卡培他滨在晚期乳腺癌的应用复发转移乳腺癌化疗简介l晚期乳腺癌的治疗策略l推荐的化疗药物和方案HER2-MBC化疗方案HER2+MBC化疗方案l卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究l晚期乳腺癌的维持化疗概述l大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例l只有不到10%的乳腺癌在初次诊断时即为转移性乳腺癌1l接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2l乳腺癌常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统1。哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社2010年9月第一版.2。 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372治疗目的l转移性乳腺癌是不可治愈的，因此需仔细权衡治疗相关性毒性与预期临床获益之间的关系l主要目标延长总生存提高生活质量改善无进展生存期控制肿瘤相关症状哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社2010年9月第一版.转移性乳腺癌初始治疗及后续治疗考虑因素-2012ESMO指南推荐Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii11vii19, 2012.疾病相关因素患者相关因素无病间期患者意愿之前的治疗方案和治疗反应年龄HER2，ER的状态绝经状态肿瘤负荷合并的基础疾病及PE评分是否需要快速缓解症状经济条件及心理状态所在国家可获得的药物晚期乳腺癌ER和/或PR 阳性ER和PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2 阴性化疗疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗（HER2阳性加靶向）化疗1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 疾病进展或内分泌失败后晚期乳腺癌的系统治疗策略是否需要快速缓解症状是否需要快速缓解症状复发转移乳腺癌化疗简介l复发转移乳腺癌的化疗适应症l推荐的化疗药物和方案HER2-MBC化疗方案HER2+MBC化疗方案l转移性乳腺癌化疗策略联合化疗单药序贯化疗维持化疗姑息治疗l转移性乳腺癌化疗的随访间期蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对照期研究晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3wEC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性Langley RE, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.随机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2 EP组 vs. EC组：PFS及OS无显著差异Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.比例时间（月）HR=1.0795% CI, 0.92 to 1.24p=0.41mPFS(月)1年PFSEP716%EC7.120%PFSPFSOSOS比例时间（月）HR=1.0295% CI，0.87 to 1.19P=0.8mOS(月)2年OSEP1326%EC1427%该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环+紫杉方案未显示出生存优势Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.OSPFS.蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.p=0.02p=0.09p=0.60p=0.02p=0.0006p0.00013/4级不良事件发生率（%）蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率u2013年NCCN指南已经明确提出，不再推荐蒽环+紫杉传统方案。HER2-转移性乳腺癌化疗方案（NCCN指南）l单药方案（优选）蒽环类阿霉素脂质体阿霉素紫杉类紫杉醇抗代谢类卡培他滨吉西他滨其他微管类抑制剂长春瑞滨艾日布林l单药方案（次选）环磷酰胺多西他赛白蛋白结合紫杉醇l联合方案CAF/FACFECACECCMFDX（多西他赛+卡培他滨）吉西他滨+紫杉醇吉西他滨+卡铂紫杉醇+贝伐单抗顺铂表阿霉素依沙匹隆NCCN Guidelines for Breast Cancer 2014. Version 3.辅助首选蒽环蒽环类CAF、CEFAC、EC未化疗 或 CMFHER2-HER2-复发复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则转移性乳腺癌化疗药物选择原则多西他赛联合卡培他滨 TX紫杉醇吉联合吉西他滨 GP吉西他滨联合卡铂 GC蒽环类及紫杉类治疗失败卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆 、ABXHER2+转移性乳腺癌化疗方案HER2+ 晚期乳腺癌辅助阶段使用过曲妥珠单抗Yes治疗结束12个月内复发Yes二线抗HER2TDM1一线抗HER2方案NoER/PR+？一线方案帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类进展No二线抗HER2TDM1Yes一线方案：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类或内分泌+ 曲妥珠单抗/拉帕替尼或单独内分泌进一步进展之前没有使用过TDM13线使用TDM1之前没有使用过帕妥珠单抗，3线使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类之前使用过帕妥珠单抗，TDM1，使用其他3线 方案2014 ASCO HER2+转移性乳腺癌治疗指南中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）lHER2+转移性乳腺癌一线方案曲妥珠单抗可联合紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、和卡培他滨，或者曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂三药方案，以及联合多西他赛+帕妥珠单抗HER2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌中，对病情发展较慢或不适合化疗的患者可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗使用期间每3个月检查一次LVEFlHER2+转移性乳腺癌二线方案含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，后续应继续阻滞HER2通路可保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，如卡培他滨也可以换用拉帕替尼加用其他化疗药物，如卡培他滨也可以停细胞毒药物，而使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼联合曲妥珠单抗，或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗也可以考虑使用TDM1中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）HER2阳性MBC一线治疗：标准含曲妥珠单抗为基础的治疗PD继续曲妥珠单抗一线治疗直至PD二线治疗方案HER2阳性阳性MBC Roadmap in ChinaTDM-1 和和Pertuzumab 未上市未上市每2-4周期进行疗效评估CR/PR/SD曲妥珠单抗+卡培他滨/化疗药物曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨复发转移乳腺癌化疗简介l晚期乳腺癌的治疗策略l推荐的化疗药物和方案HER-MBC化疗方案HER+MBC化疗方案l卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究l晚期乳腺癌的维持化疗卡培他滨乳腺癌适应症希罗达单药希罗达单药 vs. CMFvs. CMF一线治疗的一线治疗的IIIIII期临床研究期临床研究l主要终点：质量调整后的主要终点：质量调整后的PFSPFSl次要终点：次要终点：OS & PFSOS & PFSRRRR健康相关性健康相关性 QoLQoL与安全性与安全性1 1. . Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031)Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031). .2 2. . Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of printZielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print. .PS=PS=体力状态体力状态; QoL=; QoL=生活质量生活质量不适合较强化疗的不适合较强化疗的MBCMBC患者患者分层分层: : 研究中心研究中心PSPS肝脏肝脏/ /脑转移脑转移计划使用双磷酸盐计划使用双磷酸盐/ /强的松强的松连续连续 (Cont) (Cont) 希罗达希罗达650mg/m650mg/m2 2 BID, BID, 第第 1 12121天天, , 每每2121天天间歇间歇 (Int) (Int) 希罗达希罗达1,000mg/m1,000mg/m2 2 BID, BID,d1-14d1-14, , 每每2121天天传统传统 CMF CMF口服环磷酰胺口服环磷酰胺100mg/m100mg/m2 2, , d1-14d1-14IV IV 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 40mg/m 40mg/m2 2, , 第第1, 81, 8天天 IV 5-FU 600mg/mIV 5-FU 600mg/m2 2, , 第第1, 8, 1, 8, 每每2828天天R R缓解率缓解率1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.每每12周周评评估估肿肿瘤瘤 (RECIST); 中位随中位随访访4年年%Int X (n=107)Cont X (n=107)CMF (n=109)总体 RR (ORR) 完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR)224182002018117稳定 (SD)394641疾病控制率 (CR+PR+SD)616659无进展生存期无进展生存期1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.0612182430364248时间 (月)1.00.80.60.40.20PFS希罗达 (n=214)：中位6个月CMF (n=109)：中位7个月HR=0.8695%CI=0.67-1.10P=0.2希罗达较希罗达较CMFCMF显著延长显著延长OSOS1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.0612182430364248时间 (月)1.00.80.60.40.20OS希罗达 (n=214)：中位22个月CMF (n=109)：中位18个月HR=0.7295%CI=0.55-0.94P=0.0218m 22m希罗达单药耐受性好希罗达单药耐受性好Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).*P0.0001 X vs. CMF; P=0.03 X vs. CMF*3/4级不良事件发生率 (%)50403020100HFS嗜中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少口腔炎感染脱发其他毒性腹泻 疲乏恶心呕吐 血小板减少 贫血 卡培他滨单药 vs CMF 晚期一线小结l卡培他滨单药一线化疗能达到与CMF相似的PFS，并且OS优于CMFl卡培他滨3/4级血液学毒性发生率低于CMFXT治疗任何HER2状态MBC患者的关键III期注册临床研究 XT vs. T：研究设计l主要研究终点：TTPl次要研究终点：OS 和有效率TTP =至疾病至疾病进展展时间XT (n=255)X: 1,250mg/m2 BID,d1-14, q21dT: 75mg/m2 (1-hr) IV,d1, q21dT (n=256)T: 100mg/m2 (1-hr) IV, d1 q21d局部晚期和局部晚期和/或或转移性移性乳腺癌女性乳腺癌女性18 岁有可有可测量病灶量病灶不可切除不可切除既往蒽既往蒽环类治治疗失失败ROShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.既往治疗情况OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.*2例例为四四线既往治疗 (%)XT(n=255)T(n=256)蒽环类药物100100烷化物 93 925-FU 77 74紫杉醇 10 9几线治疗 一线二线三线 35 48 17 31 53 16*XT组较T组显著提高客观缓解率OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.*WHO标准准XT (n=255)% (95%CI)T (n=256)% (95%CI)P值确认的ORR* 42 (3648) 30 (2436)0.006 CR5 (2-8)4 (2-7) SD 38 (3244) 44 (3850) PD11 (715) 20 (1525)XT组较T组显著延长TTPOShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.02468101214161820222426281.00.80.60.40.20TTP时间 (月月)XT (n=255)：中位：中位6.1个月个月T (n=256)：中位：中位4.2个月个月HR=0.65295%CI=0.545-0.780P=0.0001XT安全性：3/4级不良事件OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.*4级不适用；不适用；HFS = 手足手足综合症合症患者患者 (%)口腔炎口腔炎50403020100腹泻腹泻HFS*恶心心乏力乏力/虚弱虚弱中性粒中性粒细胞胞减少性减少性发热X1,250T75 (n=251)T100 (n=255)3级4级3级4级XT：减量后毒性减少Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.报告不良事件的周期数告不良事件的周期数50403020100第二及后第二及后续周期的周期的剂量量足量：足量：X1,250 BIDT75(共共670周期周期)减量：减量：X1, 000 BIDT60(共共405周期周期)腹泻口腔炎手足综合征中性粒细胞减少性发热XT剂量减少不影响OSLeonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.1.00.80.60.40.20OS05101520253035404550时间 (月月)第二周期：两第二周期：两药均减量均减量 X950 BID T55：中位中位18.3个月个月第四周期：两第四周期：两药均全量均全量 X1,250 BID T75：中位中位13.1个月个月XT：显著的生存获益l希罗达联合多西他赛较多西他赛单药显著延长生存期l对于下列患者，希罗达联合多西他赛是良好的选择疾病进展迅速内脏转移体能状态好l减量能降低3/4级不良事件发生率但不影响疗效l希罗达联合多西他赛对生活质量无负面影响相比于多西他赛单药，联合组有改善总体健康评分趋势OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.希罗达联合紫杉类：MBC强有力的组合1. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.2. Mavroudis D, et al. Ann Oncol 2010;21:4854.3. Bachelot T, et al. Poster 2099 presented at SABCS 2009.4. Soto C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24:45 (Abst 570).治治疗人群ORR (%)中位OS (月)注册研究注册研究1 (n=255)XT vs. T33% 一一线42 vs. 3014.5 vs. 11.5希腊III期2 (n=172)XT vs. ET一线53 vs. 5235.7 vs. 37.6法国随机II期3 (n=92)XT vs. ET一线56.5 vs. 54.2NRMOSG随机II期4 (n=277)XT vs. XP vs. X紫杉类75% 一一线74 vs. 65 vs. 4628.6 vs. 33.1 vs. 31.5希罗达联合紫杉类：见证MBC一致的抗肿瘤活性治治疗紫杉醇给药间隔人群ORR (%)中位OS (月)EU1 (n=72)USA2 (n=47)USA3 (n=55)USA4 (n=54)XPXPXPXPq3wq3wq1wq1w53% 一线94% 一线94% 一线76% 一线5251555916.529.917.021.6USA5 (n=50)Xnab-Pq1w一线60.9NR1. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.2. Batista N, et al. Br J Cancer 2004;90:17406; 3. Gradishar W, et al. J Clin Oncol 2004;22:23217.4. Blum JL, et al. J Clin Oncol 2006;24:438490; 5. Blum JL, et al. Clin Breast Cancer 2007;7:46570.希罗达联合紫杉类药物总结l希罗达联合紫杉类是治疗MBC有效且可行的方案l希罗达联合多西他赛较多西他赛单药显著延长OSl与紫杉醇单周或三周方案联合时，希罗达也高度有效：ORR可高达5159%获得较长的TTP与OSl联合用药安全性好，毒性无重叠CHAT：曲妥珠单抗/多西他赛 卡培他滨研究设计l分层： 既往蒽环类治疗肝转移 KPSHER2阳性(IHC 3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠单抗：8mg/kg , d1 随后6mg/kg, d1, q21d多西他赛： 100mg/m2, d1或d2HTX曲妥珠单抗：8mg/kg , d1 随后6mg/kg, d1, q21d多西他赛： 75mg/m2, d1或d2卡培他滨：950mg/m2 bid, d1-14RWardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.治治疗至至进展或不耐受展或不耐受主要主要终点：点：OOR次要次要终点：点：PFS，TTPOS，安全性，安全性CHAT：HTX较HT显著延长PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中位17.9个月HT (n=110)：中位12.8个月PFS时间 (月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX较HT显著延长TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中位18.6个月HT (n=110)：中位13.6个月TTP时间 (月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX较HT显著提高疗效/生存*中位OS未达到(61%患者存活)HTX (n=112)HT (n=110)P值中位中位TTP (月月)18.613.60.033HR (95%CI)0.70 (0.51-0.97)中位中位PFS (月月)17.912.80.045HR (95%CI)0.72 (0.53-0.99)1年生存率年生存率 (%)91852年生存率 (%)7566Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：安全性lHT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多lHTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高发生率 (%)n=112 n=108n=112 n=109n=111 n=107n=107 n=100547738592212100806040200HTXHT嗜中性白血球减少白细胞减少贫血血小板减少症Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：小结lHT联合卡培他滨的三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行lHXT三药组的TTP和PFS均显著优于HT两药组lHT组3/4级中性粒细胞减少发生率更多，而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高l蒽环类、紫杉类治疗失败的MBC患者，可耐受三药治疗的HER2阳性MBC患者，HTX是可考虑选择的一线治疗方案Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.复发转移乳腺癌化疗简介l晚期乳腺癌的治疗策略l推荐的化疗药物和方案HER-MBC化疗方案HER+MBC化疗方案l卡培他滨在晚期乳腺癌的主要研究l晚期乳腺癌的维持化疗HR 0.91，p=0.046HR 0.64，p0.001Gennari A, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (16) :2144-2149.系统回顾性荟萃分析，选择的研究均为已发表的随机对照研究，研究内容为对比晚期乳腺癌患者一线化疗时间。短期治疗组治疗周期为3-8个周期，长期治疗组为12-18周期或至疾病进展2011年荟萃分析证实：长疗程化疗可以延长晚期乳腺癌患者生存期PFSOS指南均推荐指南均推荐晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药2013201320132013年年年年 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 3 3 3 32012201220122012年年年年 晚期乳腺癌国际共识指南晚期乳腺癌国际共识指南晚期乳腺癌国际共识指南晚期乳腺癌国际共识指南2 2 2 2一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受2014201420142014年年年年 NCCNNCCNNCCNNCCN指南指南指南指南1 1 1 1晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展1. NCCN1. NCCN乳腺癌指南乳腺癌指南.Ver 3 2014.Ver 3 2014；2.Cardoso F, et al. The Breast 2012; 21(3): 242-2522.Cardoso F, et al. The Breast 2012; 21(3): 242-252；3.3.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011; 21(5): 367-417 2011; 21(5): 367-417维持化疗l定义：联合化疗4-6个周期后，疗效评价为完全缓解、部分缓解或稳定的患者，使用联合方案中的一种药物继续治疗，直到疾病进展或不良反应无法耐受的治疗策略l多柔比星，表柔比星因有终身累积剂量的限制不宜做维持化疗，终身最大累积剂量多柔比星不宜超过550mg/m2，表柔比星不宜超过900-1000mg/m2l维持化疗的药物选择：单药有效，不良反应轻，无终身累积剂量限制、使用方便，口服卡培他滨可以做优先选择l目前晚期乳腺癌循证医学证据有限，还有待更翔实的数据回答维持药物的选择，剂量，疗程，哪些人群能从维持治疗中获益，哪些有效方案的长期应用能带来PFS和OS获益等2013年韩国KCSG研究证实晚期乳腺癌原方案维持化疗可显著生存获益KCSG-BR07-02研究：一项前瞻性多中心III期随机对照研究，共有韩国10家中心参与晚期乳腺癌既往未接受过化疗n=324PG（紫杉醇+吉西他滨）*6周期脱落PG治疗直至进展n=116观察至进展n=115Yeon Hee Park , et al. J Clin Oncol 2013; 31: 1732-1739.研究主要终点：PFS研究次要终点:OS，QoL，毒性，缓解持续时间PG方案维持治疗可显著延长PFS及OS1.00.80.60.40.200612182430364248时间（月）生存概率n mPFS（月）维持治疗977.5（6.2-8.9）观察组963.8（2.4-5.3）HR=0.73（0.55-0.97）p=0.0266个月PFS率59.7% vs. 36%（p0.001)1.00.80.60.40.200612182430364248时间（月）生存概率n mOS（月）维持治疗3732.3观察组49 23.5(18.9-28.1)HR=0.65(0.42-0.99)p=0.047OSPFS Yeon Hee Park , et al. J Clin Oncol 2013; 31: 1732-1739.不良事件 (所有级别)不良事件 (%)维持组 (n=116)观察组 (n=115)P 值中性粒细胞减少95.786.10.01血小板减少51.750.40.85贫血93.194.80.78神经病90.586.10.31氮质血症 6.00.90.07AST59.559.10.96ALT62.161.70.96恶心61.260.00.89呕吐35.336.50.89便秘30.227.80.77腹泻27.618.30.09Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.随机前与随机后不良事件（所有级别）不良反应 (%)（所有级别）第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115) P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少87.986.10.8287.130.40.0001血小板减少47.450.40.5525.912.20.008贫血91.494.80.2987.964.30.0001神经病变1.70.90.624.30.00.06氮质血症 59.559.10.9638.831.30.23AST62.161.70.9643.124.30.003ALT61.260.00.8944.019.10.0001恶心35.336.50.8923.34.30.0001呕吐22.427.80.3420.76.10.001便秘16.420.90.3816.40.90.0001腹泻90.586.10.3189.775.70.005Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.随机前与随机后不良事件( 3级) 不良事件(%)( 3级)第1-6周期第6周期以后维持(n=116)观察(n=115)P值维持(n=116)观察(n=115)P值中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.90.0001血小板减少0.00.90.500.90.00.50贫血2.65.20.330.90.00.50氮质血症0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS发热性中性白细胞减少0.02.60.120.00.0NS呕吐0.01.70.250.90.90.10神经病变(3级)3.41.70.683.41.70.682或3级神经病变27.633.90.3042.215.70.0001Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.Kathy D. Miller 专家评述l该研究比较了两种治疗策略：维持治疗 vs. 观察等待维持治疗显著延长了PFS和OS毒性明显增加Miller KD . 2012 ASCO .该研究结果显示：延长化疗时间可延长患者的生存PG方案持续治疗临床是否可行？*以体重60kg，身高165cm估算，价格来源于上海市发改委公布药品最高零售价，给药方案参考NCCN指南疗效安全性便利性一个周期花费*PG方案PFS/OS获益显著 +血液学毒性-联合方案静脉给药难以长期使用-6228元/21d+入院治疗费用2006年MANTA1研究探讨紫杉醇单药维持化疗的疗效安全性Alessandra G, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3912-3918. 一项随机对照研究n=459晚期乳腺癌n=255缓解或稳定的患者紫杉醇175mg/m2q3w*8109人纳入最后统计停止化疗106人纳入最后统计主要终点：PFS次要终点：OS，毒性，缓解转化率，生活质量所有HR（+）患者可以使用内分泌治疗直至疾病进展随机一线诱导化疗表柔比星90mg/m2或多柔比星50mg/m2+紫杉醇200mg/m2Q3w，6-8周期研究过早结束，仅有计划数目50%不到的患者有随访数据供统计紫杉醇维持化疗未能进一步获益1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20061218243036PFSOS时间（月）生存概率时间（月）生存概率061218243036对照组n=106紫杉醇n=109p=0.817p=0.547对照组n=106紫杉醇n=109疾病进展RR=1.0195%CI：0.72 -1.43死亡RR=1.12 95%CI： 0.72 - 1.73mPFS（月）紫杉醇8对照组9mOS（月）紫杉醇28观察组29Alessandra G, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3912-3918. 紫杉醇维持治疗主要不良事件为中性粒细胞减少和神经病变3/4级不良事件发生率（%）Alessandra G, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3912-3918. 2010年GEICAM 2001-01研究评估PLD维持化疗的疗效安全性n=288晚期乳腺癌PLD：脂质体阿霉素Emilio Alba, et al. J Clin Oncol 2007; 25(suppl 18): 1007. Emilio Alba, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:169176.一项多中心III期随机对照研究一线化疗（诱导）：序贯多柔比星75mg/m2 q3w*3多西他赛100mg/m2 q3w*3蒽环类治疗史患者A*2，T*4PLD 40mg/m2 q4w*6n=78观察组n=77CR，PR，SDn=155主要终点：TTP次要终点：诱导化疗应答患者的分子标志物间的相互关系随机备注：本试验中维持化疗是指PLD6个cycle,不是治疗至进展PLD单药维持治疗显著改善TTP但未转化成OS获益TTPOSPLDn=78观察组n=77时间（月）TTPHR=0.54（0.39-0.76）p=0.00025.1月8.4月PLDn=78观察组n=77HR=0.86(0.58-1.27)p=0.43522月24.8月OS时间（月）Emilio Alba, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:169176.PLD维持治疗可能增加心脏毒性患者数量Emilio Alba, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 122:169176.*维持治疗3周期后*治疗结束后我国学者针对晚期乳腺癌X单药维持化疗进行了数项研究结果发表发表单位主要研究者研究研究11Anti-Cancer Drugs 2012; 23: 718723军事医学科学院附属医院江泽飞晚期乳腺癌X-based化疗后X单药维持治疗的分析研究研究222011年SABCS上发表第一次分析结果Abstract: P5-19-122013年CSCO数据发布中国医学科学院肿瘤医院徐兵河王佳玉ML25241：首个X-based化疗后X单药维持的疗效安全性的前瞻性研究研究332013年CSCO发表中期结果CSCO江泽飞CSCO：晚期乳腺癌维持治疗调研项目研究44进行中中国医学科学院肿瘤医院徐兵河CAMELLIA：晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目1. Hongyan Huang, Zefei Jiang, et al. Anti-Cancer Drugs 2012; 23: 718723.2.BingheXu, Jiayu Wang, et al. 2011 SABCS Abstract: P5-19-12.；2013 CSCO 厦门3.2013年CSCO， 厦门4.http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01917279?term=ML28898&rank=1XT/XN（X-based）4-6 周期mBC pts一线 (60%)二线(40%)N=2000mBC ptsCR,PR,SD N=800X至疾病进展或毒性不可耐受卡培他滨单药维持 XBased联合化疗筛选期随访随访期CSCO晚期乳腺癌维持治疗调研项目CSCO发起，前瞻性，多中心（n=47）PI 江泽飞教授，解放军307医院计划入组：N=2000 (联合化疗)，预计 N=800(进入维持治疗)入组时间 2011.052012.12研究持续时间：2011.052015.122014年CSCOBC，北京卡培他滨联合化疗后进入维持治疗示意图 89.52%89.52%联合化疗未进展，其中联合化疗未进展，其中82.25%82.25%进入卡培他滨维持治疗进入卡培他滨维持治疗 X-BasedX-Based治疗总人群中，治疗总人群中，73.63%73.63%患者进入卡培他滨维持治疗患者进入卡培他滨维持治疗MBCN=1680（缺失59）进展PD10.48%（176）临床获益89.52%（1504）CR+PR+SD卡培他滨维持82.25%（1237）转换治疗13.83%(208)内分泌56.25%其他43.75%X-based4-6周期维持治疗周期截至截至20142014年年4 4月，近月，近80%80%的患者维持治疗时间已经达到或超的患者维持治疗时间已经达到或超过过5-65-6周期，期待进一步数据周期，期待进一步数据 治疗周期例数截止2013年4月，数据已证实卡培他滨单药维持中位PFS12.3个月CSCO调研2013年数据证实：卡培他滨单药维持较其他方案可显著改善PFS2013年CSCO不可切除的LABC or MBC 一线治疗N=200RXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WDocetaxel 75 mg/m2 IVD1 Q3WXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WVinorelbine 25 mg/m2 IVD1,8 Q3W6cyclesStudy design: Randomized, open label, single center phase III study Primary endpoint: PFS; Secondary endpoints: RR, OS, safety ;Primary investigator: Prof. BingHe XU至 PD or 或不能耐受的毒性or 其他原因死亡Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W6 cyclesML25241: 1st line XT X vs XNX in MBC 研究设计2014年ASCO：ML25241研究TX方案一线化疗PFS显著优于NX方案TX组PFS较NX组显著延长（ITT）ASCO 2014. Abs PFS亚组分析：40岁，已绝经，内脏转移亚组从TX方案中获益显著40岁40岁DFS2年DFS2年绝经前绝经后内脏转移非内脏转移ER或PR阳性ER或PR阴性HER2阳性HER2阴性紫杉类治疗史无紫杉类治疗史u亚组分析显示：40岁，已绝经，内脏转移亚组，PFS从TX方案中获益显著uHR状态，HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的PFS无显著影响ASCO 2014. Abs ML25241研究同时证实TX方案一线化疗OS优于NX方案40岁40岁DFS2年DFS2年绝经前绝经后内脏转移非内脏转移ER或PR阳性ER或PR阴性HER2阳性HER2阴性紫杉类治疗史无紫杉类治疗史uTX组较NX组，mOS有延长的趋势，但没有统计学意义u亚组分析显示：40岁，已绝经，DFS2年或内脏转移亚组，OS从TX方案中获益显著HR状态，HER2状态以及既往紫杉治疗情况对TX组的OS无显著影响ASCO 2014. Abs X单药疗效确切研究方案评价指标X单药对照方案p值X vs. CMF1mOS22月18月0.02X vs. GN2mOS22.4月20.4月0.319X vs. 紫杉类3全因死亡率72%74%0.27X vs. PLD4mTTP7.1月6.7月0.346X vs. N vs. G vs. PLD5平均疾病控制率57%N: 49%G: 35%PLD: 38%0.031C：环磷酰胺；M：甲氨蝶呤；F：氟尿嘧啶；G：吉西他滨；N：长春瑞滨；PLD：脂质体阿霉素1.M. Stockler, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-4504. 2.A. G. Pallis, et al. Annals of Oncology 2012; 23: 116411693.A. H. Kamal , et al. Breast Cancer Res Treat. DOI 10.1007/s10549-012-2037-1. 4.Al-Batran S, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).5.Linda J M. Lancet Oncol 2011; 12: 10531061.X单药毒性可控，血液学毒性低一项多中心随机对照研究。研究共纳入323名晚期乳腺癌患者，对比卡培他滨单药间断给药，连续给药及CMF方案一线治疗晚期乳腺癌的疗效安全性。结果显示X单药治疗OS显著优于传统CMF方案，同时血液学不良事件发生率显著低于CMF方案。卡培他滨CMF中性粒细胞减少症中性粒细胞减少性发热手足综合征白细胞减少症*p0.001Xvs.CMFp=0.004Xvs.CMF3/4级不良反应发生率（%）Xvs.CMF1Xvs.GN2发生率（%）p=0.001p=0.001p=0.0343/4级中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热疲劳手足综合征希腊肿瘤研究组乳腺癌组2012年发表的一项多中心，随机期临床研究。研究纳入148名晚期乳腺癌患者，对比X单药与GN方案在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效和安全性。结果显示卡培他滨单药与GN方案比较，生存获益相当，血液学不良事件发生率显著低于GN组。1.M. Stockler, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4498-4504. 2.A. G. Pallis, et al. Annals of Oncology 2012; 23: 11641169X单药口服便利，改善生活质量1.M. GRNAS, et al. European Journal of Cancer Care 2010; 19: 131136.2.2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 22, No 14S (July 15 Supplement), 2004: 8130.与使用卡培他滨之前相比获得改善p值与使用卡培他滨之前相比获得改善p值一般健康状态0.0001身体意象=0.00012角色功能0.0001经济问题=0.0086情感功能0.0001未来展望0.0001蒽环紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者使用卡培他滨生活质量显著改善2529名蒽环紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者接受卡培他滨治疗，在基线期，第一周期前，第7周，第13周以及治疗结束时接受EORTC QLQ 和BR-38问卷调查（欧洲癌症研究与治疗组织生存质量和乳腺癌专用问卷调查）因为便利因为可在家接受治疗相对静脉化疗，接受调查的患者均更愿意选择卡培他滨口服化疗172%受访者67%受访者一项观察性研究，共215名晚期乳腺癌患者接受是否愿意选择口服化疗问卷调查，结果显示相对静脉化疗所有患者都更愿意选择卡培他滨口服化疗，主要因为口服便利及可在家接受治疗 X单药疗效疗效确切确切安全性安全性良好良好使用使用便利便利X单药被权威指南推荐1.M. GRNAS, et al. European Journal of Cancer Care 2010; 19: 131136.2.Cardoso F, et al. The Breast 2012; 21(3): 242-2523.NCCN乳腺癌指南.Ver 1 20144.中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.不论是否有蒽环或紫衫治疗史，均可选用X单药作为晚期乳腺癌一线化疗方案20122012年年 晚期乳腺癌国际共识指南晚期乳腺癌国际共识指南2 2X单药为晚期乳腺癌可选方案之一20112011年年 局部复发和转移性乳腺癌局部复发和转移性乳腺癌诊断，治疗，随访指南诊断，治疗，随访指南1 1X单药被推荐为晚期乳腺癌优选单药方案维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等20112011年年 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则4 420142014年年 NCCNNCCN乳腺癌指南乳腺癌指南 V1V13 3不同的维持治疗方案对比X单药可成为维持治疗的优选单药*以体重60kg，身高165cm估算，价格来源于上海市发改委公布药品最高零售价，给药方案参考NCCN指南http:/www.shdrc.gov.cn/疗效安全性便利性一个周期花费*PG方案PFS/OS获益显著 +血液学毒性-联合方案静脉给药-6228元/21d+入院治疗费用紫杉醇未能生存获益-血液学毒性-静脉给药-2140元/21d+入院治疗费用PLD显著改善TTP+心脏毒性-静脉给药价格昂贵-19840元/28d+入院治疗费用X单药疗效确切+毒性可控+口服便利+3822元/21d无入院费用某些特殊亚型（如TNBC）能否从维持化疗中获益维持化疗最佳持续时间维持化疗阶段疗效评价最佳终点是TTP，PFS还是OS节拍化疗这种给药模式是否更适用于晚期乳腺癌维持化疗？维持可否内分泌与化疗连用？维持化疗：探索之路，永不停歇X单药维持治疗在晚期乳腺癌中的地位已经基本明确但临床中还有许多问题需要解决总结l晚期乳腺癌的治疗目标是什么？l晚期乳腺癌系统治疗的策略是什么？lHER2-晚期乳腺癌的推荐化疗方案有哪些？l2013年NCCN指南将AT方案剔除的原因和背景是什么？l卡培他滨晚期单药化疗的循证依据是什么？l卡培他滨晚期和紫杉类联合的循证依据是什么？l维持化疗的定义和依据是什么？l晚期乳腺癌维持化疗的相关随机对照研究有哪几个？l在国内开展的卡培他滨维持化疗研究有哪几个?l晚期乳腺癌维持化疗还有待解决的问题有哪些？谢谢20102010年：希腊肿瘤研究组年：希腊肿瘤研究组20132013年：德国妇科肿瘤学会年：德国妇科肿瘤学会2项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究AC: AC: 环磷酰胺环磷酰胺, , 表阿霉素表阿霉素 晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs. 联合表柔比星希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research Group）XT vs. ET（n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1XT（卡培他滨+多西他赛）n=136X 950mg/m2 bid, d114, q3wT 75mg/m2, d1, q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E 75 mg/m2, d1, q3wT 75mg/m2, d1,q3w未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗主要终点：TTP；次要终点：OS，RR，反应时间，安全性D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史XT vs. ET: TTP及OS均无显著差异1008060402001008060402000102030405060708001020304050607080TTPTTP（至肿瘤进展时间）（至肿瘤进展时间） OSOS（总生存期）（总生存期）D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.735ET（n=136）XT（n=136）p=0.744ET（n=136）XT（n=136）生存概率（%）生存概率（%）ET10.6XT11TTP（月）OS（月）ET37.6XT35.7XT方案血液学不良事件发生率更低不良事件发生率（%）血小板减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级p=0.001血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.p=0.069p=0.409p=0.176不良事件发生率（%）指甲改变手足综合征超敏反应乏力神经毒性黏膜炎腹泻恶心/呕吐*p=0.024NSNSNSNSNSNSNSXT方案心脏不良事件发生率更低XTETp值心脏不良事件发生率未报道9%未报道处理毒性反应住院率5%13%0.021D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨 vs. 联合表柔比星XP vs. EP（n=340），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2XP（卡培他滨+紫杉醇）n=170X 1000mg/m2 bid, d114, q3wP 175mg/m2, d1, q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E 60 mg/m2, d1, q3wP 175mg/m2, d1,q3w治疗6周期主要终点：PFS；次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（ AGO Breast Cancer Study Group ）患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史XP vs. EP: PFS及OS无显著差异1008060402001008060402000612182430364248PFSPFSOSOSLck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.XP（n=168）EP（n=165）生存概率（%）生存概率（%）9.210.4PFS（月）OS（月）26.122XP vs. EPHR: 1.01295 %CI （0.7851.304）*0612182430364248XP（n=168）EP（n=165）XP vs. EPHR: 1.02795 % CI 0.7401.424*非劣效性上限：1.205XP方案血液学不良事件发生率更低1-4级不良事件发生率（%）p0.001p=0.011p=0.009p=0.014 Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.发热性中性粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少贫血白细胞减少中性粒细胞减少1-4级不良事件发生率（%）p0.001p0.001p 80 (%)9394Metastatic Disease (%) 9797Visceral-dominant8488 3 disease sites4847Prior therapy (%) Adjuvant / neoadjuvant 6366Locally adv / metastatic2420Both1413Prior taxane1210Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.Phase III GD vs CDProgression Free Survival (ITT)Progression Free Survival (months) N EventsMedian (95% CI)1531518.05 (6.60, 8.71)1521427.98 (6.93, 8.77)Log rank p=0.121HR = 1.20 (95% CI: 0.96,1.50) DG DC0 10 20 30 40 50 Probability1.00.80.60.40.20.0Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.105*Investigator assessedGD Arm(N=153)CD Arm (N=152)p-valueORR*, %32320.931CR, %53PR, %2729Med DR, mos7.759.070.047Med TTF, mos4.244.070.059Med OS, mos19.2921.450.983Phase III GD vs CD Secondary Efficacy MeasuresChan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.Phase III GD vs CD Time to Treatment Failure (ITT) DG DC N Events Median (95% CI)1531534.238 (4.107, 4.435)1521524.074 (3.811, 4.238)Log rank p=0.05891.00.80.60.40.20.00 2 4 6 8 10 12ProbabilityTime to Treatment Failure (months)Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.Phase III GD vs CD Overall Survival (ITT) DG DC1.00.80.60.40.20.00 10 20 30 40 50 N Events Median (95% CI)153119 19.29 (15.57, 23.59)152115 21.45 (17.12, 24.94)Log rank p=0.9826ProbabilityOverall Survival (months)Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.108GD Arm (N=152)CD Arm (N=150)Toxicity (%)*Gr 3Gr 4Gr 3Gr 4Febrile neutropenia/ neutropenic sepsis 5377Neutropenia36482653Leukopenia*57204422Thrombocytopenia6331Anemia3311*Hematology on d8 was not performed in 13% of cycles (31% of pts) in CD arm versus 3% of cycles (16% of pts) in GD arm.* Gr 3/4 toxicities significantly different between the two arms (p0.05).Phase III GD vs CDGrade 3/4 Hematologic ToxicitiesChan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.109GD Arm (N=152)CD Arm (N=150)Toxicity (%)*Gr 3Gr 4Gr 3Gr 4Hand-foot syndrome00260Diarrhea71171Mucositis40123Nausea/vomiting7040Asthenia70110AST / ALT9050* Includes Grade 3/4 toxicities observed in 5% of the patients. Phase III GD vs CDGrade 3/4 Non-Hematologic Toxicities Grade 3/4 toxicities were significantly different between the two arms (p0.05)Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.110The efficacy results for GD (ORR 32%, med PFS 8.05 mo, med OS 19.29 mo) are in the range of those reported for other active regimens in MBC pts.GD was not superior to CD in regard to PFS (the primary endpoint), ORR, and OSTTF was longer in the GD armGD was better tolerated than CDThe more favorable toxicity profile of GD may be a determining factor when selecting the best treatment option for pts with MBCPhase III GD vs CDConclusionsChan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.PELICAN：一线比较脂质体阿霉素和希罗达疗效的III期随机临床研究l主要终点：至疾病进展时间 (TTP)l次要终点：缓解率至治疗失败时间总生存期生活质量安全性Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).MBC分层因素：年龄既往辅助使用蒽环类药物希罗达1,250mg/m2 BID, d114, q21d (n=105)脂质体阿霉素 (PLD) 50mg/m2 q28d (n=105)R治疗直至PD或出现不可耐受的毒性PELICAN：至疾病进展时间Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).1.00.80.60.40.20PFS06121824时间 (月月)希罗达 (n=102)：中位7.1个月PLD (n=98)：中位6.2个月HR=1.21 (PLD vs. 希罗达)95%CI=0.838-1.75P=0.31PELICAN：总生存期1.00.80.60.40.20OS0612182430364248时间 (月月)希罗达 (n=102)：中位29.4个月PLD (n=97)：中位22.4个月HR=1.169 (PLD vs. 希罗达)95%CI=0.786-1.738P=0.44Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).PELICAN：缓解率Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).未证实证实希罗达 (n=86)PLD (n=87)希罗达 (n=83)PLD (n=84)完全缓解率 (%)2.35.701.2部分缓解率 (%)22.117.213.29.5总有效率 (%)24.422.913.210.7P值0.860.64疾病稳定 (%)36.141.444.652.4疾病进展 (%)39.535.642.236.9PELICAN：既往辅助蒽环类药物的疾病进展时间Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).希罗达PLD无有无有病例数64386137事件数33283227中位 TTP (月)9.04.86.95.9Log-rank P值0.02070.4901PELICAN：安全性Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).*手足手足综综合症通常不合症通常不归为归为4级级希罗达1,250mg/m2 BID (n=105)PLD 50mg/m2 (n=105)P值3/4级腹泻 (%)1200.00023/4级血栓栓塞事件 (%)1020.03333/4级手足综合症* (%)26360.1352心脏事件 (%)1290.4999PELICANPELICAN：结论结论l希罗达一线治疗希罗达一线治疗MBCMBC有效，疗效与脂质体阿霉素相似有效，疗效与脂质体阿霉素相似l希罗达希罗达 vs. PLDvs. PLD中位中位TTP: 7.1 vs. 6.2 TTP: 7.1 vs. 6.2 月月 (P=0.31) (P=0.31)未证实未证实ORR: 24.4% vs. 22.9% (P=0.86)ORR: 24.4% vs. 22.9% (P=0.86)中位中位OS: 29.4 vs. 22.4 OS: 29.4 vs. 22.4 月月 (P=0.44) (P=0.44)中位中位T TTF: 3.6 vs. 4.6 TF: 3.6 vs. 4.6 月月 (P=0.10) (P=0.10)l脂质体阿霉素组的毒副反应不同于标准剂量阿霉素脂质体阿霉素组的毒副反应不同于标准剂量阿霉素 (1250mg/m2 bid) (1250mg/m2 bid)较少的腹泻以及血栓栓塞事件较少的腹泻以及血栓栓塞事件更多的白细胞减少症和黏膜炎更多的白细胞减少症和黏膜炎l该研究显示希罗达和蒽环类药物的疗效相似，可作为蒽环类失败后的选择，该研究显示希罗达和蒽环类药物的疗效相似，可作为蒽环类失败后的选择，包括一线治疗包括一线治疗Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022)Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022). .GTX vs. XTG治疗蒽环类复治MBC患者的III期临床研究：研究设计l主要研究终点：TTPl次要研究终点：OS, ORR, 安全性局部晚期或转移性乳腺癌ECOG PS 1既往接受蒽环类未接受过紫衫类吉西他滨或希罗达治疗疾病进展希希罗达达1,000mg/m2 BID d1-14, q21d吉西他吉西他滨1,000mg/m2 d1, 8, q21d吉西他吉西他滨1,000mg/m2 d1, 8多西他多西他赛75mg/m2 d1, q21d希希罗达达1,000mg/m2 BID d1-14 多西他多西他赛75mg/m2 d1, q21dRSeidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).XT组的骨髓抑制发生率显著低于GT组Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).*P0.0013/4 级不良事件不良事件(%)100806040200中性粒细胞减少血小板减少白细胞减少贫血中性粒细胞减少性发热*XT (n=226)GT (n=237)XT组与GT组的缓解率无差异Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).GTXTP值入入组患者患者 (n)207197入入组ORR (%)34.840.80.216GTXXTGP 值交叉入交叉入组患者患者 (n)7270交叉交叉ORR (%)15.37.10.184XT组与GT组的TTP无差异Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).GTXTP 值入入组患者患者 (n)239236入入组中位中位TTP (月月) (95%CI)9.3(7.710.8)8.9(7.411.1)0.385GTXXTG交叉入交叉入组患者患者 (n)7680交叉交叉组中位中位TTP (月月) (95%CI)4.5(2.17.8)2.3(2.03.8)0.145交叉交叉总患者数患者数 (n)7680交叉交叉总中位中位TTP (月月) (95%CI)14.3(10.417.8)9.2(7.111.6)0.093交叉入交叉入组总计仅纳入交叉接受入交叉接受单药治治疗的患者，并从的患者，并从诱导治治疗开始开始计算算GTX vs. XTG：总结与结论l该临床研究的主要目的期望看到GTX的TTP好于XTG，但两种方案的TTP和ORR无统计学差异l该研究没有得到权威性的结论，因为只有三分之一的患者交叉入组l毒副资料与既往的临床经验一致XT方案的骨髓抑制发生率少于GT方案Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).