ICU急性肾损伤的诊治进展背景背景定义定义生物学标志生物学标志诊断方式诊断方式钆暴露钆暴露透析治疗透析治疗选择药理干预和今后方向选择药理干预和今后方向: 胰岛素强化治疗与血糖管理胰岛素强化治疗与血糖管理 促红细胞生成素促红细胞生成素 生物人工肾生物人工肾背背 景景急性肾损伤（AKI）在住院病人中发病率很高，重症监护（ICU）患者AKI的发病率波动于1.5%-24%，其中需要透析的患者的死亡率高达78%，且存活下来的病人中1/3仍需要长期透析治疗。Uchino等对来自23个国家54个中心、12岁以上的22269名ICU收治病人中并发严重AKI的1738名患者进行了研究，入选标准为血BUN大于84 mg/dL，和/或少尿（12小时尿量小于200ml）。结果显示，死亡率与以下因素具有显著相关性：高龄、纳入标准的滞后、SASP*II、机械通气、血管升压药和/或强心药的应用、血液病、 败血症 、 心源性休克 、 肝肾综合征 、 收治于专科ICU（与综合ICU的患者比较), ICU规模小 (床位小于10张的 ICU与大于30张的ICU间的比较)。 *SASP：简化的急性生理状况评分系统：简化的急性生理状况评分系统背背 景景AKI发生时间具有相应的预后价值。法国一项多中心的研究对ICU中1086名AKI患者进行的研究，按发生AKI的时间将患者分组：ICU住院日1-2天、3-6天、7天以上，死亡率分别为61%、71%、81%，需透析治疗的患者比例分别为51%、58%、64%。结果可能为第一组中肾前性氮质血症病人比例较大所影响。合并症的影响作用：美国一项对来自5个ICU的618名AKI患者的多中心研究得出了几种常见的慢性合并症：慢性肾病30%、冠心病37%、糖尿病37%、慢性肝病21%，同时也得出AKI失代偿脏器数平均为2.9个。合并症可用于解释随着时间的推移,虽然予以肾脏支持和重症监护治疗， AKI患者总体死亡率仍未能得到改善。AKI的定义的定义表表1 1 AKI的的RIFLE与与AKIN分级诊断标准分级诊断标准GFR尿量尿量危险（危险（Risk）SCr增加增加1.5倍，或倍，或GFR下降下降25%50%75%，SCr4mg/dl（急性增加（急性增加0.5 mg/dl）4周周终末期肾病终末期肾病ESKD：肾功能完全丧失：肾功能完全丧失3月月AKIN 1SCr增至基线值增至基线值1.5-2倍，或增加倍，或增加0.3mg/dl0.5mL/kg/h h 6h 6hAKIN 2SCr增至基线值增至基线值2-3倍倍4mg/dl且急性增加且急性增加0.3mg/dl0.3mL/kg/h h24h24h，或无，或无尿尿12h12hAKI的定义的定义这两种定义的分级具有预后价值：RIFLE：一项收集了13个研究超过71000名患者资料的荟萃分析结果表明：RIFLE分级与死亡风险性的增加、肾脏恢复可能性的减少相关。与RIFLE R组患者相比，RIFLE I组死亡率风险增加2.2倍，RIFLE F组为4.4倍。RIFLE I组和RIFLE R组患者肾脏很少能恢复正常。AKIN：近来Barrantes等人对一个内科ICU超过1年时间内收治的471患者的资料进行了分析。与非AKI患者相比，AKIN1级患者住院死亡率增加（45.8%vs16.4%，校正OR 3.7, P .01）、住院时间延长（14 vs 7 days, 校正OR3.0, P .01）。AKI的定义的定义关于AKI定义时怎样设定其阈值仍需要进一步探讨。目前有证据显示GFR细微的下降即能引起不同的住院病人死亡率的增加。一项荟萃分析显示，随着AKI患者血肌酐逐层增加，死亡率也递增。血肌酐值较基线值增加短期死亡率（30天）相对危险度10%-24%1.8（1.3-2.5）25%-49%3.0（1.6-5.8）50%6.9（2.0-24.5）AKIAKI的远期预后的远期预后 AKI远期影响，包括生存率、肾脏功能恢复和生活质量。近来关于AKI危重病人的肾功能远期预后和生存率的调查结果令人不安。除了院内死亡率高外，有报道显示AKI危重病人出院后的死亡率也相当高。有报道指出与同年龄、同性别的普通人相比，大多数（并非全部）需要肾脏替代治疗的AKI幸存者，其出院后几月乃至几年内生活质量受影响，尤其是体力和日常生活方面。这些结果提示我们可能严重低估了AKI相关疾病的真正影响。最近的研究开始关注AKI对肾功能的长期影响，如HRQOL研究（严重AKI对健康相关生活治疗） 、2007年美国国立研究所在AKI自然发展史研究中设立了U01项目基金。AKIAKI生物学标志生物学标志血清和尿液生物学标志诊断早期肾损害，从而利于早期干预AKI。 中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（NAGL）是在多组织中表达的一种蛋白质，缺血性损伤后即在近端肾小管上皮细胞表达。最早在先心病儿童心脏手术研究中发现，尿NAGL水平在旁路术后2小时内升高，早于血Cr改变34小时，而在未发生AKI的51名儿童中无变化。血or尿NAGL能早期诊断以下几种情况下的AKI，包括成人冠脉旁路术、重症监护患者的AKI、造影剂肾病，和移植肾功能延迟恢复。IL-8是一种促炎症细胞因子，AKI发生后诱导表达于近端小管上皮细胞内。Pakin等研究结果证实在血肌酐升高前24h，尿IL-8水平升高，诊断阳性率达73%。Cys-C是一种由有核细胞合成、释放的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能被肾小球完全滤过、及被肾小管完全重吸收。其比血肌酐更能反映GFR，某项研究显示其能早于血肌酐1-2天诊断AKI。肾损伤因子-1（KIM-1）是一种跨膜蛋白，在损伤后的去分化近曲上皮中呈高表达。尿KIM-1能有效识别成人及儿童心脏手术后的肾小管损伤。AKI诊断方式诊断方式 AKI的基本诊断方法包括：详细的病史和体格检查、尿液分析、选择性进行尿生化检查、泌尿系影像学检查。病史应侧重于肾功能丧失的速度、合并的系统疾病和相关尿路症状（特别是提示梗阻的症状）。有必要询问用药史以发现有潜在毒性的药物。下表2 列出了AKI相关的药物及肾损伤类型。体格检查能直接发现系统疾病的证据和详细评估血流动力学状态。而后者通常需要介入性监测，特别在少尿患者中，由于体格检查的准确度受限，其临床表现常与查体互相矛盾。表表2 2 急诊用药诱发急性肾损伤分类急诊用药诱发急性肾损伤分类肾损伤类型型药物物容量不足利尿剂肾内血流动力学改变致肾脏对灌注不足敏感性增高NASID（包括选择性COX-2拮抗剂），ACEI，ARB、肾素拮抗剂，环孢菌素/FK-506，血管加压剂肾小球损伤肾小球肾炎NSAID、唑来膦酸、帕米膦酸二钠 微血管病变噻氯匹定、氯吡格雷、环孢菌素、吉西他滨肾小管损伤碘造影剂、氨基糖甙类、两性霉素B、戊双脒、膦甲酸、顺氯氨铂、对乙酰氨基酚、西多福韦、阿德福韦、去羟肌苷加、美法仑、静脉用免疫球蛋白、羟乙基淀粉、甘露醇间质性肾炎NSAID、B内酰胺酶、喹诺酮类、磺胺类、苯妥因纳、别嘌呤醇、利尿剂（噻嗪类）、茚地那韦、质子泵抑制剂尿路梗阻结晶沉积（肾内梗阻）茚地那韦、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氨蝶呤、大剂量阿昔洛韦腹膜后纤维化（输尿管梗阻）麦角胺、索他洛尔、普萘洛尔、溴隐亭（均罕见）AKI诊断方式诊断方式留取新鲜标准行尿沉渣镜检对评估AKI必不可少变形红细胞和红细胞惯性提示肾小球肾炎或血管炎无菌性脓尿或白细胞管型提示间质性肾炎可能性大Muddy Brown管型和/或肾小管上皮细胞通常见于ATN患者，能助于区分ATN和肾前性氮质血症，后者为正常沉积物，偶为透明管型。嗜酸性粒细胞常用于筛选间质性肾炎，但其特异性及敏感性有限，在合并AKI的急性肾小球肾炎、粥样硬化性肾病、及其他常见急性病患者（如肾盂肾炎、前列腺炎）中均可出现。AKI诊断方式诊断方式区分肾前性氮质血症和急性肾小管坏死（ATN）：滤过钠排泄分数（FENa=U/P Na: U/P Cr 100），肾前性氮质血症3%（1-3%为诊断灰色区域）。注意：同时应用利尿剂时可导致患者FENa值高但循环血容量低。尿素排泄分数（FEurea 5=U/P BUN: U/P Cr 100），Cutoff值设定FEurea低于35%为肾前性氮质血症，高于50%为ATN。能用于鉴别肾前性氮质血症和ATN，尤其是接受利尿剂治疗的患者。NGAL、IL - 18，Kim- 1可区别于ATN与其他病因所致AKI。AKI与钆暴露与钆暴露肾源性系统性纤维化（NSF）是一种全身性纤维化疾病，主要表现在皮肤病变上。虽然这种疾病最初描述是在ESRD透析患者中，但约有10的病例发生在未接受透析的慢性肾病患者。有报道指出在严重AKI的患者中也有相关这类疾病的发生。建议AKI的病人避免接触钆。当患者需要行磁共振强化检查时，1、避免使用有潜在毒性的对比剂（钆双胺欧乃影和钆喷酸葡胺注射液马根维显）；2、签署知情同意书。对于接受透析的病人，接触钆后应立即进行血液透析，不过应当指出，尚没有证据透析能减少发生肾源性系统纤维化的风险。AKI的透析治疗的透析治疗 - -透析模式透析模式10年前，美国肾脏基金会调查结果：大多数医生偏向于选择IHD进行肾脏支持治疗（超过75），CRRT和腹透 200mg/dl）和维持在较正常的氮质血症组（血BUN维持100-150mg/dl），结果显示越早干预和BUN进一步下降均能明显下调死亡率，故我们需通过调整干预的时机和RRT剂量，使患者的BUN逐步降至更低。透析剂量的量化标准：最近，取代规定RRT达到一个绝对的BUN水平，采用了源自长期血液透析领域的尿素清除率这一概念。1、对于IHD而言，它是一个无单位的参数：KT/ Vurea。IHD考虑治疗剂量的同时，治疗的频次也必须考虑。2、CRRT中血液和透析液使用流速很低，生成的超滤液就BUN方面而言与血液是等渗的。因此，废液量可看作是尿素清除率。CRRT可通过测量废液量与KT/Vurea直接比较尿素清除率，而IHD则不能。AKI的透析治疗的透析治疗 - -透析剂量透析剂量在过去十年中，关于RRT的AKI危重病人的5个单中心临床试验已验证了剂量对死亡率的影响，其剂量使用KT / Vurea或废液量作为量化标准。第一个也是唯一一个IHD研究，通过比较每日与隔日IHD治疗患者的死亡率，得出结论每日治疗能改善死亡率。这项研究强调了在危重症者中要达到溶质清除特别困难（两组平均KT/Vurea均小于1.0，尽管设定值为1.2）。 其他四个研究验证了CRRT透析剂量对预后的影响。一份研究报告显示，就治疗停止15天后的患者生存率而言，CRRT的废液量达35 mL/kg/h组优于20 mL/kg/h组，但废液量进一步增加（即 35mL/kg/h）并不能产生递增的益处。另一项调查中将CVVH的剂量在25 mL/kg/h基础上再增加18 mL/kg/h，结果显示额外的小分子溶质清除率在改善28天生存率方面起重要作用。但是其他试验得出了相反的结论。一项双中心RCT将少尿的危重病人分为“高容量（45 mL/kg/h）CVVH治疗组与低容量（20mL/kg/h）CVVH治疗组，结果发现两组的28天的死亡率没有差异。最近一个比较35 mL/kg/h和20 mL/kg/h CVVHDF治疗患者的30天存活率的调查得出了与该实验一致的结果。AKI的透析治疗的透析治疗 - -透析剂量透析剂量最近，唯一一个旨在研究肾脏支持治疗的剂量或强度对发生AKI的危重病患者死亡率影响的多中心试验发表了其研究结果，即急性肾功能衰竭临床试验研究网（ATN）。它特点在于:1、综合使用RRT，而不限定于一种模式。2、设定IHD的KT/ Vurea 为1.2。血流动力学稳定的患者（心血管SOFA评分2）接受IHD治疗，而血液动力学不稳定的患者（心血管SOFA评分2,）根据当地操作条件接受CVVHDF或SLED治疗。受试者被随机分配到两个干预组：强化治疗组接受每周 6 次的IHD或SLED，或35 ml/kg/h 的CVVHDF，次强化治疗组则接受每周 3 次的IHD/SLED、 或20 ml/kg/h 的 CVVHDF 。两组的院内存活率或60天的存活率、及任一其他次要终点事件（包括肾功能恢复及非肾脏的器官衰竭率）无显著差异。ATN研究的结果不应该被曲解为RRT“剂量”无关紧要，他们的意见是：接受每周3次IHD/SLED治疗患者KT/ Vurea 超过1.2，和接受CVVHDF治疗患者废液流速大于20 ml/kg/h，不能降低总体死亡率也不能改善幸存者的肾功能转归。*SOFA：序贯器官功能不全评分系统：序贯器官功能不全评分系统AKI的透析治疗的透析治疗 - -透析剂量透析剂量目前正在进行的临床试验有助于进一步理解RRT剂量对患者预后的影响：RENAL研究：比较ICU中常规剂量（40mL/kg/h）与强化剂量（25mL/kg/h）开始治疗后90天内的死亡率IVOIRE研究：比较在感染性休克和发生AKI患者中高容量（70 mL/kg/h）和标准容量（35 mL/kg/h）CVVH的治疗结果。AKI的透析治疗的透析治疗 - -透析剂量透析剂量尽管实验的主题是研究RRT的剂量，但迄今为止已发表的观察或观察性研究均明确表明，临床医师很大程度上忽视了或者说至少未完全采用ICU中的RRT“剂量”的概念。其原因是，他们认为AKI的毒性仅部分与小分子溶质清除有关，因此只集中修改这一部分的处理并不能对结果产生实质性的改善。尿素清除率，不管其数值有多大或是通过哪种肾脏支持治疗达到的，均与和中等分子量或细胞因子清除率或尿毒症的其他方面无关，而后者是影响结果的重要因素。RRT进一步提高尿素清除率对非尿素小分子量溶质，以及中大分子量溶质影响无差异，甚至可能是负面影响。此外，AKI的是一种极端的炎症状态，任何模式的RRT都可能使其恶化，而不是改善炎症状态。因此，当RRT得尿素清除率超过最低阈值后，任何基于其递增产生的益处很有可能被RRT治疗的增加导致炎症状态的加重抵消了。AKI的透析治疗的透析治疗 - -小结小结显而易见，如果想要进一步改善AKI的危重患者的预后，需要在选择RRT模式之外改进护理方案、增加RRT剂量超过最低阈值。但最近研究复杂疾病的单方面治疗的试验说明了这种方法的局限性。 AKI的病理生理复杂，如想治疗成功，可能需要多方面的探讨。我们寄希望于更全面的RRT策略尽早出现。选择药理干预和今后方向以往的AKI的药物治疗学试验结果已经令人失望。最近常把AKI看作是损伤后普遍的典型的分子反应触发的多系统的功能障碍，这就使得AKI和其治疗的策略需再次调整。目前正在积极探究干预措施，作为目前新出现的具有药理作用的治疗AKI的药品，其中胰岛素强化治疗（IIT）和促红细胞生成素（EPO）目前已投入使用治疗危重症。（1）胰岛素强化治疗与血糖管理高血糖已成为评估危重疾病，包括肾功能衰竭、结局的一个重要的预测因子。治疗高血糖对疾病结局的有什么影响，包括对AKI的进展有什么影响，成为最近研究的焦点。Leuven研究证实：IIT降低血糖能显著减低ICU患者死亡率，及降低需行RRT的急性肾功能衰竭的发病率。也有荟萃分析得出以下结论：IIT对于AKI的有利作用可能为AKI的一级预防而不是逆转已经存在的肾功能损害。可能机制：1、血糖代谢障碍可通过增加副作用如败血症相关AKI，间接对肾功能造成负面影响。2、高血糖可通过加速危重病人的急性炎症反应和加剧氧化应激加剧直接导致肾损伤。3.IIT通过其调脂作用来充当内毒素清除剂，阻止肾脏损伤。4、IIT也可通过调整内皮细胞（细胞间粘附分子和E -选择素）的异常活化和紊乱的内皮型一氧化氮的合成来降低肾损伤。（1）胰岛素强化治疗与血糖管理目前IIT在危重病人治疗中的干预作用存在争议。ICU患者血糖控制指南早期深受Leuven试验的影响，然而，近日这个具有里程碑意义的研究，在其设计和泛化至所有危重症方面受到了挑战。此外，研究发生或未发生感染性休克危重病人的强化血糖治疗的两个欧洲的RCTs（VISEP 、GLUCONTROL ），因其存在安全方面的原因而提前结束了。 目前，一个大型的多中心随机试验（NICE-SUGAR）正对不同危重症患者进行研究，以验证Leuven研究的结果，并以需行RRT的肾脏结局作为预设的次要终点。直到结果得出之前，建议在应用IIT及放宽血糖的控制方面均应慎重。（2）促红细胞生成素）促红细胞生成素EPO被证实有独立于造血以外的细胞保护作用：调节分裂、血管修复、氧化应激、炎症和细胞凋亡等。迄今为止许多体外和体内的AKI模式证实EFO通过预处理治疗防止发生AKI，另外EPO能通过其血管和消炎作用促进缺血性损伤恢复。但最近的报告指出EPO治疗的CKD患者的心血管病发病率和死亡率有所增加，其中包括应用最佳治疗剂量的CKD患者。EPO去唾液酸结构的设计形式减轻了与红细胞生成相关的不利影响。asialo EPO（去唾液酸基EPO）衍生物保留了正常的EPO受体的亲和力，但半衰期极端，从而能降低其红细胞生成的能力，同时保留其细胞保护作用。asialo EPO注射剂已被证实可以降低老鼠活体模型造影剂相关的缺血性肾损，而对红细胞压积无不良影响。最近的机理研究显示asialo-EPO减弱了造影剂相关肾小管细胞的凋亡，通过调整信号转导JAK2/STAT5通路以利于下调压力敏感型蛋白（如HSP70）的表达和capsase-3的活化。asialo-EPO肾脏保护作用的综合特征，以及其临床安全性和预防和促进AKI转复的最佳剂量均是令人振奋的前沿研究。（3）生物人工肾）生物人工肾目前使用的RRT基本上旨在利于溶质和水的清除。这种方法难以模仿人类肾脏代谢和内分泌功能的拓展，并可能解释RRT仅能有限改善AKI患者生存率。解决以前忽视的肾脏功能来治疗AKI的理想方式是生物人工肾，也被称为肾小管辅助装置（RAD），生物人工肾由血液滤过器组成，其内部中空纤维内表面排列着非自体的人肾小管细胞。该设备的临床前研究表明，其内的细胞能够执行运输和肾内分泌和代谢功能。随后的大型动物的研究中串联使用RAD和常规血滤器治疗败血症相关的AKI，结果显示多器官功能不全大幅减少。使用结合CRRT的RAD治疗AKI的危重病人，其I / II期临床试验初步结果显示死亡率减少近一半。尽管预备试验的相关的设计和分析的确存在不足之处，初步临床研究结果的确令人瞠目的。虽然将RAD作为AKI治疗的常规治疗措施仍存在重大障碍，但是其革命性的设计和早期试验结果让我们有理由预言，真正的生物模拟治疗即将出现，我们即将能通过一个有用的方式来积极改善AKI的危重病人的健康状况。小结总之，AKI是住院病人的常见疾病，并具有高死亡率。新的诊断标准利用肌酐的细微改变和尿量情况，能更便利的诊断及评估预后。生物标志物的发展将能有效避免AKI及早期进行药物治疗，如IIT和改良的EPO，从而预防AKI和促进肾功能恢复。AKI肾替代治疗的进展是走向综合模式，以利用不同方式的好处。最近完成的研究表明，过多的溶质清除不能增加益处，因此，我们必须重新评估如何优化肾功能替代治疗而不是简单的增加剂量。生物人工肾能更全面接近正常人的肾脏功能并可能不久就能实现。谢谢！