优化高血压治疗药物的选择优化高血压治疗药物的选择解读解读ACC最新大型高血压临床研究最新大型高血压临床研究HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISHThe HYpertension in the Very Elderly TrialN. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators: NCT00122811研究背景:老年高血压患者( 80岁) 人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性 临床研究很少使用老老年患者临床研究很少使用老老年患者.荟萃分析荟萃分析(n=1670) (Gueyffier et al. 1997) 降低降低36%卒中发生率卒中发生率 (BENEFIT)增加增加14% (p=0.05) 总死亡率总死亡率 (RISK) 老老年患者高血压研究老老年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果先期试点研究结果(n=1273) 与荟萃分析相仿与荟萃分析相仿 (Bulpitt et al. 2003)研究特点研究特点:多国参与多国参与, 多中心多中心, 随机双盲安慰剂对照随机双盲安慰剂对照入选标准入选标准: 排除标准排除标准: 80 岁岁, 站立站立SBP 140mmHgSBP; 160 -199mmHg 过去过去6月内有卒中发生月内有卒中发生+ DBP; 11.1mmo/l)6.9%6.8%Total cholesterol (mmol/l)5.3 5.3HDL Cholesterol (mmol/l)1.35 1.35Serum Creatinine (mol/l) 89.288.6Uric acid (mol/l)279280Body Mass Index (kg/m2)24.724.7基线数据基线数据 (心血管危险因素心血管危险因素)血压变化血压变化Median follow-up 1.8 years15 mmHg 6 mmHg 各种卒中事件各种卒中事件(降低降低30%)P=0.055全因死亡全因死亡(降低降低21%)P=0.019致死性卒中致死性卒中(降低降低39%)P=0.046心衰心衰(降低降低64%)P0.0001HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0.38, 0.99)0.79(0.65, 0.95)0.81(0.62, 1.06)0.77(0.60, 1.01)0.71(0.42, 1.19)0.36(0.22, 0.58)0.66(0.53, 0.82)各种卒中各种卒中卒中死亡卒中死亡全因死亡全因死亡非心因非心因/未知原未知原因死亡因死亡心血管死亡心血管死亡心性死亡心性死亡心衰心衰心血管事件心血管事件ITT 小结小结 Per-Protocol 分析HR95% CIP各种卒中各种卒中- 34%0.46 - 0.950.025全因死亡全因死亡- 28%0.59 - 0.880.001卒中死亡卒中死亡- 45%0.33 - 0.930.021心血管死亡心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰心衰-72%0.17-0.480.001心血管事件心血管事件- 37%0.51-0.710.001生化指标自基线改变 (2 年群体分析)血清以下指标无改变血清以下指标无改变:PotassiumUric acidGlucoseCreatinine在第在第2年时年时 治疗组有治疗组有73.4% 使用联合治疗方案使用联合治疗方案, 安慰剂组有安慰剂组有85.2%安全事件严重不良反应事件严重不良反应事件(随机分组后随机分组后)安慰剂组安慰剂组448例例, 治疗组治疗组358例例(p=0.001)5例例 可能为相关的可能为相关的 SADRs (安慰剂组安慰剂组3例例,治疗组治疗组2例例) 结论抗高血压治疗抗高血压治疗 indapamide (SR) 1.5mg ( perindopril) 在老老年人群中能够减少卒中死亡在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡及全因死亡.卒中卒中NNT (2 年年) = 94; 死亡死亡NNT (2 年年) = 40在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大的收益和较大的收益收益较早即有体现收益较早即有体现该治疗方案安全性很好该治疗方案安全性很好注意事项本项研究涉及人群为该类人群中较为健本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体康的群体对于收缩压在对于收缩压在160mmHg以下人群的治以下人群的治疗收益尚需进一步研究疗收益尚需进一步研究研究中血压控制目标为研究中血压控制目标为150/80 mmHg对于更低目标的收益还需进一步研究对于更低目标的收益还需进一步研究HYVET研究的临床提示意义再次证明了“降压是硬道理”那么如何优化药物选择？ 年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由 强调首选药物的降强调首选药物的降压观念已经过时，压观念已经过时，因为大多数患者都因为大多数患者都需要需要2种或更多的种或更多的药物使血压达标药物使血压达标需要联合用药方案需要联合用药方案2007ESC/ESH高血压指南高血压指南Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ARBARBACEIACEI-阻滞剂阻滞剂 - -阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.实线代表普通高血压人群首选的联合用药实线代表普通高血压人群首选的联合用药; ;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益方框表示经对照干预试验证明此类药物有益2007ESC/ESH高血压指南高血压指南ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial希望回答问题:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）? 是否ACEI+ARB由于ACEI?终点事件:首要终点: CV death, MI, stroke, CHF hosp次要终点: CV death, MI, stroke (HOPE trial outcome)设计: 入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月治疗药物 用法洗脱期 (单盲) Day 1-3Ram 2.5 mg + Tel PlaceboDay 4-10Ram 2.5 mg + Tel 40 mgDay 11-18Ram 5.0 mg + Tel 40 mg随机化 (双盲)2 weeksRam Placebo + Tel 80 mgRam 5 mg + Tel PlaceboRam 5 mg + Tel 80 mgThenFull doses (Tel 80 mg daily, Ram 10 mg daily) for the 3 arms没有随机化处理的原因%完成洗脱 (n=29,018)100没有随机化11.71肌酐增加0.22钾升高0.77持续的症状性低血压1.70死亡0.09全部医学原因2.78 依从性 75%3.87其他原因3.01患者决定2.06全部患者原因5.93主要的基线特点雷米普利替米沙坦联合N857685428502年龄66.466.466.5% 女性27.226.326.5% CAD74.474.574.7% Stroke/TIA21.020.620.9% 糖尿病36.738.037.9BP 141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1-blocker56.556.957.4血压的变化 (mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0终止使用研究药物的比较终止使用研究药物的比较ONTARGETYears of Follow-upCumulative Hazard Rates0.00.10.20.30.401234TelmisartanRamipril# at RiskYr 1Yr 2Yr 3Yr 4T85427954738469096478R85767796716566816254终止使用研究药物的原因RamN=8576TelN=8542Tel vs. RamRR P低血压低血压1492291.540.0001晕厥晕厥15191.270.4850咳嗽咳嗽360930.260.0001腹泻腹泻12191.590.20血管性水肿血管性水肿25100.400.0115肾功能损伤肾功能损伤60681.140.46任何终止任何终止209919620.940.02首要终点事件比较ONTARGETPrimary Outcome & HOPE Primary OutcomeRamTelTel vs RamN (%)N (%)RR (95% CI)P (non-inf)N85768542Primary OutcomeCV Death, MI, Stroke, CHF Hosp1412 (16.46%)1423 (16.66%)1.01 (0.94-1.09)0.0038(Adjusted for SBP)1.02 (0.95-1.10)0.0055HOPE Primary OutcomeCV Death, MI, Stroke1210 (14.11%)1190 (13.93%)0.99 (0.91-1.07)0.0009(Adjusted for SBP)0.99 (0.91-1.07)0.0012ONTARGET 非劣势比较非劣势比较ONTARGETACEI+ARB vs ACEI首要终点事件比较首要终点事件比较ONTARGET终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram + TelN=8502Ram + Tel vs. RamRR P低血压低血压1494062.750.0001晕厥晕厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹泻腹泻12393.280.0001血管性水肿血管性水肿25180.730.30肾功能损伤肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止任何原因终止209924951.200.0001结论: 替米沙坦 VS 雷米普利1.无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利于雷米普利2.在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿更少的咳嗽和血管性水肿虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥如晕厥结论：替米沙坦+雷米普利 VS 雷米普利1.ACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有由于单用ACEI，而且还会有更多的副作用发生ONTARGET研究的临床提示意义ACEI+ARB双阻断双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案ONTARGET那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？2005200520082008+第一个严格意义上的降压联合方案的大规模研究:欧洲最大的高血压研究ASCOTASCOT研究设计氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪19,257 名名高血压患者高血压患者PROBE 设计设计ASCOT-BPLA主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg双盲双盲ASCOT-LLA10,305 患者患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mm Hg6080100120140160180Time (years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪 氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利137.7136.179.277.4Mean difference 1.9Last visitMean difference 2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCOT: 终点事件发生率终点事件发生率( (苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平+/-+/-培哚普利培哚普利培哚普利培哚普利 vs vs 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔+/-+/-苄氟噻嗪苄氟噻嗪苄氟噻嗪苄氟噻嗪) )* * P0.05P0.05降降降降低低低低百百百百分分分分比比比比(%(%) )-35-35-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0* * * * * * * *非致死心梗非致死心梗非致死心梗非致死心梗和冠心病死亡和冠心病死亡和冠心病死亡和冠心病死亡心血管心血管心血管心血管死亡死亡死亡死亡总死亡总死亡总死亡总死亡总冠脉事件总冠脉事件总冠脉事件总冠脉事件致死致死致死致死/ /非致死性非致死性非致死性非致死性卒中卒中卒中卒中总心血管总心血管总心血管总心血管事件和事件和事件和事件和介入介入介入介入新发新发新发新发糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病肾损害肾损害肾损害肾损害Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906. Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906. * *Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic HypertensionKenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 Clear data, Clear win, and a Clear message Accomplish challenges current guidelines!ACC 对对Accomplish研究的新闻评论研究的新闻评论ACCOMPLISH: 一项独特的高血压研究一项独特的高血压研究 传统的高血压研究传统的高血压研究:以单药治疗起始以单药治疗起始, 逐渐加药以致血压达标逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH:以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用护作用ACCOMPLISH: 研究设计研究设计Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).14 Days14 DaysDay 1Day 1Month 1Month 1Month 2Month 2Year 5Year 5ScreeningScreeningAmlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mgbenazepril 20 mgRandomizationRandomizationBenazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgBenazepril 40 mg + Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mgFree add-on Free add-on antihypertensive antihypertensive agents*agents*Month 3Month 3Free add-on Free add-on antihypertensive antihypertensive agents*agents*Amlodipine 5 mg +Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mgbenazepril 40 mgAmlodipine 10 +Amlodipine 10 +benazepril 40 mgbenazepril 40 mgBenazepril 20 mg + Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgTitrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiencyPrimary Endpoint 研究的首要终点研究的首要终点心血管发病率与死亡率心血管发病率与死亡率:心因性死亡心因性死亡非致死性心梗非致死性心梗非致死性卒中非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术冠脉重建术 (PCI or CABG)心脏复苏后猝死心脏复苏后猝死(Resuscitated sudden death)Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.ACCOMPLISH 入选标准入选标准男性男性, 女性女性 55 岁岁SBP 160 mmHg 或正在接受高血压治疗或正在接受高血压治疗心血管及肾脏损害依据心血管及肾脏损害依据基线特征基线特征ACEI / HCTZN=5741 (%)CCB / ACEI N=5721 (%)性别性别 男性男性 女性女性3509 (61.1)2226 (38.8)3436 (60.1)2283 (39.9)种族种族 白人白人 黑人黑人 亚洲亚洲 其他其他4789 (83.4)699 (12.2)27 (0.5)220 (3.8)4814 (84.1)675 (11.8)22 (0.4)208 (3.6)年龄年龄 平均平均 (岁岁) 70 707068.33407 (59.3)2328 (40.6)68.43367 (58.9)2351 (41.1)地区地区 北欧北欧* 美国美国 1676 (29.2)4059 (70.7)1677 (29.3)4042 (70.7)*Denmark, Finland, Norway or Sweden收缩压变化收缩压变化mm HgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI / HCTZN=5733CCB / ACEIN=5713*Mean values are taken at 30 months F/U visit129.3 mmHg130mmHg差值差值 0.7 mmHg p0.05*DBP: 71.1DBP: 72.8基线基线控制率控制率37.237.9ACCOMPLISH: 起始为联合治疗的控制率起始为联合治疗的控制率ACEI / HCTZN=5733控制率控制率(%)CCB / ACEIN=571310203040506070809078.581.7P0.001 随访随访30月时月时对照组为 140/90 mmHgACCOMPLISH ACCOMPLISH 研究提前中止研究提前中止 DSMB Oct 17 2007在研究进展到60%时, 提前到达预先设定的有效性指标, 因此研究提前中止.末次病人数据采集: 2008年1月24日 首要终点的首要终点的Kaplan-Meier 曲线曲线累积事件发生率HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20% Risk Reduction到达首发到达首发CV事件的时间事件的时间 (天天)p = 0ACEI / HCTZCCB / ACEI650526.0002中期 数据 Mar 0820%0.50.51.01.02.02.0首要终点的分析首要终点的分析复合复合复合复合CV CV 死亡率死亡率死亡率死亡率/ /发病率发病率发病率发病率CV CV 死亡率死亡率死亡率死亡率非致死性心梗非致死性心梗非致死性心梗非致死性心梗非致死性卒中非致死性卒中非致死性卒中非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术冠脉重建术心脏复苏后猝死心脏复苏后猝死Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Risk RatioRisk Ratio(95%)(95%)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ0.80 (0.720.90)0.80 (0.720.90)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.63-1.05)0.81 (0.63-1.05)0.87 (0.67-1.13)0.87 (0.67-1.13)0.74 (0.49-1.11)0.74 (0.49-1.11)0.85 (0.74-0.99)0.85 (0.74-0.99)1.75 (0.73-4.17)1.75 (0.73-4.17)中期 数据 Mar 08首要及次要终点首要及次要终点复合复合复合复合CV CV 死亡率死亡率死亡率死亡率/ /发病率发病率发病率发病率首要事件伴首要事件伴首要事件伴首要事件伴/ /无无无无冠脉重建术冠脉重建术严重严重严重严重CV CV 终点事件终点事件终点事件终点事件(CV(CV死亡死亡死亡死亡, , 非致死性非致死性非致死性非致死性MI, MI, 致死性卒中致死性卒中致死性卒中致死性卒中) )全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Risk RatioRisk Ratio(95%)(95%)0.80 (0.720.90)0.80 (0.720.90)0.79 (0.680.92)0.79 (0.680.92)0.80 (0.680.94)0.80 (0.680.94)0.90 (0.751.08)0.90 (0.751.08) 0.50.51.01.02.02.0Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ中期数据 Mar 08结论（结论（1）平均研究观察30个月后, 总体血压控制率从37% 增加到 80%平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg50% 患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均经过平均3939月的随访月的随访, ,CCB+ACEICCB+ACEI优于优于ACEI+ACEI+利尿剂利尿剂CVCV发病率发病率/ /致死率下降致死率下降 20% (p=0.0002) (p=0.0002)CVCV一级硬终点一级硬终点(CV(CV死亡死亡, ,卒中及心梗卒中及心梗) )下降下降 20% (p=0.007) (p=0.007)结论（结论（2） ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择 ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南挑战现有指南中以利尿以利尿剂为基础剂为基础的联合治疗方案专家评论（一）Dr. Venkata Ram Accomplish 为起始采用联合治疗提供了提供了重要的数据Accomplish 再次肯定了肯定了ACEI/ARB在高血压长期治疗中的作用Accomplish 结果证明，从此无需怀疑无需怀疑DHP-CCB（络活喜）在靶器官保护治疗络活喜）在靶器官保护治疗策略中的份量策略中的份量Accomplish 结果挑战挑战现有指南提倡的利利尿剂尿剂在初始治疗中的地位专家评论（二）Dr. Michael Weber 根据根据ACCOMPLISH研究结果，应该肯定的是研究结果，应该肯定的是: 利尿剂在高血压治疗策略中的地位会被改变利尿剂在高血压治疗策略中的地位会被改变DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分略中必不可少的一部分Im sure that recommendation will change. it will take away the recommendation for diuretics, and adding the calcium-channel blocker will invariably be a part of that.“ Michael Weber专家评论（三）Dr. Salim Yusuf “Based on the presented data, the ACCOMPLISH study will challenge current guidelines.”关注几个显著的事实关注几个显著的事实ASCOT 和 ACCOMPLISH 研究均提前终止均提前终止ASCOT 和 ACCOMPLISH研究均全面更多获益均全面更多获益ACCOMPLISH：血压控制率：37% VS 80%ACCOMPLISH： 血压和获益 0.7mmHg VS 20%ASCOT 和和 ACCOMPLISH均选择了络活喜均选择了络活喜讨论讨论0.7 mmHg的血压差距带来了20%的终点获益优势，是否和络活喜的全面高质量全面高质量降压作用降压作用有关？尽管ASCOT和ACCOMPLISH选用的CCB是络活喜，但是否其他是否其他CCB也有类也有类似作用似作用？