他汀类药物应用中的实际问题Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望他汀适应症他汀适应症 随着大规模临床试验的不断发表，他汀的随着大规模临床试验的不断发表，他汀的 应用越来越广泛：应用越来越广泛： 降血脂降血脂 冠心病冠心病 冠心病等危症冠心病等危症强化他汀治疗强化他汀治疗4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治疗他汀治疗 P = 安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：阿托伐他汀阿托伐他汀80 mgTNT：阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀筛查筛查TNTLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)，仍可显著获益他汀类每次剂量翻倍，疗效仅增加他汀类每次剂量翻倍，疗效仅增加“6%6%”10204080LDL的下降 (%)mg 他汀-10-20-30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50 0他汀类的“6”定律依折麦布联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍平均 变化%10 mg依折麦布 10 mg+辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀* 联合治疗与单用他汀比较 p33正常上限（正常上限（ULNULN）比率）比率1% 3 3倍，倍，需要降低用药剂量或停药。需要降低用药剂量或停药。 尚无他汀类药物引起药物性肝衰竭死亡的报道尚无他汀类药物引起药物性肝衰竭死亡的报道 。发现单纯性、无症状转氨酶升高发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3ULN（正常上限）（正常上限），不必中断他汀治疗。，不必中断他汀治疗。单纯性、无症状转氨酶升高单纯性、无症状转氨酶升高3ULN，应行复查，如，应行复查，如仍升高，需要排除其他原因。依据临床判断，可仍升高，需要排除其他原因。依据临床判断，可考虑继续他汀治疗、减少剂量或停用他汀。考虑继续他汀治疗、减少剂量或停用他汀。按照肝病专家组建议，慢性肝病、非酒精性脂肪肝按照肝病专家组建议，慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可安全地应用他汀。和非酒精性脂肪性肝炎患者可安全地应用他汀。合并肝病患者他汀应用：合并肝病患者他汀应用： 慢性肝病或代偿性肝硬化不是免用他汀的慢性肝病或代偿性肝硬化不是免用他汀的 指征，只有失代偿性肝硬化或急性肝功能指征，只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是禁忌证。衰竭才是禁忌证。非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎采用非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎采用 他汀治疗不但不会增加肝损害且能改善肝脏他汀治疗不但不会增加肝损害且能改善肝脏组织学变化。组织学变化。肝脏安全性探索肝脏安全性探索GREACE肝功能亚组分析肝功能亚组分析n入选入选GREACE研究中研究中437名名冠心病合并轻中度肝功能异常冠心病合并轻中度肝功能异常的的患者患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高3 ULN)n随机接受随机接受阿托伐他汀阿托伐他汀10-80mg(平均平均24mg/日日)或常规治疗或常规治疗n评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.阿托伐他汀显著改善轻中度阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能肝损伤患者的肝功能Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P0.0001阿托伐他汀治疗组阿托伐他汀治疗组(n=227) 他汀未治疗他汀未治疗 (n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001针对针对GREACE肝功能亚组，肝功能亚组，Lancet 同期述评同期述评n大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，部分医大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，部分医生要求删除说明书中的该项内生要求删除说明书中的该项内容n他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病。与他汀治疗相关的他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病。与他汀治疗相关的急性肝衰发生率低于普通人群急性肝衰发生率低于普通人群Published Online November 24, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3n临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗的患者因肝酶升高临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗的患者因肝酶升高而丧失了他汀治疗机会，这意味着心血管事件风险增加而丧失了他汀治疗机会，这意味着心血管事件风险增加他汀相关疾病的定义并无统一描述 1、肌痛，表现为肌肉疼痛或无力，无伴CK增高；2、肌炎，有肌肉症状，同时伴有CK轻中度增高; 3、横纹肌溶解，有肌肉症状，伴有ck显著超过正常值上限10倍以上） 常有褐色尿及肌红蛋白尿，严重急性肾功衰竭肌肉肌肉损害害肌肉肌肉损害害他汀的肌肉毒性包括：肌病、横他汀的肌肉毒性包括：肌病、横纹纹肌溶解症。常肌溶解症。常见见的的为为非特异性的肌肉非特异性的肌肉疼痛和关疼痛和关节节痛。痛。肌病：肌病：FDA定定义为义为CK升高升高正常正常值值上限上限10倍，伴肌肉疼痛、触痛、无力倍，伴肌肉疼痛、触痛、无力或跛行，肌或跛行，肌电图电图示肌病表示肌病表现现，肌肉活，肌肉活检检示非特异炎症表示非特异炎症表现现，尿中出，尿中出现现肌球蛋白。肌球蛋白。横横纹纹肌溶解症：肌溶解症：CK升高升高正常正常值值上限上限10倍，伴随有肌倍，伴随有肌红红蛋白尿、蛋白尿、肾肾功能功能衰竭、透析。衰竭、透析。严重急性重急性肾功衰竭功衰竭发生率生率约为1.5-5%，出，出现肌炎和肌炎和严重重的横的横纹肌溶解罕肌溶解罕见，往往，往往发生于合并多种疾病，或生于合并多种疾病，或联合使用多种合使用多种药物。物。美国美国FBA不良事件不良事件报告：西里伐他汀致横告：西里伐他汀致横纹肌溶解明肌溶解明显高于其他，洛高于其他，洛伐，辛伐，普伐，阿托伐，弗伐他汀伐，辛伐，普伐，阿托伐，弗伐他汀发生率略不同，均少生率略不同，均少见。 NLA: CK升高升高10000IU/L,或或CK升高升高正常正常值值上限上限10倍伴倍伴Cr升高升高,或需或需要水化要水化JAMA 1990;264:71-75 Circulation 2002;106:1024-28 PRIMO研究：他汀相关疾病患者研究：他汀相关疾病患者25%有全身肌痛，有全身肌痛，局部肌痛主要位于大腿小腿，肌痛呈间断性无力、局部肌痛主要位于大腿小腿，肌痛呈间断性无力、僵硬、痉挛或紧缩感，可伴肌腱和关节疼痛，部僵硬、痉挛或紧缩感，可伴肌腱和关节疼痛，部分患者需减少日常活动量，少数患者需卧床休息。分患者需减少日常活动量，少数患者需卧床休息。上诉症状的发生与他汀时程无固定关系，通常由上诉症状的发生与他汀时程无固定关系，通常由强体力劳动诱发，可伴或不伴强体力劳动诱发，可伴或不伴CK水平升高，横纹水平升高，横纹肌溶解罕见。肌溶解罕见。他汀性肌损害的发生机制他汀性肌损害的发生机制 作为二羟基三甲基辅酶作为二羟基三甲基辅酶A A（HMG-CoAHMG-CoA）还原酶抑制剂，他汀减少胆固醇合成的同）还原酶抑制剂，他汀减少胆固醇合成的同时，阻止多种经共同途径的中间产物生成：时，阻止多种经共同途径的中间产物生成：1.1.胆固醇缺乏，血浆和细胞内胆固醇降低，细胞膜胆固醇含量相应减少，细胞膜胆固醇缺乏，血浆和细胞内胆固醇降低，细胞膜胆固醇含量相应减少，细胞膜脂质成分改变，影响细胞膜离子通道功能。脂质成分改变，影响细胞膜离子通道功能。2.2.辅酶辅酶Q10Q10缺乏，辅酶缺乏，辅酶Q10Q10在线粒体能量合成及维持肌肉活动所需能量其重要作用，在线粒体能量合成及维持肌肉活动所需能量其重要作用，他汀抑制他汀抑制HMG CoAHMG CoA）还原酶辅酶）还原酶辅酶q10q10合成，随其中间产物减少相应降低，辅酶合成，随其中间产物减少相应降低，辅酶q10q10主要经主要经LDLLDL颗粒转运。颗粒转运。3.3.介导细胞凋亡介导细胞凋亡 他汀与中间产物减少影响小他汀与中间产物减少影响小GTPGTP蛋白激活，增加肌肉毒性，上调蛋白激活，增加肌肉毒性，上调凋亡基因，下调凋亡抑制基因。凋亡基因，下调凋亡抑制基因。4.4.硒蛋白减少，硒蛋白是肌肉组织的成长成分，他汀抑制异物烯焦磷酸合成，使硒蛋白减少，硒蛋白是肌肉组织的成长成分，他汀抑制异物烯焦磷酸合成，使硒蛋白减少。硒蛋白减少。5.5.遗传因素，遗传因素，8585名肌病患者和名肌病患者和9090名对照者全基因扫描发现，名对照者全基因扫描发现，OAPTD1OAPTD1编码基因编码基因SLCOD1SLCOD1上的单核苷酸变异。上的单核苷酸变异。 他汀相关肌病和横纹肌溶解是类效应，他汀类药物他汀相关肌病和横纹肌溶解是类效应，他汀类药物中除西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外，阿中除西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外，阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀发生比例相近，托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀发生比例相近，都较低。都较低。肌毒性随着单一他汀剂量的增加发生率增高，目前肌毒性随着单一他汀剂量的增加发生率增高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性直接前瞻比较的资料。辛尚缺乏他汀之间肌毒性直接前瞻比较的资料。辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀剂量倍增时肌损伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀剂量倍增时肌损害发生率明显增加。害发生率明显增加。他汀类药物引起肌损害的危险因素他汀类药物引起肌损害的危险因素高龄高龄 （尤其大于（尤其大于8080岁）岁）体型瘦小、虚弱（女性多见）体型瘦小、虚弱（女性多见）多系统疾病（如慢性肾功能不全，甲状腺功能低下者多系统疾病（如慢性肾功能不全，甲状腺功能低下者) )个人或家族遗传性肌病史者个人或家族遗传性肌病史者既往他汀或贝特类药物肌损伤者既往他汀或贝特类药物肌损伤者既往肝病史和既往肝病史和/ /或大量饮酒者或大量饮酒者围手术期围手术期合用下列药物或饮食：贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类（罕见）、环孢合用下列药物或饮食：贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类（罕见）、环孢霉素霉素 、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、HIVHIV蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、nefazodonenefazodone（抗抑郁药）、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁（常多于每天（抗抑郁药）、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁（常多于每天1 1夸脱）、酗酒（肌病的非独立易患因素）夸脱）、酗酒（肌病的非独立易患因素）Circulation 2002;106:1024-28他汀致肌损害临床监测他汀致肌损害临床监测 ACCAHANHLBI2002、NLA2006关于他汀安全性的结论关于他汀安全性的结论和推荐：和推荐：1.接受他汀治疗的患者，治疗前，监测接受他汀治疗的患者，治疗前，监测CK基础值。基础值。2.使用他汀降脂治疗的无肌肉症状患者，无需长期监测使用他汀降脂治疗的无肌肉症状患者，无需长期监测CK水水平，有症状者监测平，有症状者监测CK值并与治疗前基础水平比较。值并与治疗前基础水平比较。3.一旦出现不能耐受的肌肉触痛、压痛，或一旦出现不能耐受的肌肉触痛、压痛，或CK增高增高10倍以上，倍以上，立即停药。立即停药。4.患者有症状，患者有症状，CK不高或升值在不高或升值在3-10倍之间，每周监测倍之间，每周监测CK水平。水平。 临床处理临床处理1.调整他汀种类调整他汀种类 。2.调整药物剂量，大剂量他汀强化治疗出现症调整药物剂量，大剂量他汀强化治疗出现症状，适当减少剂量严密观察。状，适当减少剂量严密观察。 3.简短给药简短给药 。Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277与与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物相互作用的常用药物 心血管药物心血管药物 (华法令，钙离子拮抗华法令，钙离子拮抗剂，剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸烟酸)抗菌药抗菌药 (克拉霉素、红霉素克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物抗哮喘药物 (茶碱茶碱)免疫抑制剂免疫抑制剂 (环孢素环孢素)胃肠道药物胃肠道药物 (奥美拉唑奥美拉唑 )阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀来适可来适可 不良反应不良反应药物积聚药物积聚CYP 450 3A4CYP 450 3A4CYP 450 2C9CYP 450 2C9氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀药物间相互作用药物间相互作用平衡获益与风险是用药的首要原则平衡获益与风险是用药的首要原则 谢谢 谢！谢！