角膜下方可见浅层血管或深层血管，且可扩展为基质浸润 治疗治疗 四环素、多西环素四环素、多西环素(强力霉素强力霉素) 口服口服 对睑缘炎和睑板腺炎采用热敷并注意眼睑部卫生对睑缘炎和睑板腺炎采用热敷并注意眼睑部卫生 出现感染用抗菌治疗出现感染用抗菌治疗 糖皮质激素（氟米龙、醋酸泼尼松龙等）和免疫抑制剂治疗糖皮质激素（氟米龙、醋酸泼尼松龙等）和免疫抑制剂治疗有效有效酒糟鼻性角膜炎上部角膜缘角膜结膜炎上部角膜缘角膜结膜炎(SLK)症状：症状：眼红，烧灼感，异物感，疼痛，流泪，轻度畏光，眨眼频繁体征：体征：上方睑、球结膜肥厚，充血，以角膜缘为主；上半部角膜缘及结膜细小点状荧光素着色，上半角膜云翳及丝状物 治疗治疗 润滑剂如人工泪液润滑剂如人工泪液 泪点封闭。泪点封闭。 治疗可能伴发的睑缘炎治疗可能伴发的睑缘炎 糖皮质激素或非甾体类消炎药有效糖皮质激素或非甾体类消炎药有效 硝酸银溶液烧灼治疗或手术切除或后徙上球结膜硝酸银溶液烧灼治疗或手术切除或后徙上球结膜上部角膜缘角膜结膜炎(SLK)泡性角结膜炎泡性角结膜炎泡性角结膜炎泡性角结膜炎病因：对金葡、结核或病毒等蛋白过敏致迟发性变态反应体征畏光、流泪和眼痉挛结膜微隆起的实性疱疹，周围充血累及角膜表现为散在灰白色浸润，新生血管长入，常成为束状角膜炎 治疗治疗 病因治疗病因治疗 清洁眼睑缘、热敷、睑板腺按摩清洁眼睑缘、热敷、睑板腺按摩 糖皮质激素、非甾体抗炎药等糖皮质激素、非甾体抗炎药等 局部抗菌素，如有细菌感染局部抗菌素，如有细菌感染 治疗螨虫感染治疗螨虫感染甲硝唑甲硝唑 治疗全身性疾病：如痤疮、酒糟鼻、脂溢性皮炎、治疗全身性疾病：如痤疮、酒糟鼻、脂溢性皮炎、SjSj grengren综合征等综合征等 角膜病变的治疗角膜病变的治疗甾体、非甾体激素类抗炎药甾体、非甾体激素类抗炎药对症：眼表润滑剂如羧甲基纤维素钠（亮视，潇莱威等）对症：眼表润滑剂如羧甲基纤维素钠（亮视，潇莱威等）泡性角结膜炎泡性角结膜炎角膜溶解角膜溶解症状：症状：疼痛、畏光，或无症状主要体征：主要体征：角膜变薄，可有无菌性浸润病因病因结缔组织病：类风湿性关节炎、韦格纳(Wegener)肉芽肿病、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮等 蚕蚀性角膜溃疡透明边缘变性 边缘性角膜炎眼干燥综合征暴露性/神经营养性角膜病变巩膜角膜炎眼部酒糟鼻 角膜溶解角膜溶解 治疗治疗 原发疾病原发疾病 对症对症 免疫抑制剂：糖皮质激素，免疫抑制剂：糖皮质激素，CsA，FK506等等 胶原酶抑制剂胶原酶抑制剂 眼表润滑剂等眼表润滑剂等 手术手术 结膜瓣遮盖结膜瓣遮盖 羊膜移植羊膜移植 板层角膜移植板层角膜移植Moorens 角膜溃疡角膜溃疡Moorens 角膜溃疡角膜溃疡病因：病因：自身免疫性疾病，与外伤、感染等有关体征体征眼疼、畏光、流泪和视力下降角膜缘内溃疡形成，呈潜掘状，角膜侧浸润、水肿隆起、巩膜侧平坦伴有新生血管 治疗治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂 非甾体或甾体类消炎药非甾体或甾体类消炎药 胶原酶抑制剂胶原酶抑制剂 结膜切开后退、羊膜移植结膜切开后退、羊膜移植 板层角膜移植板层角膜移植Moorens 角膜溃疡角膜溃疡25角膜移植（角膜移植（Keratoplasty）是治是治疗角膜盲的主要手段角膜盲的主要手段穿透性角膜移植是穿透性角膜移植是绝大多数角膜盲治大多数角膜盲治疗的主要的主要选择板板层角膜移植更多角膜移植更多应用于治用于治疗浅浅层角膜疾病角膜疾病深板深板层角膜移植适用于角膜内皮角膜移植适用于角膜内皮营养不良和角膜内皮失代养不良和角膜内皮失代偿同种异体免疫排斥反同种异体免疫排斥反应角膜植片失角膜植片失败主要原因主要原因之一之一无血管化角膜植床首次穿透性角膜移植片无血管化角膜植床首次穿透性角膜移植片2年存活率年存活率90%高危角膜移植高危角膜移植术植片存活率植片存活率仅为3570%角膜移植免疫排斥反角膜移植免疫排斥反应的主要后果的主要后果角膜内皮角膜内皮细胞破坏，内皮胞破坏，内皮细胞密度，角膜基胞密度，角膜基质水水肿，角膜透明性，角膜透明性丧失失一次一次严重的排斥反重的排斥反应多次多次轻度排斥反度排斥反应The Collaborative Corneal Transplantation Studies (CCTS) (1992). Arch Ophthalmol 110:13921403角膜移植免疫排斥反应临床特点床特点角膜上皮排斥：角膜上皮排斥：线性混性混浊，荧光素染色阳性，占所有角膜移植排光素染色阳性，占所有角膜移植排斥反斥反应的的10%，一般在，一般在术术后后3个月后个月后发发生生角膜基角膜基质质排斥：上皮下浸排斥：上皮下浸润润，类类似于流行性角膜炎，一般没有明似于流行性角膜炎，一般没有明显显的自的自觉觉症状症状角膜内皮排斥：角膜内皮排斥：视视力下降和虹膜炎体征力下降和虹膜炎体征早期：房水中浮游早期：房水中浮游细胞胞晚期晚期发生：生：1)角膜内皮面角膜内皮面KP；2）内皮排斥）内皮排斥线线；3)与角膜内皮与角膜内皮线对线对应应的局限性角膜水的局限性角膜水肿肿角膜移植免疫排斥反应角膜移植排斥反应（上皮排斥型）角膜移植排斥反应（上皮排斥型）角膜移植排斥反应（基质排斥型）角膜移植排斥反应（基质排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜移植排斥反应（内皮排斥型）角膜内皮排斥角膜内皮排斥线角膜内皮排斥，后角膜内皮排斥，后弹弹力力层皱层皱褶褶急性排斥：急性排斥：术后后1周至数年，体液和周至数年，体液和细细胞免疫反胞免疫反应应T细细胞胞对对角膜内皮角膜内皮细细胞、基胞、基质细质细胞和上皮胞和上皮细细胞的胞的MHC分子（同种异体抗分子（同种异体抗原）反原）反应应CD4+和和CD8+T细细胞参与胞参与CD4+T细细胞分泌胞分泌细细胞因子、胞因子、诱导迟发诱导迟发型超敏反型超敏反应应CD8+ T细细胞胞识别识别和溶解异体和溶解异体细细胞胞慢性排斥反慢性排斥反应：病因不清，可能是后天：病因不清，可能是后天获得性和先天性免疫系得性和先天性免疫系统引引起的起的结果果慢性失功能慢性失功能免疫抑制免疫抑制剂无效无效主要手段：减少急性排斥反主要手段：减少急性排斥反应发生的次数，避免不可逆生的次数，避免不可逆损伤危危险因素：因素：MHC不相容、急性排斥反不相容、急性排斥反应发应发生次数和生次数和频频率、率、单单疱病毒眼疱病毒眼病复病复发发等等角膜移植排斥反应角膜移植排斥反应对角膜移植循角膜移植循证队列研究列研究角膜移植角膜移植术后后发生免疫排斥反生免疫排斥反应的比率的比率为18%21%角膜移植免疫排斥反角膜移植免疫排斥反应最常最常见发生于生于术后半年后半年报道道显示示10%的患者可以在手的患者可以在手术术后后4年年发发生生已已经发经发生角膜移植免疫排斥反生角膜移植免疫排斥反应应，经过经过治治疗疗可以逆可以逆转转的比率的比率为为50%到到90%角膜移植排斥反应角膜移植排斥反应Jonas JB, et al (2002) Immunologic graft reactions after allogenic penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol 133:437443Naacke HG, et al (2001) Outcome of corneal transplantation rejection.Cornea 20:350353原原则：预防防为主，主，积极治极治疗预防：防：术后免疫抑制后免疫抑制剂机体逐机体逐渐接受供体角膜（可能接受供体角膜（可能1-31-3年）年）免疫抑制免疫抑制剂缓慢撤退慢撤退免疫耐受免疫耐受排斥反排斥反应的的治治疗目的：尽可能早地逆目的：尽可能早地逆转排斥反排斥反应，以减少角膜内，以减少角膜内皮皮细胞胞损失并保留植片的功能失并保留植片的功能角膜移植免疫排斥反应角膜移植免疫排斥反应的防的防治治35免疫抑制剂免疫抑制剂糖皮质激素（糖皮质激素（Glucocorticosteroid）调节三大物质代谢、抑制免疫应答等作用调节三大物质代谢、抑制免疫应答等作用减少淋巴细胞产生细胞因子减少淋巴细胞产生细胞因子影响影响T 细胞活化细胞活化大剂量冲击治疗时，可直接导致淋巴细胞溶解和凋亡，大剂量冲击治疗时，可直接导致淋巴细胞溶解和凋亡，从而快速抑制免疫反应从而快速抑制免疫反应环孢素环孢素A（CyclosporinA, CsA）真菌的代谢物，免疫抑制机制与选择性的抑制辅助真菌的代谢物，免疫抑制机制与选择性的抑制辅助性性T 淋巴细胞淋巴细胞( Th) 的增殖和分化，并抑制的增殖和分化，并抑制IL-2 的的产生和产生和IL-2受体的表达受体的表达公认公认CsA对于排斥反应的预防作用对于排斥反应的预防作用对排斥反应的治疗效果仍存在争议对排斥反应的治疗效果仍存在争议免疫抑制剂免疫抑制剂他克莫司他克莫司( Tacrolimus, FK-506) 从链霉菌代谢产物中提取，结构上与红霉素和雷帕霉素相似从链霉菌代谢产物中提取，结构上与红霉素和雷帕霉素相似通过与通过与T淋巴细胞内的受体淋巴细胞内的受体FKBP (FK506 Binding Protein)结合结合, 间接导致间接导致T 细胞内活化核因子缺乏细胞内活化核因子缺乏, 从而阻止从而阻止T 细胞的活化细胞的活化作用是环孢素作用是环孢素A的的40-200倍倍免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂临床应用 种类, 用法及用量各种各样 排斥发生率和治疗有效性的报道差别很大不同免疫抑制剂配伍临床疗效不尽一致 在不同的患者（常规角膜移植、高危角膜移植）采用相同的治疗模式 不能完全避免排斥反应发生 常见眼用免疫抑制剂糖皮质激素类高浓度醋酸泼尼松滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液和复方硫酸新霉素滴眼液等低浓度氟米龙滴眼液、氯替泼诺滴眼液等环孢霉素1%环孢霉素A滴眼液他克莫司FK506注射液（5mg/1ml)，0.03%眼膏40免疫抑制剂免疫抑制剂使用方法全身给药：甲强龙 30-60mg，1次/日，给药1周1个月局部给药结膜下注射：地塞米松23mg，1次/日滴眼液：高浓度（醋酸泼尼松滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液和复方硫酸锌霉素滴眼液等）4次/日，低浓度的氟米龙滴眼液等）眼膏：妥布霉素地塞米松膏糖皮质激素糖皮质激素免疫排斥预防用药的有效性及安全性糖皮质激素预防免疫排斥反应的有效性及安全性常规PK: 单独局部应用排斥反应发生率4.9%-28.9%长期（12月）vs 短期（6月）比较：长期局部应用可明显降低排斥发生率，从而提高植片存活率 Nhung XN. Long-term topical steroid treatment improves graft survival following normal-risk penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol, 2007, 144:318-319. 角膜移植排斥反应治疗用药的有效性和安全性文献为单个研究，无方法学及临床的同质性不能进行定量分析 局部激素+静脉冲击vs单独局部激素排斥逆转率和植片存活率无差异口服激素vs静脉激素冲击无差异结膜下注射曲安奈德vs静脉激素冲击有优势，但副作用多 对常常规角膜移植角膜移植术后（低危角膜移植）糖皮后（低危角膜移植）糖皮质激素的激素的选择调查美国，美国，2004年，年，44Randleman JB, Stulting RD. Prevention and Treatment of Corneal Graft Rejection: Current Practice Patterns (2004). Cornea 2006;25:286-290全身口服术后第一天口服CsA 100 mg，每日2次术后第1周检测血浆中CsA水平，通过调整使其达到120-150ng/ml定期检查肝肾功能CsA的使用应该6个月或12个月，并且逐渐减量缺点：费用高、全身并发症危险局部使用：1%CsA滴眼液术后角膜植片上皮恢复后（术后1周左右）预防作用大于治疗效果环孢霉素环孢霉素A局部局部CsA+激素激素vs单纯激素激素预防防角膜移植排斥反角膜移植排斥反应随机随机对照研究照研究角膜移植术后，局部角膜移植术后，局部CsA+CsA+激素较单纯激素的排斥反应发生率低，但激素较单纯激素的排斥反应发生率低，但是副作用无明显差别是副作用无明显差别全身全身CsA预防高危防高危角膜移植排斥反角膜移植排斥反应非随机非随机对照研究照研究 全身全身CsA与不用与不用CsA比较，能更有效的降低免疫排斥反应的发生，比较，能更有效的降低免疫排斥反应的发生，但副作用明显高但副作用明显高局部局部CsA+激素激素vs单纯激素激素治治疗角膜移植排斥反角膜移植排斥反应 随随机机对照研究照研究局部局部CsA+激素与单纯局部激素治疗角膜移植排斥反应的逆转率无差异激素与单纯局部激素治疗角膜移植排斥反应的逆转率无差异全身使用在角膜移植术后第1天开始血浆水平保持在5ng/ml逐渐减量，治疗需要持续至少612个月毒性与CsA一样，全身应用包括肾脏和肝脏毒性、高血压和糖尿病局部使用浓度为0.010.1%FK506滴眼液FK506Dhaliwal JS et al(2008)4例高危角膜移植患者例高危角膜移植患者继发继发于于单单疱病毒角膜炎、疱病毒角膜炎、圆锥圆锥角膜、角膜、阿米巴角膜炎、阿米巴角膜炎、Fuchs角膜内皮角膜内皮营营养不良的角膜瘢痕养不良的角膜瘢痕发发生激素生激素诱导诱导青光眼、常青光眼、常规规免疫抑制失免疫抑制失败败治治疗疗：0.03%他克莫司眼膏，他克莫司眼膏，2次次/日，逐日，逐渐渐减量至最低减量至最低维维持持剂剂量，平均治量，平均治疗疗22.6个月个月随随访访：33个月（个月（2648个月个月）结结果：果：4例患者的排斥反例患者的排斥反应应完全逆完全逆转转，2例完全停用例完全停用FK506，2例例1次次/日日维维持持50Cornea 2008;27:488493 全身全身应用用MMF与全身与全身应用用CsA比比较预防高危角膜移植排斥反防高危角膜移植排斥反应无明无明显差异差异MMF的副作用明的副作用明显少于少于CsA 雷帕霉素与雷帕霉素与MMF相比相比排斥反排斥反应发生率无明生率无明显差异差异副作用明副作用明显大于大于MMF Florian B, et al.An open prospective pilot study on the use of rapamycin after penetrating high-risk keratoplasty. Transplantation, 2006, 81:767-772.其它新型免疫抑制剂其它新型免疫抑制剂联合用合用药在高危角膜移植，必在高危角膜移植，必须使用高效免疫抑制使用高效免疫抑制剂，通，通过两种以上的两种以上的药物物联合使用，可以降低合使用，可以降低药物使用物使用浓度，度，减少毒副作用减少毒副作用糖皮糖皮质激素滴眼液激素滴眼液联合合CsA或或FK506治治疗疗有效有效角膜移植免疫排斥反应治疗角膜移植免疫排斥反应治疗总结总结糖皮糖皮质激素是激素是预防角膜移植排斥反防角膜移植排斥反应的主要手段的主要手段局部和局部和/或全身加用或全身加用CsA能有效能有效预防防角膜移植角膜移植术后排斥反后排斥反应的的发生生局部局部应用用FK-506预防高危角膜移植防高危角膜移植术后排斥反后排斥反应有有显著效果，且著效果，且较局部局部应用用CsA更有效更有效排斥反排斥反应的治的治疗，糖皮，糖皮质激素有效，局部加用激素有效，局部加用CsA无明无明显效果效果新型免疫抑制新型免疫抑制剂有望在将来有望在将来应用于用于临床床Thanks!谢谢！