如何降低乙肝治疗失败风险如何降低乙肝治疗失败风险耐药的危害和治疗策略探讨1.讨论内容讨论内容n n 耐药的基本概念n n 抗病毒治疗中耐药产生的原因n n 抗病毒药物耐药的临床危害n n 如何有效地控制耐药发生?n n 是预防耐药还是治疗耐药?n n 强效和耐药基因屏障-避免耐药的成功方法2.抗病毒耐药的定义抗病毒耐药的定义时间时间HBV DNA (logHBV DNA (log1010 拷贝拷贝/ /毫升毫升) )ALT (IU/L)抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗基因型耐药基因型耐药病毒学突破病毒学突破病毒学反弹病毒学反弹2468ULN生化学突破生化学突破肝炎发作肝炎发作Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-5393.各核苷类药物耐药发生率各核苷类药物耐药发生率1、Colonno RJ, et al.2007 EASL poster. 2、Hadziyannis S et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 754A (Abstract LB14). 3、Lee Y-S et al. hepatology 2005；42 (4 suppl 1): 578A(Abstract 972). 4、Lee CH et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 593A-594A. 5、Lok AS et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 232A (Abstract). 6、Fung SK et al. J Hepatol 2006; 44: 283-290 n n各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率各核苷类药物治疗核苷初治患者基因型耐药发生率1 12 23 34 45 5202038384949666669695 522223 39 942420 03 31111181829291 11 11 11 10 01010202030304040505060607070耐药发生率（耐药发生率（% %）治疗时间（年）治疗时间（年）ETVADV HBeAg-ADV HBeAg+LdT HBeAg-LdT HBeAg+LAM4.抗病毒治疗为何会出现耐药突变抗病毒治疗为何会出现耐药突变? ?HBVHBV复制速度极高复制速度极高复制速度极高复制速度极高Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693Locarnini S. J Hepatology 2003; 39:S124S132 Locarnini S. J Hepatology 2003; 39:S124S132 Nowak MA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:43984402Nowak MA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:43984402每天产生101012-1312-13 (1千亿个) 病毒颗粒每复制1万个碱基就会产生1个错误HBV聚合酶保真度聚合酶保真度低，缺乏校对机制低，缺乏校对机制+每天所有单个碱基都可能发生突变每天所有单个碱基都可能发生突变每天所有单个碱基都可能发生突变每天所有单个碱基都可能发生突变耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在耐药变异株在抗病毒治疗前就可能存在5.病毒耐药变异株如何成为优势株病毒耐药变异株如何成为优势株? ?Antiviral TherapySSSSSSSSSRRRRRRRn n适者生存：在抗病毒过程中具有生存优势的病毒被选择出来。6.病毒耐药的临床病毒耐药的临床后果后果n n病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低n n病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果n n病毒反弹病毒反弹, , 血清转氨酶升高血清转氨酶升高, , HBeAgHBeAg血清转换率降低血清转换率降低n n肝脏病理进展肝脏病理进展n n肝硬化病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝硬化病人出现肝功能失代偿，甚至死亡n n肝移植后肝炎复发率增高肝移植后肝炎复发率增高n n公共卫生危害n n耐药病毒株的传播耐药病毒株的传播n n免疫逃逸？免疫逃逸？Liaw et al. 1999Liaw et al. 1999. Hepatology . Hepatology 30: 56730: 5677.反弹（反弹（HBV DNA） 5 log10拷贝拷贝/毫升毫升7/84/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT 2 x ULN 肝脏失代偿肝脏失代偿患者比例（患者比例（%）阿德福韦耐药可导致治疗过程中病毒反弹阿德福韦耐药可导致治疗过程中病毒反弹n n8名患者相继产生阿德福韦耐药突变病毒：Fung et al. J Hepatol 2005; 43: 937438.拉米夫定耐药后出现肝炎发作拉米夫定耐药后出现肝炎发作n n回顾性分析安全性资料回顾性分析安全性资料 (n=998)(n=998)n n随耐药时间延长肝炎发作随耐药时间延长肝炎发作 (ALT (ALT 3x ULN)3x ULN)增加增加 (P(P=.001)=.001)n n在耐药组肝炎发作更多在耐药组肝炎发作更多 (P(P.05).05)n n耐药发生耐药发生4 4年时肝功能失代偿及年时肝功能失代偿及肝病相关的严重不良事件增加肝病相关的严重不良事件增加n n7/87/8发生肝功能失代偿，发生肝功能失代偿， 基线时基线时均为肝硬化均为肝硬化Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722.拉米夫定耐药发生持续的时间 (年)肝炎发作肝炎发作 % 1007550250无无 43-5xULN 5-10xULN 10xULN9.长期抗病毒治疗耐药的发生长期抗病毒治疗耐药的发生会减少肝硬化患者的生存时间会减少肝硬化患者的生存时间Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 趋势检验趋势检验 P=0.001无疾病生存率无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者N=59持续病毒抑制YMDD突变没有抑制病毒时间（月）时间（月）根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系(P=0.001通过log rank test)10.主要的耐药变异位点主要的耐药变异位点拉米夫定耐药拉米夫定耐药 rtL180M rtM204V/I rtQ215S替比夫定耐药替比夫定耐药 rtM204I 阿德福韦耐药阿德福韦耐药rtV84MrtA181T/V rtV214A rtQ215S rtN236T替诺福韦耐药替诺福韦耐药 rtA194T/rtV214A/rtQ215S 恩替卡韦耐药恩替卡韦耐药* rtS184G rtS202IrtM250V845 a.a. 终末蛋白终末蛋白间隔区间隔区POL/RTRNaseHABCED 1183349 (rt1)692 (rt 344)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F) * 在拉米夫定耐药变异基础上在拉米夫定耐药变异基础上Allen MI, et al. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi X, et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):20-21. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Telbivudine product insert. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Schildgen O, et al. N Engl J Med. 2006;354:1807-1812. 11.抗病毒药物相关突变抗病毒药物相关突变 主要耐药位点重要的位点重要的位点重要的位点重要的位点B-domainB-domainB-domainB-domain180180180180C-domainC-domainC-domainC-domain202202202202181181181181204204204204184184184184D-domainD-domainD-domainD-domain236236236236E-domainE-domainE-domainE-domain250250250250Total 7 180 181 184 202 204 236 25012.拉米夫定单药治疗拉米夫定单药治疗: :复杂及高耐药特性复杂及高耐药特性拉米夫定单药治疗拉米夫定单药治疗M204V/IX替比夫定替比夫定/克拉夫定克拉夫定L180MA181T/VX阿德福韦阿德福韦T184SX恩替卡韦恩替卡韦T184G/S202I/M250VV214A/Q215S阿德福韦阿德福韦XL80V/IX阿德福韦阿德福韦A194TX替诺福韦替诺福韦A181T/V13.如何有效的控制耐药发生如何有效的控制耐药发生? ?14.药物耐药变异的监测药物耐药变异的监测n n血清血清HBV DNAHBV DNA是目前最合适的方法是目前最合适的方法n n应用敏感应用敏感PCRPCR方法检测方法检测HBV DNAHBV DNAn n耐药性检测耐药性检测n n拉米夫定治疗应每拉米夫定治疗应每3-63-6个月监测个月监测n n阿德福韦酯或恩替卡韦治疗阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1 1年后，应每年后，应每6 6个月个月监测监测n n根据病情状态确定检测频率根据病情状态确定检测频率n n对进展性肝病，应更经常监测对进展性肝病，应更经常监测 ( (每每3 3个月个月) )1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693.2. Keeffe, EB,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:93696215.061218243036月月42ALT (U/L)HBV DNA log 拷贝拷贝/mLMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVV180204207MVV拉米夫定拉米夫定8765436005002001501005003. 血清转氨酶升高血清转氨酶升高肝脏疾病恶化肝脏疾病恶化Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693耐药发生的过程（拉米夫定）耐药发生的过程（拉米夫定）16.抗病毒治疗持续时间抗病毒治疗持续时间野生型病毒野生型病毒耐药病毒耐药病毒32651104987Amplicor HBV监测监测 V2.0Roche Amplicor HBV Monitor product information (www.roche-diagnostics.com) HBV DNA的最低检测极限的最低检测极限 log10 拷贝拷贝/ml检测方法的敏感度决定检测方法的敏感度决定检测出病毒反弹的时间检测出病毒反弹的时间用用Roche AmplicorRoche Amplicor检测监测耐药检测监测耐药17.有效控制耐药有效控制耐药: :是预防是预防耐药还是治疗耐药耐药还是治疗耐药? ?18.治疗耐药：治疗耐药：如何处理耐药如何处理耐药1.Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 4. Gish et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 5. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. Delaney et al. AAC. 2001;12:1-35. 6. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 7. Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501.n n对有些病人，不治疗可能更好对有些病人，不治疗可能更好对有些病人，不治疗可能更好对有些病人，不治疗可能更好? ?n n疾病再活动或恶化的风险疾病再活动或恶化的风险疾病再活动或恶化的风险疾病再活动或恶化的风险n n其它耐药变异的出现其它耐药变异的出现其它耐药变异的出现其它耐药变异的出现继续目前药物继续目前药物换用另一种药物换用另一种药物加用另一种药物加用另一种药物n n可能对变异株效果优于野毒株可能对变异株效果优于野毒株可能对变异株效果优于野毒株可能对变异株效果优于野毒株n n交叉耐药的风险交叉耐药的风险交叉耐药的风险交叉耐药的风险n n换药过程中换药过程中换药过程中换药过程中ALTALT一过性升高风险一过性升高风险一过性升高风险一过性升高风险n n交叉耐药的风险交叉耐药的风险交叉耐药的风险交叉耐药的风险19.拉米夫定耐药患者后续治疗拉米夫定耐药患者后续治疗基因型耐药的发生率明显增加基因型耐药的发生率明显增加 Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); Lee Y-S, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); Lee Y-S, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):578A (Abstract 972); Lee CH, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):593A594A (Abstract 1009); Fung SK, et al. J 1):578A (Abstract 972); Lee CH, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):593A594A (Abstract 1009); Fung SK, et al. J Hepatol 2006; 44:283290; and Colonno R, Hepatol 2006; 44:283290; and Colonno R, et al. Hepatologyet al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):573A574A (Abstract 962) 2005; 42(suppl 1):573A574A (Abstract 962)耐药置换发生率耐药置换发生率耐药置换发生率耐药置换发生率 (%)(%)(%)(%)疗程疗程疗程疗程 （年）（年）（年）（年）阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦阿德福韦阿德福韦阿德福韦阿德福韦20.联合治疗可导致多重耐药的发生联合治疗可导致多重耐药的发生Villet et al Gastroenterology 20061,00E+021,00E+031,00E+041,00E+051,00E+061,00E+071,00E+080500100015002000250030003500治疗天数治疗天数HBV DNA (Meq/ml)拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定肝移植肝移植阿德福韦阿德福韦替诺福韦替诺福韦V173L+L180M+A181V+N236TL180M+M204V21.抗病毒药物耐药后的补救治疗抗病毒药物耐药后的补救治疗Adapted from Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693.*Limited in vitro data.Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539n n拉米夫定耐药拉米夫定耐药n n加阿德福韦加阿德福韦 n n换恩替卡韦换恩替卡韦 ( (有发生恩替卡韦耐药的危险性有发生恩替卡韦耐药的危险性) )n n阿德福韦耐药阿德福韦耐药* *n n加拉米夫定加拉米夫定n n换恩替卡韦或加恩替卡韦换恩替卡韦或加恩替卡韦n n恩替卡韦耐药恩替卡韦耐药* *n n加或换阿德福韦或替诺福韦加或换阿德福韦或替诺福韦n n替比夫定耐药替比夫定耐药* *n n加阿德福韦或替诺福韦加阿德福韦或替诺福韦n n换恩替卡韦换恩替卡韦( (有发生恩替卡韦耐药的危险性有发生恩替卡韦耐药的危险性) )n n多重耐药多重耐药:?:?22.预防耐药预防耐药23.防止抗病毒药物耐药的方法防止抗病毒药物耐药的方法n n避免不必要的治疗n n初次治疗选用最强效及耐药率最低的抗病毒药物n n快速持续抑制病毒载量至不可测水平快速持续抑制病毒载量至不可测水平n n最大耐药基因屏障最大耐药基因屏障n n其他n n提高患者依从性提高患者依从性n n如早期应答不理想则换药如早期应答不理想则换药n n避免单药序贯治疗避免单药序贯治疗Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693 Richman DD. Antivir Res 1996; 29:3133A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update; Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962 Lok Hepatology 45(2): 507-539病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能24.抗抗HBVHBV病毒药物耐药性的预防病毒药物耐药性的预防“预防胜于治疗是医学的基本原则,合理应用核苷类似物治疗慢性乙肝是防止耐药性的最有效的措施.如有可能要选择抗病毒活性最强，基因要选择抗病毒活性最强，基因型耐药发生最低的药物型耐药发生最低的药物” -Anna SF LOK 乙肝病毒耐药性临床须知，肝脏，2007年2月12卷第1期，43-4425.Dr.Locarnini在2007APASL报告中说到“The first chance is the BEST chance for NO RESISRANCE”26.强效和高耐药基因屏障强效和高耐药基因屏障避免耐药的成功方法避免耐药的成功方法 27.耐药数据小结耐药数据小结对阿德福韦的基因型耐药率对阿德福韦的基因型耐药率3HBeAg(-) HBeAg(-) 患者患者患者患者0311182902040608010012345Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因型耐药率对拉米夫定的基因型耐药率2HBeAg(+) HBeAg(+) 患者患者患者患者234655716502040608010012345耐药发生率耐药发生率 (%)Year of treatment1. 1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. LokLok AS, et al. AS, et al. GastroenterologyGastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. . 2003;125:1714-22. 3. BorrotoBorroto- -EsodaEsoda K. J K. J HepatolHepatol. . 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 42006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. . StandriggStandrigg DN, et al. J DN, et al. J HepatolHepatol. 2006;44(. 2006;44(supplsuppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 supplsuppl 1):222A (Oral 91). 1):222A (Oral 91). HBeAg(+)HBeAg(+)和和和和 (-) (-) 患者患者患者患者博路定的基因型耐药率博路定的基因型耐药率10204060801001234Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)1%1%1%5020406080100Year of treatment耐药累积发生率耐药累积发生率(%)HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率弹率4,5422391234570-倍) 需要3个置换 l拉米夫定治疗既选择出拉米夫定耐药突变也可选择出恩替卡韦耐药突变l恩替卡韦和阿德福韦无交叉耐药ETVrETVrT184, S202 or M250T184, S202 or M250+LVDrLVDrLVDrLVDrM204VM204VM204VM204VLVDrLVDrLVDrLVDrL180ML180ML180ML180M+29. ETVETV治疗治疗4 4年年: :基因型耐药率和病毒学突破基因型耐药率和病毒学突破核苷初治患者核苷初治患者核苷初治患者核苷初治患者PercentPercent10010080806060404020200 0Yr 1Yr 1(n=663)(n=663)Yr 2Yr 2(n=278)(n=278)Yr 3Yr 3(n=149)(n=149)Yr 4Yr 4(n=120)(n=120)1%1%1%1%1%1%1%1%由于由于由于由于ETVrETVr发生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率* *ETVr = LVDr (M204V & L180M)ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 + T184, S202 和和和和/ /或或或或 M250 M250 置换置换置换置换ETVr + ETVr + 病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破 ( (从最低点上升从最低点上升从最低点上升从最低点上升1 log)1 log)Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 198130.预防耐药的主要因素预防耐药的主要因素l“效能” 病毒复制被抑制到一定程度使新的突变无法产生31.药动学屏障药动学屏障药动学屏障药动学屏障 药物暴露量药物暴露量药物暴露量药物暴露量抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度2X2X100X100X预防耐药的主要因素预防耐药的主要因素l l“效能效能” 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生无法产生l l“基因屏障基因屏障” 32.低药动学屏障低药动学屏障低药动学屏障低药动学屏障 血药浓度血药浓度药物动力学药物动力学 治疗浓度治疗浓度时间时间 (hr)需要抑制病毒所需的药物浓度需要抑制病毒所需的药物浓度需要抑制病毒所需的药物浓度需要抑制病毒所需的药物浓度C CminminC Cminmin高药动学屏障高药动学屏障高药动学屏障高药动学屏障 33.药动学屏障药动学屏障药动学屏障药动学屏障 药物暴露量药物暴露量药物暴露量药物暴露量抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度2X2X100X100X预防耐药的主要因素预防耐药的主要因素l l“效能效能” 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生无法产生l l“基因屏障基因屏障”需要置换的位点数目需要置换的位点数目需要置换的位点数目需要置换的位点数目32134.T184T184 S202S202M250M250oror3 32+ +ILVILV CGICGIACFGILMSACFGILMSHBV RTHBV RT 区耐药置换区耐药置换YMDDYMDDfingersfingerspalmpalmthumbthumbF FC CE ED DB BA AGGDas J Virol 2001; Stuyver Hepatol 2001; Bartholomeusz Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Das J Virol 2001; Stuyver Hepatol 2001; Bartholomeusz Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 Tenney ACC 2004 L180ML180M M204V/IM204V/I1 1A181A/TA181A/TN236TN236Toror1 1M204IM204I1 135.预防耐药的主要因素预防耐药的主要因素l l“效能效能” 病毒复制被抑制至一定程度使新的突变病毒复制被抑制至一定程度使新的突变无法产生无法产生l l“基因屏障基因屏障”病毒生存率的影病毒生存率的影病毒生存率的影病毒生存率的影响响响响药动学屏障药动学屏障药动学屏障药动学屏障 药物暴露量药物暴露量药物暴露量药物暴露量抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度抑制病毒复制需要的药物浓度2X2X100X100X需要置换的位点数目需要置换的位点数目需要置换的位点数目需要置换的位点数目32136.置换对病毒生存率的影响置换对病毒生存率的影响n n耐药置换经常会使病毒复制率降低耐药置换经常会使病毒复制率降低Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-07Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-07野生型野生型野生型野生型LVDr LVDr 病毒病毒病毒病毒 (V173L, (V173L, L180ML180M, , M204VM204V) )ETVr ETVr 病毒病毒病毒病毒 (I169T, V173L, (I169T, V173L, L180ML180M, , M204VM204V, , M250VM250V23456012345pg HBV DNA/RLU (106)转染后天数转染后天数37.总总 结结n n 抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题n nHBVHBV耐药可能会带来严重的临床危害耐药可能会带来严重的临床危害n n要避免要避免204204途径耐药途径耐药n n耐药不是完全可控制的耐药不是完全可控制的, ,而且临床操作有一定的难度而且临床操作有一定的难度n n密切监测耐药密切监测耐药, ,取决于临床检验设备取决于临床检验设备, ,试剂试剂, ,患者的依从性患者的依从性n n基因型耐药的出现比耐药引起的病毒学反弹发生更早基因型耐药的出现比耐药引起的病毒学反弹发生更早n n预防耐药是最有效地控制耐药的方法预防耐药是最有效地控制耐药的方法n n考虑使用最强效和低耐药的抗病毒药物考虑使用最强效和低耐药的抗病毒药物n n强效和高耐药基因屏障是避免耐药的成功方法38.39.怎样分析和看待耐药数据？怎样分析和看待耐药数据？n n试验设计不同n n统计方法不同n n耐药的定义不同n n检测方法不同n n检测人群？40.核苷类药物累计基因耐药分析比较核苷类药物累计基因耐药分析比较（核苷初治患者）（核苷初治患者）（核苷初治患者）（核苷初治患者）研究研究Year 1Year 1Year 2Year 2Year 3Year 3Year 4Year 4其它其它拉拉米米夫夫定定TT ChangTT Chang例数58?5145该研究被该研究被2007AASLD2007AASLD指南引用指南引用, ,耐药计算是耐药计算是ITTITT人群人群, ,第二年的第二年的样本数原文未提供样本数原文未提供耐药耐药17%17%40%40%57%57%67%67%Anna Anna LokLok回顾性研回顾性研究究例数998796688592该研究为对多个研究的回顾性该研究为对多个研究的回顾性分析分析, ,耐药的发生率为耐药的发生率为K-MK-M分析分析预计耐药的发生率预计耐药的发生率耐药耐药16%16%36%36%56%56%75%75%阿阿德德福福韦韦StephanosStephanos J. J. HadziyanniHadziyannis s 例数18313411860-70仅对仅对HBeAg-HBeAg-患者的分析患者的分析, ,也是用也是用累计发生绿公式计算的累计发生绿公式计算的耐药耐药0 03%3%11%11%18%18%恩恩替替卡卡韦韦ColonnoColonno例数663278149120第一第一/ /二年达到完全应答的患者二年达到完全应答的患者停止治疗停止治疗, ,进入到下一年的耐药进入到下一年的耐药分析的是主要为病毒学应答和分析的是主要为病毒学应答和无应答的患者无应答的患者耐药耐药1%1%1%1%1%300 HBV DNA 300 HBV DNA 300 HBV DNA 300 copies/mLcopies/mLcopies/mLcopies/mL 和和所有发生病毒学突破所有发生病毒学突破所有发生病毒学突破所有发生病毒学突破(HBV DNA (HBV DNA (HBV DNA (HBV DNA 从治疗最低值上升从治疗最低值上升从治疗最低值上升从治疗最低值上升1 1 1 1 log)log)log)log)的血清样本，和其相应基线样本进行成对的血清样本，和其相应基线样本进行成对的血清样本，和其相应基线样本进行成对的血清样本，和其相应基线样本进行成对HBVHBVHBVHBV耐药分析耐药分析耐药分析耐药分析n n从研究的第二年起从研究的第二年起从研究的第二年起从研究的第二年起, , , ,进入耐药分析的人群是主要为病毒学应进入耐药分析的人群是主要为病毒学应进入耐药分析的人群是主要为病毒学应进入耐药分析的人群是主要为病毒学应答或无应答的患者答或无应答的患者答或无应答的患者答或无应答的患者n n博路定累计发生率根据实际检测到耐药数据，利用公式计博路定累计发生率根据实际检测到耐药数据，利用公式计博路定累计发生率根据实际检测到耐药数据，利用公式计博路定累计发生率根据实际检测到耐药数据，利用公式计算出所有患者如果随着持续治疗时间的延长，可能发生耐算出所有患者如果随着持续治疗时间的延长，可能发生耐算出所有患者如果随着持续治疗时间的延长，可能发生耐算出所有患者如果随着持续治疗时间的延长，可能发生耐药的概率。药的概率。药的概率。药的概率。( ( ( (与阿德福韦一致，拉米夫定采用相似的与阿德福韦一致，拉米夫定采用相似的与阿德福韦一致，拉米夫定采用相似的与阿德福韦一致，拉米夫定采用相似的K-MK-MK-MK-M评评评评估分析估分析估分析估分析) ) ) )n n博路定博路定博路定博路定4 4 4 4年耐药分析的样本例数年耐药分析的样本例数年耐药分析的样本例数年耐药分析的样本例数(120),(120),(120),(120),是目前所有核苷类药是目前所有核苷类药是目前所有核苷类药是目前所有核苷类药物中物中物中物中4 4 4 4年耐药分析样本最大的年耐药分析样本最大的年耐药分析样本最大的年耐药分析样本最大的42.完全应答患者由于停止治疗而没有进入耐药分析，对目前报告的恩替卡韦耐药数据有什么影响？n n核苷类似物治疗的患者在治疗早期（核苷类似物治疗的患者在治疗早期（2424周）周）HBV DNAHBV DNA水平水平低的患者低的患者, ,其在随后治疗中耐药的发生率较低；而高其在随后治疗中耐药的发生率较低；而高HBV HBV DNADNA水平的患者其在随后治疗的耐药发生率较高水平的患者其在随后治疗的耐药发生率较高n n恩替卡韦分析特点恩替卡韦分析特点n n恩替卡韦停药的患者是发生耐药可能性最低的患者恩替卡韦停药的患者是发生耐药可能性最低的患者( (完全应答的患完全应答的患者中者中HBV DNA300copies/mlHBV DNA300copies/ml占占95%)95%)n n进入耐药分析的患者是在发生耐药最高的一群患者（病毒学应答进入耐药分析的患者是在发生耐药最高的一群患者（病毒学应答和无应答的患者和无应答的患者) )n n恩替卡韦的耐药分析是在最易发生耐药的人群中进行检测，恩替卡韦的耐药分析是在最易发生耐药的人群中进行检测，其得出耐药发生率高于包括完全应答患者的其得出耐药发生率高于包括完全应答患者的ITTITT人群中得人群中得出耐药发生率出耐药发生率43.