他汀预防卒中新进展他汀预防卒中新进展新证据新证据1N Engl J Med 355;6 august 10, 2006神经科医生不得不伸出脑袋，从心血管同行的肩膀后面去看他们的临床试验结果，有慢性颈椎疲劳的危险！2他汀预防卒中，频添新证他汀预防卒中，频添新证他汀稳定他汀稳定逆转斑块逆转斑块 TWINS 他汀预防用药可改善患者卒中预后他汀预防用药可改善患者卒中预后卒中发生后中断他汀治疗预后差卒中发生后中断他汀治疗预后差他汀安全性他汀安全性 SEARCH 3他汀稳定他汀稳定逆转斑块新证据：逆转斑块新证据：TWINSGAIN (2001)ASAP (2001)ARBITER-1 (2002)ESTABLISH (2004)REVERSAL (2004)1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3 .Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392. 4. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 6. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. Hirayama A, et ai. Circ J. 2009 Feb 18新新 证证 据据TWINS TWINS (2008)(2008) 双重检测手段支持双重检测手段支持他汀稳定逆转斑块他汀稳定逆转斑块+既既 往往 证证 据据4TWINS 检测他汀对斑块的影响检测他汀对斑块的影响LDL-C 100 mg/dL 阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg/d阿托伐他汀阿托伐他汀78 周周2 周周治疗前治疗前4周洗脱期周洗脱期治疗治疗80周周LDL-C 100mg/dL 阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg/d 血血管管内内镜镜 血血管管内内超超声声28 周周基线基线检测检测80 周周血管内镜和血血管内镜和血管内超声检测管内超声检测血管内镜和血血管内镜和血管内超声检测管内超声检测10 mg/day阿托伐他汀可稳定和逆转冠脉斑块来自TWINS研究的结果按按入入选选标标准准筛筛选选试试验验对对象象获获得得知知情情同同意意药药物物治治疗疗前前评评估估80 周周血管内镜和血血管内镜和血管内超声检测管内超声检测Hirayama A, et ai. Circ J. 2009 Feb 185TWINSTWINS LDL-LDL-C C的下降的下降的下降的下降基线基线28 周周80 周周146146. .2 28585. .7 78787. .9 9与基线相比，与基线相比，LDL-C降低降低40%mg/dL200150100500Hirayama A, et ai. Circ J. 2009 Feb 18671.01.11.21.31.41.51.60-5-10-15-2080周周P0.001NS基线基线28周周P0.001P0.001斑块体积改变百分比斑块体积改变百分比%血管内镜评分血管内镜评分TWINS 治疗后血管内镜评分和斑块体积改变治疗后血管内镜评分和斑块体积改变P0.001P0.001结论：早期、长期使用阿托伐他汀，对于稳定、逆转斑块是结论：早期、长期使用阿托伐他汀，对于稳定、逆转斑块是必需的，且最终降低心血管事件。必需的，且最终降低心血管事件。Hirayama A, et ai. Circ J. 2009 Feb 1889他汀预防卒中，频添新证他汀预防卒中，频添新证他汀稳定他汀稳定逆转斑块逆转斑块 TWINS 他汀预防用药可改善患者卒中预后他汀预防用药可改善患者卒中预后卒中发生后中断他汀治疗预后差卒中发生后中断他汀治疗预后差他汀安全性他汀安全性 SEARCH 10卒中发生前使用他汀，改善患者预后（一）卒中发生前使用他汀，改善患者预后（一）Prior Statin Use May Be Assiciated With Improved Stroke Outcome After Tissue Plasminogen ActivatorStroke.2007;38:1076-107811既往服用他汀者，既往服用他汀者，卒中溶栓治疗后预后良好的几率卒中溶栓治疗后预后良好的几率更高更高54%(N=15)36%(N=43)0 0202040406060既往使用他汀既往使用他汀（N=26N=26）既往既往未未使用他汀使用他汀（N=119）研究入选大脑中动脉闭塞导致卒中的患者研究入选大脑中动脉闭塞导致卒中的患者n=145，发病，发病3小时内接受溶栓治疗小时内接受溶栓治疗使用使用mRS评分评估卒中评分评估卒中3个月后的预后，个月后的预后，mRS2示预后良好示预后良好发生卒中后预后良好的人数百分比发生卒中后预后良好的人数百分比(%)Alvarez-Sabn J,et al. Stroke. 2007 Mar;38(3):1076-812预先使用他汀预先使用他汀改善卒中溶栓预后的改善卒中溶栓预后的唯一唯一措施措施Alvarez-Sabn J,et al. Stroke. 2007 Mar;38(3):1076-813Effect of pretreatment with statins on the severity of acute ischemic cerebrovascular eventsJ Neurol Sci. 2004;221:5-10卒中发生前使用他汀，改善患者预后（二）卒中发生前使用他汀，改善患者预后（二）14P=0.004既往服用他汀，既往服用他汀，发生严重卒中的几率发生严重卒中的几率显著降低显著降低缺血性卒中缺血性卒中/TIA患者患者n=1691，之前服用他汀者，之前服用他汀者n=152；卒中发生卒中发生1周后行周后行mRS评分，来评估卒中严重程度评分，来评估卒中严重程度14%(N=231)6%(N=9)0 05 510101515所有人群所有人群（N=1691N=1691）使用使用他汀他汀（N=152）mRS5的的人数百分比人数百分比(%) Greisenegger S,et al. J Neurol Sci. 2004;221:5-1015尤其是既往服用他汀的尤其是既往服用他汀的DM患者患者,发生卒中的严重程度较未服用他汀者发生卒中的严重程度较未服用他汀者更更低低 Greisenegger S,et al. J Neurol Sci. 2004;221:5-10100%(N=55)84%(N=290)16%(N=55)0 02020404060608080100100mRS 5-6 （重度（重度/致死性卒中）致死性卒中）mRS 0-4 （轻（轻/中度卒中）中度卒中）DMDM使用他汀使用他汀DMDM未未使用他汀使用他汀发生卒中事件的人数百分比发生卒中事件的人数百分比(%)其中糖尿病患者其中糖尿病患者n=400，之前服用他汀者，之前服用他汀者n=55，未服用他汀者，未服用他汀者n=345；卒中发生卒中发生1周后行周后行mRS评分，来评估卒中严重程度评分，来评估卒中严重程度DM重度重度/致死性卒中发生率致死性卒中发生率 使用他汀使用他汀 vs. 未使用他汀：未使用他汀： 0 vs. 16% （P0.001）16The effect of statin pretreatment on infarct volume in ischemic strokeNeuroepidemiology. 2008;31(1):48-56卒中发生前使用他汀，改善患者预后（三）卒中发生前使用他汀，改善患者预后（三）17既往服用他汀的既往服用他汀的DM患者患者即使发生卒中，即使发生卒中，脑梗死面积更小脑梗死面积更小研究入选了研究入选了2002-2006年间检测确诊为缺血性卒中的患者年间检测确诊为缺血性卒中的患者n=285,按照是按照是否服用他汀随机分为两组，其中服用他汀的患者为否服用他汀随机分为两组，其中服用他汀的患者为105人，未服用他汀的人，未服用他汀的患者为患者为180人人卒中合并糖尿病的患者共卒中合并糖尿病的患者共131人，其中其中服用他汀的患者为人，其中其中服用他汀的患者为61人，未服人，未服用他汀的患者为用他汀的患者为70人人通过弥散加权核磁共振通过弥散加权核磁共振(DWI)检测梗死面积检测梗死面积通过通过多因素回归分析结果显示：多因素回归分析结果显示： 既往服用他汀的既往服用他汀的DM患者患者，发生卒中后脑发生卒中后脑梗死的面积更小梗死的面积更小（p = 0.014p = 0.014） OR95%P 值值DM服用他汀服用他汀(n=61) VS.未服用未服用(n=70) 0.4090.2-0.835 0.014Neuroepidemiology. 2008;31(1):48-5618小小 结结 他汀用于卒中一级预防，不仅可以他汀用于卒中一级预防，不仅可以显著减少脑血管事件风险；而且即显著减少脑血管事件风险；而且即使发生卒中，使发生卒中，既往服用他汀类药物既往服用他汀类药物的患者预后也更好。的患者预后也更好。19他汀预防卒中，频添新证他汀预防卒中，频添新证他汀稳定他汀稳定逆转斑块逆转斑块 TWINS 他汀预防用药可改善患者卒中预后他汀预防用药可改善患者卒中预后卒中发生后中断他汀治疗预后差卒中发生后中断他汀治疗预后差他汀安全性他汀安全性 SEARCH 20卒中发生后中断他汀治疗预后卒中发生后中断他汀治疗预后更差更差 (一一)Discontinuation of Statin Therapy and Clinical Outcome After Ischemic StrokeStroke. 2007;38:2652-2657 21停用他汀，卒中后停用他汀，卒中后1年内死亡率年内死亡率显著增加显著增加37.4%(n=92)0.18%(n=116)0 01010202030304040中断他汀治疗的患者中断他汀治疗的患者（n=246n=246）所有患者所有患者（n=631n=631）出院后出院后1年全因死亡人数百分比年全因死亡人数百分比%共入选缺血性卒中患者共入选缺血性卒中患者n=631，既往无冠心病史，出院时全部处方他汀类药物，其中，既往无冠心病史，出院时全部处方他汀类药物，其中246名患者在出名患者在出院后平均第院后平均第48.654.9天停用他汀，观察天停用他汀，观察12个月内全因死亡的人数个月内全因死亡的人数结果显示共计结果显示共计116名患者在缺血性卒中发生后名患者在缺血性卒中发生后12个月内死亡，其中个月内死亡，其中92人在中断他汀治疗组人在中断他汀治疗组多变量分析结果显示：多变量分析结果显示：缺血性卒中患者第一年中断他汀治疗后死亡率显著增加，缺血性卒中患者第一年中断他汀治疗后死亡率显著增加，P=0.003 Colivicchi F, et al. Stroke 2007; 38:2652-2657P=0.00322卒中患者他汀治疗卒中患者他汀治疗中断的时间越早，死亡的风险越高中断的时间越早，死亡的风险越高Colivicchi F, et al. Stroke 2007; 38:2652-2657累计他汀治累计他汀治疗中断人数疗中断人数累计死累计死亡人数亡人数中断他汀治疗的死亡风险中断他汀治疗的死亡风险整体存活率整体存活率时间（天）时间（天）23Statin treatment withdrawal in ischemic strokeNEUROLOGY 2007;69:904-910 卒中发生后中断他汀治疗预后卒中发生后中断他汀治疗预后更差更差 (二二)24研究缺血性卒中研究缺血性卒中急性期急性期突然停止他汀治疗，突然停止他汀治疗，对预后的影响对预后的影响 NEUROLOGY 2007;69:904-910 入选患者入选患者24小时内发生小时内发生缺血性卒中缺血性卒中 既往既往未未服服用他汀用他汀(n=126)卒中发生后第卒中发生后第4天开始服用天开始服用阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/d3个月个月卒中后立即使用卒中后立即使用阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/d3个月个月主要终点事件是主要终点事件是3个月内个月内发生的死亡或发生的死亡或mRS2卒中后停用他汀卒中后停用他汀3天，再使用天，再使用阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/d3个月个月既往服既往服用他汀用他汀(n=89)实验设计实验设计25缺血性卒中患者急性期突然停止他汀治疗，缺血性卒中患者急性期突然停止他汀治疗， 90天死亡率天死亡率/致残率致残率显著增加显著增加 60%39%0 0202040406060中断他汀治疗中断他汀治疗未未中断他汀治疗中断他汀治疗90天天mRS2人数百分比人数百分比(%)P=0.043NEUROLOGY 2007;69:904-910 26第第4-7天梗死面积天梗死面积(mL)250200250100500对照组对照组n=126中断他汀治疗中断他汀治疗n=46未未中断他汀治疗中断他汀治疗n=46P=0.002缺血性卒中患者急性期突然停止他汀治疗，缺血性卒中患者急性期突然停止他汀治疗，第第4-7天天梗死面积更大梗死面积更大 NEUROLOGY 2007;69:904-910 27小小 结结他汀防治卒中，需要长期坚持治疗他汀防治卒中，需要长期坚持治疗卒中发生后中断他汀治疗，预后更差卒中发生后中断他汀治疗，预后更差28他汀预防卒中，频添新证他汀预防卒中，频添新证他汀稳定他汀稳定逆转斑块逆转斑块 TWINS 他汀预防用药可改善患者卒中预后他汀预防用药可改善患者卒中预后卒中发生后中断他汀治疗预后差卒中发生后中断他汀治疗预后差他汀安全性他汀安全性 SEARCH 29他汀肌肉安全性新探索他汀肌肉安全性新探索SLCO1B1变量同他汀介导的肌病变量同他汀介导的肌病 全基因组的研究全基因组的研究探索他汀类药物肌肉损伤的分子遗传学机制探索他汀类药物肌肉损伤的分子遗传学机制SEARCH Collaborative Group, et al. N Engl J Med, 2008;359(8):789-9930他汀导致肌病概率：可能与患者基因型有关他汀导致肌病概率：可能与患者基因型有关结论：他汀介导的肌病同结论：他汀介导的肌病同SLCO1B1变量是密切相关的，明确该变量是密切相关的，明确该变量的基因型将使他汀治疗更加安全和有效。变量的基因型将使他汀治疗更加安全和有效。（SLCO1B1编码转运多肽编码转运多肽OATT1B1，后者调节肝脏对他汀的摄取），后者调节肝脏对他汀的摄取）SEARCH Collaborative Group, et al. N Engl J Med, 2008;359(8):789-992020151510105 50 01 12 23 34 45 56 6CT CT 基因型基因型TT TT 基因型基因型CC CC 基因型基因型服用阿托伐他汀服用阿托伐他汀80mg/d80mg/d时间时间( (年年) )已发生肌病的患者累计已发生肌病的患者累计%312008年的最新荟萃分析：年的最新荟萃分析：他汀他汀未未增加出血性卒中风险增加出血性卒中风险Statin therapy in Stroke Prevention: A Meta-analysis Involving 121,000 PatientsAm J Med. 2008 Jan;121(1):24-33 0.51.51.0治疗组治疗组对照组对照组终点事件终点事件RR（99CI）心血管死亡心血管死亡0.81 (0.740.90)非出血性脑血管事件非出血性脑血管事件0.81 (0.690.94)出血性卒中出血性卒中0.94 (0.681.30)致死性卒中致死性卒中0.99 (0.801.21)but caution remains for patients at risk of bleeds.32已有肝脏疾患的人群，他汀治疗已有肝脏疾患的人群，他汀治疗并未并未增加肝损风险增加肝损风险 Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy, 2008 Apr;28(4):522-9Pharmacotherapy 2008;28(4):522529他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群群无需停用无需停用他汀。他汀。33他汀预防卒中他汀预防卒中新新证据、证据、新新进展进展探索启示：对于卒中和卒中高危人群，探索启示：对于卒中和卒中高危人群， 尽量尽量早期早期启动他汀治疗启动他汀治疗 尽量尽量长期长期坚持他汀治疗坚持他汀治疗 患者更能从他汀治疗中获益患者更能从他汀治疗中获益3435