儿科学儿科学 绪论绪论儿科学 儿科学儿科学 内分泌疾病内分泌疾病先天性甲状腺功能先天性甲状腺功能减低症减低症Congenital Congenital HypothyroidismHypothyroidismOutline甲状腺的解剖、胚胎发育和生理甲状腺的解剖、胚胎发育和生理甲状腺的位置甲状腺的位置甲状腺的胚胎发育甲状腺的胚胎发育甲状腺素的合成、释放与调节甲状腺素的合成、释放与调节 甲状腺素的生理作用甲状腺素的生理作用先天性甲状腺功能减低症先天性甲状腺功能减低症分类分类临床表现临床表现实验室检查实验室检查诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断治疗治疗定义及解剖位置定义及解剖位置定义定义：简称先天性甲低，甲状腺激素产生不简称先天性甲低，甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病足或其受体缺陷所致的先天性疾病解剖位置解剖位置：位于颈部气管的前下方，分左右两叶位于颈部气管的前下方，分左右两叶 及峡部及峡部成人甲状腺体积为成人甲状腺体积为1030ml为人体最大的内分泌腺之一为人体最大的内分泌腺之一 甲状腺的胚胎发育甲状腺的胚胎发育第第3周周：甲甲状状腺腺起起源源于于咽咽底底部部，呈呈憩憩室状室状第第5 周周：甲甲状状舌舌导导管管萎萎缩缩，甲甲状状腺腺从从咽部向下移行咽部向下移行第第7周周：甲甲状状腺腺移移至至正正常常位位置置。异异位位甲状腺形成甲状腺形成第第10周周：胎胎儿儿甲甲状状腺腺开开始始摄摄取取碘碘及及碘碘化酪氨酸化酪氨酸第第12周周：能能偶偶联联成成T3、T4，并并能能释释放放至血循环至血循环妊娠中期：胎儿下丘脑妊娠中期：胎儿下丘脑-垂体垂体-甲状腺轴甲状腺轴开始发挥作用开始发挥作用 甲状腺的胚胎发育甲状腺的胚胎发育在在妊妊娠娠过过程程中中， TSH不不能能通通过过胎胎盘盘，甲甲状腺激素很少通过胎盘状腺激素很少通过胎盘胎胎儿儿的的垂垂体体-甲甲状状腺腺轴轴与与母母体体是是彼彼此此独独立的立的胎胎儿儿血血清清中中的的TSH浓浓度度反反映映了了胎胎儿儿的的TSH分泌和代谢分泌和代谢抗抗甲甲状状腺腺药药物物、放放射射性性碘碘可可自自由由透透过过胎盘影响胎儿的甲状腺功能胎盘影响胎儿的甲状腺功能虽然母体虽然母体TSH不能通过胎盘，但甲亢不能通过胎盘，但甲亢母亲可将人甲状腺刺激免疫球蛋白输母亲可将人甲状腺刺激免疫球蛋白输至胎儿，而产生新生儿突眼性甲亢至胎儿，而产生新生儿突眼性甲亢 甲状腺激素的合成甲状腺激素的合成碘在甲状腺内浓集碘在甲状腺内浓集碘化物的氧化碘化物的氧化酪氨酸的碘化酪氨酸的碘化碘化酪氨酸缩合碘化酪氨酸缩合甲状腺滤泡的结构甲状腺滤泡的结构甲状腺球蛋白（甲状腺球蛋白（TG）经溶酶体的蛋白）经溶酶体的蛋白水解酶作用，释放出水解酶作用，释放出T3、T4 和和TG ，透，透过滤泡细胞膜和血管壁进入血液，发挥过滤泡细胞膜和血管壁进入血液，发挥生理效应生理效应甲状腺激素释放和结合甲状腺激素释放和结合甲状腺激素分泌入血后，绝大部分和血甲状腺激素分泌入血后，绝大部分和血浆蛋白质结合，仅浆蛋白质结合，仅0.03%T4 和和0.3%T3 呈游离状态呈游离状态T475% 的和的和TBG 结合结合15% 和甲状腺素结合前白蛋白和甲状腺素结合前白蛋白（TBPA ）结合）结合10% 和白蛋白结合和白蛋白结合T3 65% 70% 与与TBG 结合结合8% 与与TBPA 结合结合其余与白蛋白结合其余与白蛋白结合T3 的活性比的活性比T4 强强34 倍倍 机体所需的机体所需的T3 约约80% 是是T4 转化而来转化而来甲状腺激素的分泌调节甲状腺激素的分泌调节甲状腺激素的分泌调节甲状腺激素的分泌调节甲状腺激素的生理作用甲状腺激素的生理作用产热作用产热作用：刺激物质氧化、使氧化磷酸化作用加刺激物质氧化、使氧化磷酸化作用加强，促进新陈代谢强，促进新陈代谢蛋白质代谢蛋白质代谢：使蛋白质和核酸合成增加使蛋白质和核酸合成增加糖代谢糖代谢：促进小肠吸收葡萄糖和半乳糖，并使脂促进小肠吸收葡萄糖和半乳糖，并使脂肪组织和肌肉组织摄取葡萄糖的速度增肪组织和肌肉组织摄取葡萄糖的速度增加，还可加强儿茶酚胺和胰岛素对糖代加，还可加强儿茶酚胺和胰岛素对糖代谢的作用，使细胞儿茶酚胺受体对肾上谢的作用，使细胞儿茶酚胺受体对肾上腺素的敏感性增强腺素的敏感性增强脂肪代谢脂肪代谢：增强脂肪组织对儿茶酚胺、胰高糖素的增强脂肪组织对儿茶酚胺、胰高糖素的敏感性，通过腺苷酸环化酶系统，活化敏感性，通过腺苷酸环化酶系统，活化细胞内的脂肪酶，促使脂肪水解细胞内的脂肪酶，促使脂肪水解水盐代谢水盐代谢 ： 具有利尿作用，甲低时细胞间液增多，具有利尿作用，甲低时细胞间液增多，并聚积大量白蛋白与黏蛋白，称为黏液并聚积大量白蛋白与黏蛋白，称为黏液性水肿性水肿生长发育生长发育：通过对蛋白质的合成作用能促进生长，通过对蛋白质的合成作用能促进生长，与生长激素一起在促进生长方面具有协与生长激素一起在促进生长方面具有协同作用同作用促进大脑发育促进大脑发育：在脑细胞增殖、分化期，甲状腺激素必在脑细胞增殖、分化期，甲状腺激素必不可少，尤其是妊娠后半期与生后第一不可少，尤其是妊娠后半期与生后第一年期间更为重要。甲低发生越早，脑损年期间更为重要。甲低发生越早，脑损害越重，且常不可逆害越重，且常不可逆先天性甲低分类先天性甲低分类原发性先天性甲低原发性先天性甲低甲状腺异位甲状腺异位甲状腺发育不良：甲状腺转录因子甲状腺发育不良：甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1,TTF1）、甲状腺转录因子）、甲状腺转录因子2（thyroid transcription factor-2,TTF2）、成对框）、成对框基因基因8（paired box 8，PAX8）的突变可）的突变可引起甲状腺的发育不良引起甲状腺的发育不良甲状腺激素不敏感或甲状腺激素不敏感或TSH不敏感不敏感甲状腺激素合成障碍：甲状腺激素的甲状腺激素合成障碍：甲状腺激素的合成包括碘的转运、碘的有机化、碘合成包括碘的转运、碘的有机化、碘化酪氨酸的偶联等过程，涉及多种蛋化酪氨酸的偶联等过程，涉及多种蛋白质。编码蛋白质的基因如发生突变白质。编码蛋白质的基因如发生突变则引起甲状腺激素合成障碍导致甲低则引起甲状腺激素合成障碍导致甲低发生发生先天性甲低分类先天性甲低分类继发性继发性：源于垂体、下丘脑病变的甲状腺功能源于垂体、下丘脑病变的甲状腺功能减低减低缺碘地区缺碘地区：多见孕妇饮食缺碘，致使胎儿在胚胎多见孕妇饮食缺碘，致使胎儿在胚胎期即因碘缺乏而导致先天性甲低期即因碘缺乏而导致先天性甲低临床表现临床表现 生长发育落后、智能低下和基础生长发育落后、智能低下和基础代谢率降低代谢率降低特殊面容特殊面容：头大，颈短，黏液水肿貌，眼睑水肿，头大，颈短，黏液水肿貌，眼睑水肿，眼距宽，鼻梁宽平，唇厚舌大，舌外眼距宽，鼻梁宽平，唇厚舌大，舌外伸，毛发稀疏，表情淡漠，反应迟钝伸，毛发稀疏，表情淡漠，反应迟钝神经系统功能障碍神经系统功能障碍：智能低下，记忆力、注意力下降。运动智能低下，记忆力、注意力下降。运动发育障碍，行走延迟，感觉迟钝，嗜睡发育障碍，行走延迟，感觉迟钝，嗜睡生长发育迟缓生长发育迟缓：身材矮小，表现躯体长，四肢短，骨龄身材矮小，表现躯体长，四肢短，骨龄发育落后发育落后心血管功能低下心血管功能低下：脉搏弱，心音低钝，心脏扩大，可伴心脉搏弱，心音低钝，心脏扩大，可伴心包积液，胸腔积液，心电图呈低电压，包积液，胸腔积液，心电图呈低电压，P-R 延长，传导阻滞等延长，传导阻滞等消化道功能紊乱消化道功能紊乱：纳呆，腹胀，便秘，大便干燥，胃酸纳呆，腹胀，便秘，大便干燥，胃酸减少，易被误诊为先天性巨结肠减少，易被误诊为先天性巨结肠实验室检查实验室检查甲状腺功能检查甲状腺功能检查： TSH 、FT4，FT3 原发性甲低：原发性甲低：TSH 升高、升高、FT3，FT4 浓度下降浓度下降继发性甲低：继发性甲低：FT4，FT3 浓度下降，浓度下降，TSH 正常或者下降正常或者下降新生儿筛查采用滤纸血片法，在生后新生儿筛查采用滤纸血片法，在生后3 天取足跟毛细血管血检测血滤纸片天取足跟毛细血管血检测血滤纸片TSH 甲状腺甲状腺B B 超超： 可了解甲状腺位置及大小可了解甲状腺位置及大小 甲状腺核素显像甲状腺核素显像（ 99mTc ， I123）：）： 可判断甲状腺位置，大小，发育情况及可判断甲状腺位置，大小，发育情况及摄碘功能摄碘功能骨龄测定骨龄测定： 患儿骨骼生长和成熟均延迟患儿骨骼生长和成熟均延迟诊诊 断断根据典型的临床表现、甲状腺功能检根据典型的临床表现、甲状腺功能检查，可以确诊查，可以确诊甲状腺放射性核素显像、超声波检查甲状腺放射性核素显像、超声波检查和骨龄测定皆有助于诊断和骨龄测定皆有助于诊断基因学诊断基因学诊断引起甲低的相关基因引起甲低的相关基因原发性甲低原发性甲低甲状腺发育不良有关的基因：甲状腺发育不良有关的基因：Pax-8Pax-8，TSHR,NKX2.1TSHR,NKX2.1，FOXE1FOXE1，NKX2.5NKX2.5，TTF2TTF2基因等基因等甲状腺激素合成障碍（碘钠泵、甲状腺过氧化甲状腺激素合成障碍（碘钠泵、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白、碘化络氨酸脱碘酶、过物酶、甲状腺球蛋白、碘化络氨酸脱碘酶、过氧化物合成酶等基因突变）：氧化物合成酶等基因突变）：DUOX2DUOX2、SLC5A5SLC5A5、TGTG、Dehal1Dehal1、SLC26A4SLC26A4以及以及TPOTPO基因等。基因等。继发性甲减（中枢性甲减）继发性甲减（中枢性甲减）TSHTSH抵抗（抵抗（亚单位突变）亚单位突变）垂体前叶发育相关的转录因子缺陷（垂体前叶发育相关的转录因子缺陷（PROP1PROP1、PIT-1PIT-1、LHX4LHX4、HESX1HESX1等）等）TRHTRH分泌缺陷（垂体柄阻断综合征、下丘脑分泌缺陷（垂体柄阻断综合征、下丘脑病变）病变）TRHTRH抵抗（抵抗（TRHTRH受体突变）受体突变）外周性甲低外周性甲低甲状腺激素不敏感（甲状腺受体甲状腺激素不敏感（甲状腺受体突变突变或信号传递通路缺陷）或信号传递通路缺陷）甲状腺激素转运缺陷（甲状腺激素转运缺陷（MCT8MCT8突变）突变）鉴别诊断鉴别诊断21-三体综合征三体综合征先天性软骨发育不良先天性软骨发育不良先天性巨结肠先天性巨结肠黏多糖病黏多糖病21-三体综合征三体综合征 亦称先天愚型亦称先天愚型患儿智能、骨骼和运动发育均迟缓患儿智能、骨骼和运动发育均迟缓有特殊面容：眼距宽、外眼角上斜、有特殊面容：眼距宽、外眼角上斜、鼻梁低、舌外伸，关节松弛，皮肤和鼻梁低、舌外伸，关节松弛，皮肤和毛发正常，无黏液水肿毛发正常，无黏液水肿染色体核型：染色体核型：21-三体型三体型先天性软骨发育不良先天性软骨发育不良 主要表现主要表现：四肢短，尤其上臂和股部，直立位四肢短，尤其上臂和股部，直立位时手指尖摸不到股骨大粗隆时手指尖摸不到股骨大粗隆头大，囟门大，额前突，鼻凹头大，囟门大，额前突，鼻凹常呈鸡胸和肋骨外翻常呈鸡胸和肋骨外翻指短分开指短分开腹膨隆，臀后翘腹膨隆，臀后翘X 线检查线检查：全部长骨变短，增粗，密度增高，全部长骨变短，增粗，密度增高，干干 骺端向两侧膨出骺端向两侧膨出先天性巨结肠先天性巨结肠患儿出生后即开始便秘，腹胀，可有患儿出生后即开始便秘，腹胀，可有脐疝脐疝但其面容、精神反应和哭声等均正常但其面容、精神反应和哭声等均正常血血T3，T4，TSH 检查均正常检查均正常钡灌肠造影可确诊钡灌肠造影可确诊黏多糖病黏多糖病 黏多糖降解过程中缺乏溶酶体酶，造成黏多糖降解过程中缺乏溶酶体酶，造成过多黏多糖积聚于组织器官而致病过多黏多糖积聚于组织器官而致病出生时大多正常，不久便可出现临床症出生时大多正常，不久便可出现临床症状：头大，鼻梁低平，丑陋面容，毛发状：头大，鼻梁低平，丑陋面容，毛发增多，肝脾肿大增多，肝脾肿大X 线检查线检查：特征性肋骨飘带状、椎体前部呈楔状，特征性肋骨飘带状、椎体前部呈楔状，长骨骨骺增宽，掌骨和指骨较短长骨骨骺增宽，掌骨和指骨较短治治 疗疗左旋甲状腺素钠（左旋甲状腺素钠（L - thyroxine，L-T4）从小剂量开始给药，逐步加量，直至从小剂量开始给药，逐步加量，直至TFT正常正常甲状腺素维持剂量必须个体化，根据血甲状腺素维持剂量必须个体化，根据血FT4 、TSH 浓度调整浓度调整当血清当血清FT4 和和TSH 正常后，每正常后，每23 月随月随访一次访一次若疑有暂时性甲低者，可在治疗若疑有暂时性甲低者，可在治疗2 3 年年后减药或停药后减药或停药1 个月复查甲状腺功能，若个月复查甲状腺功能，若功能正常，则可停药随访定期观察功能正常，则可停药随访定期观察定期随访需观察患者生长曲线、智商、骨定期随访需观察患者生长曲线、智商、骨龄，以及血清龄，以及血清FT4 、TSH 变化等变化等