大肠癌早诊和预防大肠癌早诊的基本途径n n自然人群普查n n癌前疾病的随访与监视n n遗传性大肠癌综合征的预测与干预自然人群普查 的作用一一. .普查可提高大肠癌早诊率普查可提高大肠癌早诊率- -中国北方地区普查结果中国北方地区普查结果- -1988-19891988-1989年年覆盖自然人群：覆盖自然人群：126 800126 800； 检出大肠癌检出大肠癌1414例例DukesA:2;DukesB:1DukesA:2;DukesB:1；DukesCDukesC期期 2 2；DukesDDukesD期期2 2；拒绝手术或失访者；拒绝手术或失访者7; 7; DukesA+DukesBDukesA+DukesB: : 21.4 21.4%;%; 大肠癌检出率：大肠癌检出率：32.6/1032.6/105 5 解放军医学杂志解放军医学杂志 19901990；1515（1 1）；）；30-3230-321990-19911990-1991年年覆盖自然人群：覆盖自然人群：265 360265 360人人检出大肠癌检出大肠癌2525例例: :DukesADukesA: 4; : 4; DukesBDukesB: 9; : 9; DukesCDukesC: 6;DukesD:3; : 6;DukesD:3; 分期不明确：分期不明确：3 3； DukesA+DukesBDukesA+DukesB: : 5252%;%; 大肠癌检出率：大肠癌检出率：24.32/1024.32/105 5 中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志 19931993；1515（3 3）：）：230-232230-232 20012001年年覆盖自然人群：覆盖自然人群：48 10048 100；检出大肠癌；检出大肠癌1212例例: :DukesADukesA: 4; : 4; DukesBDukesB: 7; : 7; DukesCDukesC: 1 : 1 DukesA+DukesBDukesA+DukesB: : 91.691.6%;%; 大肠癌检出率：大肠癌检出率：60.45/ 1060.45/ 105 5 ；人群患病；人群患病率率36.57/1036.57/105 5 中华消化杂志中华消化杂志 20022002；2222（7 7）：）：395-397395-397 浙江嘉善县大肠癌普查浙江嘉善县大肠癌普查(1990)(1990) 30岁自然人群：岁自然人群：75 813；检出大肠癌检出大肠癌34例例大肠癌分期：大肠癌分期： DukesA+DukesB: 71.4%; DukesC+DukesD:28.6%大肠癌检出率：大肠癌检出率：54.3/105 中华流行病杂志中华流行病杂志 2000；21（6）：）：430-433 广州地区普查结果广州地区普查结果无症状人群：11 964筛检方法：粪便隐血试验初筛，结肠镜精查大肠癌10例(检出率83.683.6/105)早期大肠癌：4例（40%） 大肠癌的基础与临床 上海科学技术文献出版社 第一版 1999 上海一组连续一组连续1616年大肠癌普查结果年大肠癌普查结果时间时间-19872002,每年每年56月普查一次月普查一次,连续连续16年年人群人群-3002名名50岁以上自然人群岁以上自然人群分组分组-连续接受普查者为连续接受普查者为A组组(普查组普查组) 3年以上未接受普查者为年以上未接受普查者为B组组(未普查组未普查组)方法方法-序贯粪隐血试验初筛序贯粪隐血试验初筛,结肠镜精查结肠镜精查发现腺瘤时发现腺瘤时,肠镜下切除肠镜下切除,每年复查肠镜每年复查肠镜两组大肠癌分期组组别别 大肠癌分期大肠癌分期 失访失访 A、B期期 A B C D 所占比例所占比例 A组组 5 12 1 0 3 94.44% B组组 0 2 9 2 4 29.42% 大肠癌患者生存率组别组别 生存生存5年年 生存生存 5年年 死于其它死于其它 失访失访 例数例数 % 例数例数 % 疾病疾病 A 12 75* 4 25 2 3 B 4 33.3 8 66.7 1 4*P0.05 三.大肠癌普查对发病率的影响明尼苏打明尼苏打13年累计发病率比较年累计发病率比较（2000年资料）年资料）未筛检组：未筛检组：1每年筛检组：每年筛检组：0.8每两年筛检组：每两年筛检组：0.83N Engl J Med 2000;343(22):1603-7 大肠癌检出情况组别组别 大肠癌大肠癌 大肠癌大肠癌 漏检漏检 大肠癌大肠癌 大肠癌大肠癌 检出例数检出例数 检出率检出率 例数例数 漏检率漏检率 发生率发生率 A组组 21 58.31/105 6 22.22% 74.97/105B组组 17 141.48/105*P22人人, ,或一个或一个501cm腺瘤腺瘤 11.2 24.5 0.0007高度异增高度异增 34.6 32.3 0.0003癌癌 56.5 69.6 0.26Dukes A 42.9 55.2 0.56Dukes B 50 83.3 0.26Dukes C/D 55.6 92.9 0.03特异性特异性晚期腺瘤晚期腺瘤 94.5 95癌癌 94.4 94.5 Gastroenterol 2005;129:422-28序贯粪隐血筛检方案化学粪隐血试验化学粪隐血试验 + 免疫粪隐血试验免疫粪隐血试验+结肠镜检查结肠镜检查 粪隐血试验的改进粪隐血试验的改进序贯法序贯法方案方案 敏感性敏感性 特异性特异性 诊断符合率诊断符合率 预示阳性预示阳性 预示阴性预示阴性 % % % % % CFOBT 95.92* 75.54+ 80.85 58.02 98.13 IFOBT 95.92* 89.21+ 90.96 75.81 98.41 SFOBT 93.88 * 94.24+ + 94.15 85.19 97.76 *P0.05 +P0.05+ +SFOBT与与IFOBT比，比，P0.05 中华医学杂志2005；85:697-700三种隐血筛检结直肠癌的效/价比*FOBT 癌 正常 隐血 肠镜 肠镜和 元/例 提高检出效率后 结肠 例数 例数 隐血(元) 所需经费(例) 化 3+ 47 34 969 159 48329.85 1028.29学 2+ 38 16 646 94 28619.9 753.16法 1+ 29 12 323 70 21209.95 731.38免 3+ 47 15 969 148 46338 985.91 疫 2+ 43 5 646 100 31292 727.72法 1+ 35 1 323 67 20746 592.74序 3+ 46 8 969/969 128 40967.35 890.59 906.35贯 2+ 37 2 646/646 80 25711.9 694.92 755.17法 1+ 28 1 323/323 56 17655.95 630.57大肠脱落细胞 正常大肠粘膜上皮脱落1-5x1010/24小时收集方案 腹泻法普通粪便法检测方法 普通光镜法图像分析方法DNA指数分析法K-ras基因红外吸收谱法li:晚期成团癌细胞晚期成团癌细胞li:早期癌细胞早期癌细胞粪便中的淋巴瘤细胞粪便DNA的临床筛检价值DNA突变的检测：突变的检测：APC,K-ras,P53,BAT-26Syngal的报告：的报告：61名大肠癌患者，名大肠癌患者，DNA 突变率突变率64%；A、B期期57%，C、D期期-71%1个标志物阳性个标志物阳性-46%，2个阳性个阳性-40%，3个个-14%近段和远段结肠癌敏感性相同近段和远段结肠癌敏感性相同 Am J Gastroenterol 2002;97:s109粪便DNA试验的无症状者验证方法：方法：81个中心；个中心；5486名无症状者名无症状者 每人接受每人接受3天粪隐血，天粪隐血，1次粪次粪DNA，肠镜，肠镜 粪粪DNA列阵：列阵：P53;K-ras;APC共共21个突变位点个突变位点 结果：结果： DNA列阵列阵 粪隐血粪隐血 敏感性敏感性 特异性特异性 敏感性敏感性 特异性特异性 癌癌 52.0% 94.4% 13.0% 95.2% 高危险腺瘤高危险腺瘤 18.2% 10.8% N Engl J Med 2004;351:2704-14粪便DNA的临床诊断价值患者：患者：116例结直肠癌；例结直肠癌；83名健康人名健康人粪便粪便DNA:APC,K-ras,P53,BAT-26结果：癌：敏感性及特异性结果：癌：敏感性及特异性71%和和88% Gastroenterol 2005;129:1918-27粪便DNA的临床诊断价值 分分 期期 腺瘤腺瘤 部部 位位进展进展 高度高度 低度低度 近端近端 远端远端 异增异增 异增异增例数例数 68 18 20 29 1 12 11 39 52多个多个 43 7 14 21 1 4 2 15 34DNA敏感性敏感性% 63 39 70 72 100 33 18 38 65 癌癌 大大 小小 腺腺 瘤瘤 大大 小小 5 不详不详 5例数例数 20 32 13 3 7 13 3 多个多个 10 21 10 2 1 3 2DNA敏感性敏感性% 50 66 77 67 14 23 67 Cancer 2006;106:277-83 APC、K-ras、P53 粪便检测结果结果正常正常11例例中中-重度异型增生重度异型增生 5例例 可疑癌可疑癌 4例例癌癌26例例合计合计46例例我们的结果：敏感性为我们的结果：敏感性为 76.09%（35/46） .遗传预测与干预性治疗一一. .大大 肠肠 癌癌 的的 构构 成成 JPS ?%二.遗传性大肠癌的预测HNPCC: MMR基因FAP: APC基因P-J综合征： LKB1基因基因JPS综合征： SMAD4;PTEN;BMPRIA基因基因三三. .遗传学预测的原则遗传学预测的原则1.什麽人可进行遗传学预测什麽人可进行遗传学预测? ?有明确的癌家族史有明确的癌家族史实验结果有明确的解释实验结果有明确的解释 ( FAP,HNPCC,PJS,JPS) ( FAP,HNPCC,PJS,JPS) 实验结果对诊断和处置有帮助实验结果对诊断和处置有帮助2. 2. 遗传学试验结果的解释遗传学试验结果的解释先证者结果先证者结果 家族成员结果家族成员结果家族成员结果的解释家族成员结果的解释 发现有意义突变发现有意义突变# # 发现相同突变发现相同突变 阳性阳性 发现有意义突变发现有意义突变 未发现相同突变未发现相同突变 阴性阴性 未发现突变未发现突变 不做试验不做试验 不能评价不能评价 意义不明确的变异意义不明确的变异* * 不做试验不做试验 不能评价不能评价#突变影响编码基因产物突变影响编码基因产物 *突变不引起编码蛋白功能变化突变不引起编码蛋白功能变化.癌前疾病的监视与随访癌前疾病的监视与随访大肠癌癌前状态：大肠癌癌前状态：大肠癌术后大肠癌术后大肠腺瘤大肠腺瘤溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎一一. .大肠癌手术后随访大肠癌手术后随访术前：非梗阻性大肠癌术前：非梗阻性大肠癌术前：非梗阻性大肠癌术前：非梗阻性大肠癌一次肠镜一次肠镜一次肠镜一次肠镜 梗阻性大肠癌梗阻性大肠癌梗阻性大肠癌梗阻性大肠癌钡灌肠钡灌肠钡灌肠钡灌肠/ /模拟肠镜模拟肠镜模拟肠镜模拟肠镜术后：术后：术后：术后：3-63-6个月肠镜一次（清除同步癌）个月肠镜一次（清除同步癌）个月肠镜一次（清除同步癌）个月肠镜一次（清除同步癌） 术后肠镜正常术后肠镜正常术后肠镜正常术后肠镜正常11；3 3；5 5年复查年复查年复查年复查 有息肉有息肉有息肉有息肉按息肉随访按息肉随访按息肉随访按息肉随访 有家族史有家族史有家族史有家族史/ /遗传性大肠癌综合征遗传性大肠癌综合征遗传性大肠癌综合征遗传性大肠癌综合征缩短随访时间缩短随访时间缩短随访时间缩短随访时间 低位直肠癌低位直肠癌低位直肠癌低位直肠癌每每每每3-63-6个月随访一次个月随访一次个月随访一次个月随访一次GastroenterolGastroenterol 2006;130:1865-1871 2006;130:1865-1871二二. .腺瘤癌变腺瘤癌变1cm腺瘤：每年1%癌变；20年累计为24% Gastroenterol 1987;93:10091cm腺瘤: 5年内不会癌变；扁平凹陷型病变 癌变速度大大快于息肉型病变 Int J Cancer 1986;38:173 三三. .腺瘤随访腺瘤随访低危险腺瘤：低危险腺瘤：1或或2个个3个；个；1cm；绒毛状；高度异；绒毛状；高度异型增生型增生连续连续3年镜检年镜检增生性息肉：增生性息肉：10年一次肠镜年一次肠镜 Gastroenterol 2006;130:1872-1885四四. .溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎(UC)(UC)恶变恶变116篇报告的荟萃分析：篇报告的荟萃分析： UC恶变率为恶变率为3.7%，我们资料为，我们资料为 0.87%(2/327)UC恶变的危险因素：恶变的危险因素：长期不愈长期不愈10年为年为2%；20年为年为8%；30年为年为18%病变范围病变范围直肠为直肠为1.7；左半为；左半为2.8；全肠炎为；全肠炎为14.8%有有CRC家族史家族史高于无家族史的一倍高于无家族史的一倍 伴原发性硬化性胆管炎伴原发性硬化性胆管炎20年累计癌发生率为年累计癌发生率为33% Gastroenterol 2006;130:1634-1648五五. .UCUC恶变的恶变的分子分子事件事件散发性腺癌散发性腺癌: APC K-ras DCC P53正常正常 早期早期 MSI 中间中间 晚期晚期 黏膜黏膜 腺瘤腺瘤 腺瘤腺瘤 腺瘤腺瘤 癌癌 UCUC恶变恶变: : P53 MSI DCC K-ras APC无异增无异增 不确定异增不确定异增低度异增低度异增 高度异增高度异增 癌癌六六. .UCUC伴异型增生伴异型增生( (一一) )自然发展史：自然发展史：无异增无异增不确定异增不确定异增低度异增低度异增高度异增高度异增癌癌但有例外：如但有例外：如I L L N IL LL N C Dukes C2NI I I L N N- Dukes C2 C Dukes B2 C Dukes C1L L Dukes B1-Dukes AH Dukes A_低度低度 12 24 36 48 60 72月月异型异型N无异增无异增; I不确定不确定; L低度低度; H高度高度; C癌癌 Gastroenterol 2006;130:1634-1648UCUC伴异型增生伴异型增生( (二二) )UCUC活检发现活检发现 高度异型高度异型:42%:42%有同步癌有同步癌 低度异型低度异型:16%:16%有同步癌有同步癌1010个前瞻研究个前瞻研究: :从低度异型发展为高度异型增从低度异型发展为高度异型增 生生/ /癌的癌的5 5年累计率年累计率54%54%Gastroenterol 2006;130:1634-1648七七. .异型增生的监视方案异型增生的监视方案 扁平扁平 息肉样息肉样 扁平扁平 可能阳性可能阳性 可能阴性可能阴性 或或 3-6个月个月 6-12个月个月结肠切除结肠切除 重复内镜重复内镜 重复内镜重复内镜 切除息肉切除息肉 6个月内个月内 1-2年年 其它部位其它部位 重复内镜重复内镜 重复内镜重复内镜 有有/无异增无异增 有有无异增无异增 有有 无无 有有 无无 Gastroenterol 2006;130:1634-1648高度高度低度低度不确定不确定无无八八. .溃结的肠镜监视注意事项溃结的肠镜监视注意事项扁平的炎性黏膜扁平的炎性黏膜:每每10cm,直、乙结肠每直、乙结肠每5cm活检活检4块块每套标本分放每套标本分放取材可疑或隆起样病变取材可疑或隆起样病变也要在可疑病变基底的扁平黏膜取活检也要在可疑病变基底的扁平黏膜取活检监视肠镜前应用药抑制活动性炎症监视肠镜前应用药抑制活动性炎症用细径肠镜检查有狭窄的用细径肠镜检查有狭窄的Crohn病结肠镜病结肠镜因狭窄肠镜不能通过的因狭窄肠镜不能通过的Crohn病，应用细胞刷检或钡灌病，应用细胞刷检或钡灌 Gastroenterol 2006;130:1634-1648九九. .降低溃结发生降低溃结发生CRCCRC的的危险危险每年肠镜随访：降低每年肠镜随访：降低45-67%的危险的危险应用应用5-ASA：降低：降低53-75%的危险的危险应用叶酸和去氧胆酸有一定程度降低应用叶酸和去氧胆酸有一定程度降低 Gastroenterol 2006;130:1634-1648十.大肠癌癌前病变的干预性治疗1.无效干预：无效干预：维生素维生素C，饮食干预，全麦加胡萝卜素，全麦，饮食干预，全麦加胡萝卜素，全麦及维生素及维生素C、E，熊去氧胆酸，熊去氧胆酸 有效干预：有效干预：钙剂，硒，钙剂，硒，NSAIDs十一.非甾体抗炎药物(NSAIDs)对肿瘤性病变治疗的历史1983年William Waddell报告了NSAIDs治疗FAP三个前瞻性随机对照试验：Sandler证明阿司匹林可减少10%结肠腺瘤的发生Baron发现小计量阿司匹林比大计量预防腺瘤复发更有效Benamouzig提示160mg和300mg预防腺瘤复发均有效十二.NSAIDs的的不良反应和选择性不良反应和选择性NSAIDs的的研发研发上胃肠道溃疡和消化道出血上胃肠道溃疡和消化道出血非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs长期应用胃肠不良反应接近长期应用胃肠不良反应接近50%50%选择性选择性NSAIDsNSAIDs比非选择性胃肠不良反应少比非选择性胃肠不良反应少50%50%第一代第一代COX-2抑制剂：抑制剂：Celecoxib、Rofecoxib第二代第二代COX-2抑制剂：抑制剂：Lumiracoxib、Parecoxib 十三.在肿瘤预防性治疗中在肿瘤预防性治疗中NSAIDsNSAIDs的的与注意事项与注意事项年龄大、需同时预防心、脑血管疾病者：阿司年龄大、需同时预防心、脑血管疾病者：阿司匹林匹林不需要预防血管性病变、经济条件较好的年轻不需要预防血管性病变、经济条件较好的年轻人：选择性人：选择性COX-2抑制剂抑制剂安全性：选择性安全性：选择性COX-2抑制剂不能与阿司匹林、抑制剂不能与阿司匹林、抗凝药、糖皮质激素合用；既往有溃疡病历史抗凝药、糖皮质激素合用；既往有溃疡病历史或高龄患者或高龄患者预防胃肠反应：加用胃粘膜保护剂预防胃肠反应：加用胃粘膜保护剂谢谢！